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1、自主神经系统药物自主神经系统药物在下尿路功能障碍疾患的应用在下尿路功能障碍疾患的应用第二军医大学长征医院泌尿外科第二军医大学长征医院泌尿外科 朱有华朱有华 任吉忠任吉忠 瞿创予瞿创予一、下尿路功能障碍症状一、下尿路功能障碍症状 (LUTS)尿频尿频尿急尿急尿痛尿痛尿失禁尿失禁排尿排尿困难困难贮尿期表现贮尿期表现排尿期表现排尿期表现排尿排尿踌躇踌躇尿中断尿中断尿线细尿线细尿不尽尿不尽尿淋漓尿淋漓尿潴留尿潴留一、下尿路功能障碍症状一、下尿路功能障碍症状 (LUTS)贮尿期症状原因贮尿期症状原因膀胱原因膀胱原因尿道原因尿道原因膀胱过动症膀胱过动症感觉性尿急迫感觉性尿急迫低顺应性低顺应性过度移动过度移
2、动括约肌乏力括约肌乏力排尿期症状原因排尿期症状原因膀胱功能异常膀胱功能异常尿道或括约肌功能异常尿道或括约肌功能异常收缩无力收缩无力梗阻梗阻一、下尿路功能障碍症状一、下尿路功能障碍症状 (LUTS)LUTD治疗主要进展治疗主要进展药物应用药物应用电调节治疗电调节治疗自主神经系统自主神经系统慢性排尿功能障碍慢性排尿功能障碍自自主主神神经经系系统统药药物物应应用用包包括括肾肾上上腺腺素素能能和和胆胆碱碱能能受受体体药药物物,此此外外,辣辣椒椒辣辣素素、树树脂脂毒毒素素腔腔内内用用药药。本本文文主主要要介介绍绍肾肾上上腺腺素素能能和和毒毒蕈蕈碱碱样样胆胆碱碱能能受受体体阻阻滞剂的应用。滞剂的应用。二、
3、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂自主神经系统主要递质受体是肾上自主神经系统主要递质受体是肾上腺素能受体(腺素能受体(ARAR)及胆碱能受体及胆碱能受体AR:AR:1AR(1a 1AR(1a、1b1b、1d)1d)2AR(2a 2AR(2a、2b2b、2c)2c)ARAR:1 1AR AR 2 2AR AR 3 3ARAR 二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂 激动剂:激动剂:ARAR肾上腺素麻黄素肾上腺素麻黄素:1AR(1a 1AR(1a、1b1b、1d)1d)管通(米多君),去氧肾上腺素管通(米多君),去氧肾上腺素 2AR(2a 2AR(2a、2b2b、2c)2c)可
4、乐定、右美托咪定可乐定、右美托咪定 ARAR异丙肾上腺素异丙肾上腺素:1 1AR AR 多巴酚丁胺多巴酚丁胺 2 2AR AR 特布他林特布他林 3 3ARAR BRL37344 BRL37344二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂阻滞剂:阻滞剂:AR AR 酚苄明,酚苄明,1AR 1AR 特拉唑嗪,多沙唑特拉唑嗪,多沙唑 嗪、乌拉地尔,嗪、乌拉地尔,(1a REC15/2739(1a REC15/2739、1a/1d 1a/1d 坦索罗辛坦索罗辛 )2AR 2AR 育亨宾、阿替美唑育亨宾、阿替美唑 ARAR普萘洛尔:普萘洛尔:1 1AR AR 美托洛尔美托洛尔 2 2AR ICZ
5、118551AR ICZ118551 3 3AR CGP20712AAR CGP20712A二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂在前列腺及其外组织,在前列腺及其外组织,11肾上肾上腺素能受体(腺素能受体(1AR1AR)兴奋引起兴奋引起细胞肥大、增生或减少凋亡。在细胞肥大、增生或减少凋亡。在尿道及前列腺平滑肌则有收缩的尿道及前列腺平滑肌则有收缩的作用。此外,在前列腺还有生长作用。此外,在前列腺还有生长调节的作用调节的作用 。二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂11肾上腺素能受体(肾上腺素能受体(1AR1AR)阻阻滞剂的平滑肌外作用影响前列腺滞剂的平滑肌外作用影响前列腺生长
6、,在改善排尿症状、解除烦生长,在改善排尿症状、解除烦恼的方面发挥重要的作用。恼的方面发挥重要的作用。二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂在膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、逼尿肌不稳定等症,膀胱逼尿肌功能在贮尿期由3AR介导的松弛转化为1dAR介导的收缩,易出现不稳定膀胱。二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂1aAR1aAR及及1dAR1dAR阻滞剂对阻滞剂对LUTSLUTS治疗有利,前者有松治疗有利,前者有松弛前列腺平滑肌、减轻梗弛前列腺平滑肌、减轻梗阻的作用,而后者可减轻阻的作用,而后者可减轻贮尿期刺激症状。贮尿期刺激症状。二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂
