第二章_药效学.ppt

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1、 药效学l本本堂纲要堂纲要授课结束后应该：授课结束后应该：l掌握药物的基本作用掌握药物的基本作用 l掌握不良反应的类型和各自特点掌握不良反应的类型和各自特点l药物作用量效关系的基本术语药物作用量效关系的基本术语l熟悉药物的作用机制熟悉药物的作用机制l了解药物的受体学说了解药物的受体学说药物的基本作用药物的基本作用l作用作用:药物对机体细胞的初始作用，药物对机体细胞的初始作用，是产生效应的起因是产生效应的起因l效应：机体细胞对药物作用的反应，效应：机体细胞对药物作用的反应，表现为细胞功能的变化：兴奋表现为细胞功能的变化：兴奋 抑制抑制l基本作用：兴奋作用基本作用：兴奋作用 抑制作用抑制作用 药物

2、作用药物作用 与与 药理效应药理效应 （drug action）（pharmacological effect）肾上腺素-血压上升 肾上腺素-激动血管平滑肌受体 （作用）（作用）-血管平滑肌收缩-血压上升(效应）效应）药物的作用类型药物的作用类型（方式）（方式）药物在分布的组织器官直接产生药物在分布的组织器官直接产生的作用，如血压升高的作用，如血压升高l间接作用间接作用 由直接作用引发的其他作用，如由直接作用引发的其他作用，如反射性心率加快反射性心率加快l直接作用直接作用药物的作用类型药物的作用类型（方式）（方式）l局部作用局部作用 药物吸收入血之前，在用药部位产生药物吸收入血之前，在用药部位

3、产生的作用的作用l吸收作用（全身作用）吸收作用（全身作用）药物入血之后，分布到全身各部发生药物入血之后，分布到全身各部发生的作用的作用药物作用的选择性药物作用的选择性l药物对不同组织器官在作用性质和作药物对不同组织器官在作用性质和作用强度上的差异用强度上的差异l选择性高，针对性强，应用范围小，选择性高，针对性强，应用范围小，不良反应少不良反应少l选择性低，针对性差，应用范围广，选择性低，针对性差，应用范围广，不良反应多不良反应多药物作用的效果药物作用的效果l药物作用的效果具有两重性药物作用的效果具有两重性l防治效应（预防、治疗效应）防治效应（预防、治疗效应）l不良反应不良反应治疗效应治疗效应l

4、用药物治疗某种疾病的良性效用药物治疗某种疾病的良性效果，与药理效应不是同义词果，与药理效应不是同义词l分为对因治疗和对症治疗（替分为对因治疗和对症治疗（替代疗法）代疗法）l急则治其标，缓则治其本急则治其标，缓则治其本治疗效应治疗效应l l治疗作用治疗作用治疗作用治疗作用(therapeutic effects)(therapeutic effects)(therapeutic effects)(therapeutic effects)是指药物作用是指药物作用是指药物作用是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理的结果有利于改变病人的生理、生

5、化功能或病理的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。过程，使患病的机体恢复正常。过程，使患病的机体恢复正常。过程，使患病的机体恢复正常。l l 对因治疗：对因治疗：用药目的在于消除原发致病因子，用药目的在于消除原发致病因子，用药目的在于消除原发致病因子，用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本彻底治愈疾病，或称治本彻底治愈疾病，或称治本彻底治愈疾病，或称治本 l l 对症治疗：对症治疗：改善症状，或称治标改善症状，或称治标改善症状，或称治标改善症状，或称治标 l l 补充治疗补充治疗 (替代治疗替代治疗)：补充营养物质或内补充营养物质或内补充营养物质或

6、内补充营养物质或内源性活性物质的不足源性活性物质的不足源性活性物质的不足源性活性物质的不足 不良反应不良反应 ADRADRl一般指不符合用药目的，并给病人一般指不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的药物反应带来不适或痛苦的药物反应l包括：副作用、毒性反应、后遗效包括：副作用、毒性反应、后遗效应、继发反应、停药反应、变态反应应、继发反应、停药反应、变态反应和特异质反应等和特异质反应等副作用副作用治疗剂量下发生的与治疗目的无关治疗剂量下发生的与治疗目的无关的效应，与药物的选择性低有关的效应，与药物的选择性低有关 副作用和治疗作用可随着治疗副作用和治疗作用可随着治疗目的的不同而相互转化目的的不同而

7、相互转化毒性反应毒性反应l剂量过大或用药时间过长（蓄积过剂量过大或用药时间过长（蓄积过多）或机体对药物的敏感性过高时多）或机体对药物的敏感性过高时发生的危害性反应，包括急性毒性、发生的危害性反应，包括急性毒性、慢性毒性以及特殊毒性反应（三致：慢性毒性以及特殊毒性反应（三致：致癌、致畸、致突变）致癌、致畸、致突变）后遗效应后遗效应停药后血药浓度已降到阈水平以下停药后血药浓度已降到阈水平以下时残留的药理效应，如长期使用糖时残留的药理效应，如长期使用糖皮质激素停药后的肾上腺皮质功能皮质激素停药后的肾上腺皮质功能低下低下继发反应继发反应直接由药物的治疗效应引发的不良直接由药物的治疗效应引发的不良反应，

8、如二重感染反应，如二重感染停药反应停药反应l长期使用某药，突然停药时长期使用某药，突然停药时原有疾病症状迅速重现或加原有疾病症状迅速重现或加重重变态反应变态反应l l主要为过敏反应主要为过敏反应l l常见于过敏体质者，非肽类药物作为半抗原常见于过敏体质者，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合，引起的免疫反应与机体蛋白结合，引起的免疫反应l 特点特点 不易预知不易预知 与与与与剂量无关剂量无关剂量无关剂量无关与药物原有效应无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效（如阿司匹林药理性拮抗药无效（如阿司匹林引起的哮喘）引起的哮喘）特异质反应特异质反应l l特异质反应又称特异性反应，是指个体对某些药物特有的

9、异常敏感性。该反应和遗传有关，与药理作用无关，大多是由于机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻而致。l特点特点非免疫反应非免疫反应 与用药者高敏体质与用药者高敏体质 有关有关有关有关症状与药物固有作用有关症状与药物固有作用有关药理性拮抗药有效药理性拮抗药有效l l如葡萄糖如葡萄糖6 6磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G G6 6PDPD）缺乏者）缺乏者,服用服用伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等药物可发生正铁血红蛋白血伯氨喹、磺胺、呋喃妥因等药物可发生正铁血红蛋白血症，引起紫绀、溶血性贫血等。乙酰化酶缺乏者，服用症，引起紫绀、溶血性贫血等。乙酰化酶缺乏者，服用异烟肼后易出现多发性神经炎，服用肼屈嗪后易出现全异烟肼

10、后易出现多发性神经炎，服用肼屈嗪后易出现全身性红斑狼疮样综合症。假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀酰身性红斑狼疮样综合症。假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀酰胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。多数病人应用奎宁或呋喃唑酮应。多数病人应用奎宁或呋喃唑酮(痢特灵痢特灵)时不会发生时不会发生溶血性贫血；而个别病人只小量用过溶血性贫血；而个别病人只小量用过1 1次就发生了溶血次就发生了溶血性贫血。性贫血。药物量效关系药物量效关系l量效曲线量效曲线l量反应曲线量反应曲线l质反应曲线质反应曲线l安全性评价安全性评价l治疗指数治疗指数l安全范围安全范围量效关系量效