7、 1 1ARAR存在于神经突触后膜,大鼠丘存在于神经突触后膜,大鼠丘脑、延脑、中缝背核、盆神经节及脑、延脑、中缝背核、盆神经节及其末梢均有分布其末梢均有分布 ,2 2ARAR存在于蓝斑、存在于蓝斑、孤束核、延脑、背根节及突触前后,孤束核、延脑、背根节及突触前后,起负反馈作用,减弱交感神经效应。起负反馈作用,减弱交感神经效应。二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂效应:对膀胱,效应:对膀胱,1 1ARAR阻滞剂鞘内用药效阻滞剂鞘内用药效果优于静脉用药,利于贮尿,而在尿道、果优于静脉用药,利于贮尿,而在尿道、交感及阴部神经,两途径相仿,利于排交感及阴部神经,两途径相仿,利于排尿。尿。2A
8、R2AR在神经系统起负反馈,抑制在神经系统起负反馈,抑制交感神经效应,交感神经效应,2 2ARAR激动剂克罗尼定鞘激动剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。二、肾上腺素能受体阻滞剂二、肾上腺素能受体阻滞剂坦坦索索罗罗辛辛为为1a/1dAR1a/1dAR阻阻滞滞剂剂,临临 床床 使使 用用 效效 果果 优优 于于 单单 纯纯1aAR1aAR阻阻滞滞剂剂。1bAR1bAR主主要要分分布布在在血血管管上上,老老年年人人其其表表达达增增多多,其其阻阻滞滞剂剂应应尽尽量量避避免,以免血压改变。免,以免血压改变。三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应
9、药物作用机理药物作用机理胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体(能受体(MRMR,NRNR)两种。两种。MRMR是一种是一种G G蛋白(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白)蛋白(鸟嘌呤核苷酸结合蛋白),接受乙酰胆碱(,接受乙酰胆碱(ACHACH)的刺激,与之结的刺激,与之结合后对细胞内靶酶发挥效应(激活磷脂合后对细胞内靶酶发挥效应(激活磷脂酶或抑制环化酶),经一定细胞内反应,酶或抑制环化酶),经一定细胞内反应,导致细胞内导致细胞内CaCa2+2+浓度升高浓度升高 三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理如果递质与如果递质与G G蛋白结合
10、后对蛋白结合后对靶酶的效应相反,即抑制靶酶的效应相反,即抑制磷脂酶或激活环化酶,其磷脂酶或激活环化酶,其结果是导致细胞内结果是导致细胞内CaCa2+2+浓度浓度降低。降低。三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理平平滑滑肌肌内内钙钙浓浓度度对对其其舒舒缩缩至至关关重重要要,舒张时舒张时120120170nmol/L,170nmol/L,收缩时收缩时5005001 1 000nmol/L,000nmol/L,而而细细胞胞外外钙钙浓浓度度是是1.51.52mmol/L,2mmol/L,相相差差10 10 000000倍倍。其其维维持持有有赖赖于于细细胞胞膜膜的的
11、钙钙通通道道泵泵及及NaNa+/Ca/Ca2+2+交交换换系系统统,神神经经体体液液因因素素通通过过一一系系列列事事件件使使细细胞胞膜膜CaCa2+2+通通道道开开放放,CaCa2+2+能能依依浓浓度度梯梯度而行度而行,进入细胞内。进入细胞内。三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白肌丝交叉桥化后产生,其所需能白肌丝交叉桥化后产生,其所需能量由肌动蛋白活化的肌球蛋白量由肌动蛋白活化的肌球蛋白-Mg-Mg-ATPATP酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生。酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生。而肌球蛋白的磷酸化必须
12、有钙而肌球蛋白的磷酸化必须有钙-钙调钙调蛋白蛋白-肌球蛋白轻链激酶复合体的催肌球蛋白轻链激酶复合体的催化才能完成。化才能完成。CaCa2+2+浓度升高即导致平浓度升高即导致平滑肌收缩,下降即致松弛。滑肌收缩,下降即致松弛。三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理在在平平滑滑肌肌细细胞胞膜膜激激活活磷磷脂脂酶酶的的递递质质或或受受体体有有M3RM3R、1AR1AR、血血管管紧张素(紧张素(ATAT)、)、加压素;加压素;抑制环化酶的受体有抑制环化酶的受体有M2RM2R;活活化化环环化化酶酶的的递递质质或或受受体体有有3AR3AR、心房钠尿肽及心房钠尿肽及NON