11、关系l l药物的药理效应与剂量在一定范围内成正相关药物的药理效应与剂量在一定范围内成正相关关系关系l l量效关系用理效曲线表示，据所观察的药效的量效关系用理效曲线表示，据所观察的药效的指标的不同，分为理反应和质反应指标的不同，分为理反应和质反应l l1.1.量反应：药理效应的大小可用数字或量的分量反应：药理效应的大小可用数字或量的分级来表示。如心率、血压。级来表示。如心率、血压。l l量效曲线量效曲线l l以效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线以效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线以效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线以效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线l l如将浓度取对数值

12、，曲线为典型的对称如将浓度取对数值，曲线为典型的对称如将浓度取对数值，曲线为典型的对称如将浓度取对数值，曲线为典型的对称“S”S”S”S”型型型型.量反应量效曲线量反应量效曲线lEC50lEmaxl效价l效能效能与效效能与效价价l l2.质反应：药理效应只能用阳性或阴性（全或无）表示。如死亡、睡眠。质反应量效曲线质反应量效曲线l l累加量效曲累加量效曲线线l l EDminEDminl l ED50ED50 TD50 TD50 LD50 LD50l l频数分布曲频数分布曲线线效能 maximum efficacy 药物作用所能达到的最大效应；药物作用所能达到的最大效应；强度(效价、等效剂量)p

13、otency 药物达到一定效应时所需要的剂药物达到一定效应时所需要的剂量。量。F治疗指数(TI)l动物：动物：TI=LD50/ED50TI=LD50/ED50l临床：临床：TI=TD50/ED50TI=TD50/ED50 安全范围(SM)l动物：动物：SM SM ED95 LD5ED95 LD5的距离的距离l临床：临床：SM SM ED95 TD5ED95 TD5的距离的距离药物的作用机制药物的作用机制l参与或干扰细胞代谢参与或干扰细胞代谢l影响生理物质转运影响生理物质转运l影响酶的活性影响酶的活性l影响膜上离子通道影响膜上离子通道l影响核酸代谢影响核酸代谢l影响免疫功能影响免疫功能l激活或阻

14、断受体激活或阻断受体药物药物-受体作用机制受体作用机制 受体受体配体配体亲和力亲和力内在活性内在活性受体受体l l细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分l l能识别周围环境中某种微量化学物质，首先能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合与之结合l l并通过中介的信息转导与放大系统，触发相并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应应的生理反应或药理效应.l配体：能与受体特异性结合的配体：能与受体特异性结合的物质物质l内源性配体：机体内本来存在内源性配体：机体内本来存在的配体的配体l亲和力亲和力:配体与受体结合的能力配体与受体结合的能力l内在活性：配体

15、与受体结合后，产内在活性：配体与受体结合后，产生效应的能力生效应的能力受体（与配体结合）的特性受体（与配体结合）的特性高度特异性高度特异性：只能与化构特异性只能与化构特异性 配体结合配体结合高度亲和力高度亲和力：药物易与之结合，药物易与之结合，小量引起明显效应小量引起明显效应饱和性饱和性：说明受体有限说明受体有限可逆性可逆性：解离成受体和原药（多数）解离成受体和原药（多数）1 1药物和受体的结合和解离可逆药物和受体的结合和解离可逆 D+R DRD+R DRE E2 2受体只有受体只有2 2种形式种形式 RRT T=R+DR=R+DR3 3药效是作用达平衡时测定的药效是作用达平衡时测定的 解离常

16、数解离常数k kD D=DR/DR=DR/DR4 4药物效应与结合受体数成正比药物效应与结合受体数成正比受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用受体动力学参数受体动力学参数 1 1解离常数：解离常数：K KD D，ECEC5050（半效浓度）半效浓度）效应为最大效应一半时药物摩尔浓度效应为最大效应一半时药物摩尔浓度 2 2亲和力亲和力（affinityaffinity）：）：KK，药物与药物与受受 体结合的能力体结合的能力 K=1/KK=1/KD D 3 3亲和力指数（亲和力指数（pDpD2 2）:K:KD D的负对数的负对数 pDpD2 2=-=-lg(Klg(KD D)=lg(1/K)=l

17、g(1/KD D)=)=lg(Klg(K)K KD D小，亲和力大，小，亲和力大，pDpD2 2大，强度越强大，强度越强 1010-9-9M M 1010 9 9(1/M)(1/M)9 9(激动药激动药)（此处（此处M M为为mol/Lmol/L）4.4.最大效能最大效能：实验直接求得实验直接求得5.5.效应力：内在活性效应力：内在活性 intrinsic activityintrinsic activity，（0 0 1)1)药物与受体结合后产生效应的能药物与受体结合后产生效应的能力，是同系列药物效应大小之比，力，是同系列药物效应大小之比，越大，效能越大越大，效能越大 作用于同一受体的药物分

18、类作用于同一受体的药物分类 亲和力亲和力 效应力效应力完全激动药完全激动药 强强 强（强（=1=1）部分激动药部分激动药 强强 弱弱（0 0 1 1）拮抗药拮抗药 强强 无（无（=0=0）激动药激动药 agonistagonist1.1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活激动相应受体，既有亲和力又有内在活性性2.2.量效曲线（量效曲线（LogDLogD-E-E）呈）呈S S型型 不同药物比较不同药物比较:效能看曲线高度（效应力）效能看曲线高度（效应力）强度看位置，靠左为强（亲和力）强度看位置，靠左为强（亲和力）3.3.强度表示：强度表示：K KD D，负相关负相关 pDpD2 2，正相关，常用

19、正相关，常用 亲和力及内在活性对量效曲线的影响亲和力及内在活性对量效曲线的影响-竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂l与激动剂互相竞争与受体可逆与激动剂互相竞争与受体可逆性结合的拮抗剂性结合的拮抗剂l使激动剂的量效曲线平行右移，使激动剂的量效曲线平行右移，EmaxEmax不变不变非竞争性非竞争性拮抗剂拮抗剂l对激动剂产生不可逆性对激动剂产生不可逆性拮抗的拮抗剂拮抗的拮抗剂l特点：量效曲线右移，特点：量效曲线右移，EmaxEmax压低压低两种拮抗剂对激动剂量效曲线的影响 A图：降低亲和力，但不降低内在活性；曲线平行右移，但Emax不变竞争性 B图：亲和力和内在活性均降低；曲线右移，Emax降低非竞争性部分激

20、动剂部分激动剂l与受体结合后仅产生较弱效应与受体结合后仅产生较弱效应的配体的配体l具有激动剂和拮抗剂的双重特具有激动剂和拮抗剂的双重特性性l单独存在为弱激动剂，与一定单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂量激动剂同时存在时为拮抗剂受体的类型受体的类型 第二信使第二信使 G-G-蛋白蛋白,cAMPcAMP,cGMPcGMP,肌醇磷脂肌醇磷脂 Ca Ca 2+2+第二信使l1 1.环磷腺苷环磷腺苷(cAMPcAMP)l2.2.环磷鸟苷环磷鸟苷(cGMPcGMP)l3.3.肌醇磷脂肌醇磷脂(PhosphatidylinositolPhosphatidylinositol)l4.4.钙离

21、子钙离子(Calcium ion)(Calcium ion)F 作用：增强、分化、整合、传递信息。作用：增强、分化、整合、传递信息。作用：增强、分化、整合、传递信息。作用：增强、分化、整合、传递信息。受体的调节受体的调节受体处于不断代谢的动态受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响而向理及药理因素的影响而向上、下调节。上、下调节。调节方式调节方式l受体脱敏（下调）受体脱敏（下调）：长期使用一种激动剂：长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象。的现象。l受体增敏（上调）受体增敏（上调）：与受体脱敏相反的一：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动剂水平降低或长期种现象，可因受体激动剂水平降低或长期使用拮抗剂而造成。使用拮抗剂而造成。重点回顾重点回顾l药物的基本作用药物的基本作用 l不良反应类型不良反应类型 l受体的调节受体的调节