13、O。三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理毒蕈碱样胆碱能受体(毒蕈碱样胆碱能受体(MRMR)分分为为5 5个亚型(个亚型(M1RM1RM5RM5R),),M1RM1R及及M2/M4RM2/M4R位于交感及副交位于交感及副交感神经末梢突触前,感神经末梢突触前,M2RM2R、M3RM3R、M5RM5R位于突触后平滑肌位于突触后平滑肌细胞膜上。细胞膜上。三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理三、胆碱能受体家族及其相应三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理药物作用机理四、LUTD之MR病理改变 在正常人类膀胱,逼尿肌中主要含在
14、正常人类膀胱,逼尿肌中主要含M2RM2R、M3RM3R,无,无M1RM1R,M2RM2R占占8080,M3RM3R占占2020。在排尿期在排尿期M3RM3R起主要作用,起主要作用,M2RM2R起次要作起次要作用。用。M3RM3R通过二磷酸磷酯酰肌醇(通过二磷酸磷酯酰肌醇(PIP2PIP2)水解引起平滑肌收缩。水解引起平滑肌收缩。M2RM2R通过抑制环化酶,对抗交感神经通过抑制环化酶,对抗交感神经3AR3AR介导的平滑肌松弛,起到平滑肌收介导的平滑肌松弛,起到平滑肌收缩的效应。缩的效应。四、LUTD之MR病理改变在在某某些些病病理理状状态态,如如膀膀胱胱去去神神经经后后,M2RM2R,或或M2/
15、M3RM2/M3R组组合合可可能能对对膀膀胱胱收收缩缩唱唱主主角。角。四、LUTD之MR病理改变BOOBOO:逼尿肌灶性去神经,去神经超敏逼尿肌灶性去神经,去神经超敏膀膀胱胱过过动动症症:逼逼尿尿肌肌灶灶性性去去神神经经、去去神经超敏、逼尿肌神经超敏、逼尿肌MRMR密度减低;密度减低;神神经经性性膀膀胱胱:逼逼尿尿肌肌灶灶性性去去神神经经、去去神神经超敏、逼尿肌经超敏、逼尿肌MRMR密度减低;密度减低;糖糖尿尿病病:逼逼尿尿肌肌MRMR密密度度增增加加、MRMR介介导导的的三磷酸肌醇形成增加,及逼尿肌收缩。三磷酸肌醇形成增加,及逼尿肌收缩。五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用在排尿期副交感
16、神经占优势,导致在排尿期副交感神经占优势,导致膀胱收缩及排空。膀胱收缩及排空。在贮尿期无骶髓副交感输出,主要在贮尿期无骶髓副交感输出,主要由交感和体神经维持出口关闭、逼由交感和体神经维持出口关闭、逼尿肌松弛。但此期仍有尿肌松弛。但此期仍有ACHACH释放,否释放,否则不好理解在正常人和膀胱过动症,则不好理解在正常人和膀胱过动症,其阻滞剂可增加膀胱容量,减轻不其阻滞剂可增加膀胱容量,减轻不稳定膀胱之症状。稳定膀胱之症状。五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用在贮尿期,通过局部神经反射途在贮尿期,通过局部神经反射途径或神经以外途径释放的径或神经以外途径释放的ACHACH持持续刺激逼尿肌,维持一定
17、张力,续刺激逼尿肌,维持一定张力,局部释放的局部释放的ACHACH加强肌肉收缩力。加强肌肉收缩力。在不稳定膀胱,此过程亢进,需在不稳定膀胱,此过程亢进,需加以抑制。加以抑制。五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用拮抗拮抗ACHACH释放即可降低膀胱张力,释放即可降低膀胱张力,在突触后抑制在突触后抑制ACHACH效应亦有此作效应亦有此作用。最理想的是药物是不干涉排用。最理想的是药物是不干涉排尿期膀胱之收缩,仅在贮尿期阻尿期膀胱之收缩,仅在贮尿期阻滞滞ACHACH释放及发挥作用,治疗不释放及发挥作用,治疗不稳定膀胱收缩。稳定膀胱收缩。五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用M3RM3R介介导导排
18、排尿尿期期收收缩缩,M2RM2R介介导导贮尿期贮尿期ACHACH的活动。的活动。选选择择性性M3RM3R阻阻滞滞剂剂对对不不稳稳定定膀膀胱胱治治疗疗不不理理想想,应应采采用用M2RM2R阻阻滞剂,或非亚型选择性药物。滞剂,或非亚型选择性药物。五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用MRMR及及1AR1AR阻滞剂对阻滞剂对LUTSLUTS症状治疗有效,此两者症状治疗有效,此两者在在LUTSLUTS发生上可能都有发生上可能都有关系,其综合用药最好。关系,其综合用药最好。五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用奥昔布宁(奥昔布宁(oxybutyninoxybutynin,19721972上市)上市)
19、是是M3RM3R及及M1RM1R阻滞剂,对平滑肌亦有阻滞剂,对平滑肌亦有直接松弛作用,但所需剂量较临床直接松弛作用,但所需剂量较临床用药剂量为大,在唾液腺、心脏等用药剂量为大,在唾液腺、心脏等处作用强于膀胱,其所致副反应处作用强于膀胱,其所致副反应(口干)限制其应用。(口干)限制其应用。五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用改善病人耐受性的办法改善病人耐受性的办法 采采用缓释剂、植入性缓释器、用缓释剂、植入性缓释器、腔内用药、直肠栓剂、合腔内用药、直肠栓剂、合用唾液腺分泌刺激剂或改用唾液腺分泌刺激剂或改变其药物旋光结构等法。变其药物旋光结构等法。五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用 da
20、rifinacindarifinacin是是选选择择性性更更强强的的M3RM3R阻阻滞滞剂剂,此此药药临临床床试试验验正正在在进进行行,是是否否优优于于托托特特罗罗定定和和奥奥昔昔布布宁尚无结论。宁尚无结论。五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用托特罗定(托特罗定(tolterodinetolterodine,19981998上市)上市)是膀胱选择性、非亚型选择性是膀胱选择性、非亚型选择性MRMR阻滞阻滞剂剂,对对M1RM1RM5RM5R的阻滞作用差异不大,的阻滞作用差异不大,与奥昔布宁腮腺亲和力比为与奥昔布宁腮腺亲和力比为1:81:8,因此,因此较其他较其他MRMR阻滞剂口干的副作用为小,
21、阻滞剂口干的副作用为小,可保持有效性而提高耐受性。可保持有效性而提高耐受性。五、五、MRMR阻滞剂之应用阻滞剂之应用自主神经系药物应用进展自主神经系药物应用进展1 1、器官选择性(膀胱)、器官选择性(膀胱)2 2、亚型特异性(、亚型特异性(M2R,M2R,非非M3RM3R)3、与1AR1AR阻滞剂合用阻滞剂合用4 4、1a/1dAR1a/1dAR阻滞剂合用阻滞剂合用六、脊髓内自主神经递质药物六、脊髓内自主神经递质药物应用应用 排尿中枢(脑桥排尿中枢(脑桥一为排尿中一为排尿中枢(枢(PMCPMC,M M区),一为贮尿区),一为贮尿中枢(中枢(PSCPSC,L L区),均与黑区),均与黑质有联系,
22、两者间无互相联质有联系,两者间无互相联系的神经通路系的神经通路 六、脊髓内自主神经递质药物六、脊髓内自主神经递质药物应用应用 M M区区发发出出神神经经纤纤维维到到骶骶髓髓排排尿尿中中枢枢,而而L L区区发发出出神神经经纤纤维维到到阴阴部部神神经经核核,逼逼尿尿肌肌外外括括约约肌肌协协调调在在骶骶髓髓S2S24 4实实现现,通通过过M M区区来来的的纤纤维维,尚尚与与氨氨基基羟羟丁丁酸酸能能的的中中间间神神经经元元形形成成突突触触,发发出出抑抑制制性性冲冲动动到到阴部神经核,令外括约肌松弛。阴部神经核,令外括约肌松弛。六、脊髓内自主神经递质药物六、脊髓内自主神经递质药物应用应用 氨基羟丁酸能的
23、中间神经元药物可氨基羟丁酸能的中间神经元药物可以利用,在鞘内注射其激动剂力奥以利用,在鞘内注射其激动剂力奥来素,可缓解截瘫病人之排尿困难;来素,可缓解截瘫病人之排尿困难;口服对逼尿肌亢进、对外括约肌痉口服对逼尿肌亢进、对外括约肌痉挛均有益。挛均有益。六、脊髓内自主神经递质药物六、脊髓内自主神经递质药物应用应用 与与排排尿尿有有关关中中枢枢神神经经递递质质(5 5HTHT、多多巴巴胺胺、ACHACH、NENE、阿阿片片、神神经经肽肽、NONO、谷谷氨氨酸酸)及及外外周周神神经经递递质质(ACHACH、NENE、NONO、PGPG、VIPVIP、P P物物质质、NPYNPY、ATPATP、脑脑啡啡肽肽、神神经经激激肽肽)种种类类繁繁多多,其其研研究究利利于于排排尿尿功能障碍疾患诊断治疗。功能障碍疾患诊断治疗。THE END!THE END!衷心感谢大家光临指导!衷心感谢大家光临指导!长征美国强生排尿障碍诊治中长征美国强生排尿障碍诊治中心愿竭诚为排尿障碍患者服务。心愿竭诚为排尿障碍患者服务。热线电话:热线电话:0210216350882563508825。周周1 15 5上班时间有人接受咨询。上班时间有人接受咨询。
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