医学专题人工肝支持系统和肝移植.pptx

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1、人工肝支持系统人工肝支持系统和肝移植和肝移植2021/7/19 星期一1人工肝支持系统人工肝支持系统 人工肝脏，又称人工肝脏支持系人工肝脏，又称人工肝脏支持系统，是采用非药物性手段或装置暂时统，是采用非药物性手段或装置暂时支持肝脏以维持患者生命，初步纠正支持肝脏以维持患者生命，初步纠正肝功能衰竭所引起的严重代谢紊乱，肝功能衰竭所引起的严重代谢紊乱，清除体内蓄积的各种毒性物质，使病清除体内蓄积的各种毒性物质，使病变的肝脏有时间和条件通过再生逐渐变的肝脏有时间和条件通过再生逐渐恢复其原有的结构和功能而获得生存恢复其原有的结构和功能而获得生存的一种治疗方法。的一种治疗方法。2021/7/19 星期一

2、2一、概述一、概述 5050年代，年代，MerrillMerrill首先用血液透析首先用血液透析方法治疗肝功能衰竭的患者。方法治疗肝功能衰竭的患者。19561956年，年，SorrentionSorrention证实新鲜肝脏匀浆的解毒证实新鲜肝脏匀浆的解毒能力，首次提出了能力，首次提出了“人工肝人工肝”的概念。的概念。此后的几十年内，人工肝的研究虽然此后的几十年内，人工肝的研究虽然取得了一定的进展，但疗效欠佳。取得了一定的进展，但疗效欠佳。2021/7/19 星期一3 概概 述述 NybergNyberg等人统计等人统计19761976年以前年以前物理人工肝装置，肝性脑病改善率物理人工肝装置，

3、肝性脑病改善率为为68%68%，生存率仅为，生存率仅为28%28%。因此，人。因此，人工肝的系统研究虽然已有近半个世工肝的系统研究虽然已有近半个世纪的历史，但长期以来一直处于徘纪的历史，但长期以来一直处于徘徊状态，直至采用培养肝细胞为材徊状态，直至采用培养肝细胞为材料的生物人工肝（料的生物人工肝（bioartificial bioartificial liverliver）的出现，才再次掀起了该领）的出现，才再次掀起了该领域的研究热潮，并取得了较大进展。域的研究热潮，并取得了较大进展。2021/7/19 星期一4 概概 述述一人工肝支持系统的分类一人工肝支持系统的分类1 1、物理性人工肝辅助物

4、理性人工肝辅助（1 1）血液透析；）血液透析；（2 2）血液滤过；）血液滤过；（3 3）血液灌流；）血液灌流；（4 4）血浆分离；）血浆分离；（5 5）分子吸附再循环装置）分子吸附再循环装置（molecular absorbents recirculation system,MARS）2021/7/19 星期一5 概概 述述分分 类类 2 2、生物人工肝、生物人工肝（1 1）体外人工肝辅助系统）体外人工肝辅助系统（2 2）体内肝细胞移植）体内肝细胞移植3 3、混合生物人工肝、混合生物人工肝2021/7/19 星期一6 概概 述述二适应症二适应症1、急性、亚急性或慢性重症病毒性急性、亚急性或慢性

5、重症病毒性肝炎；肝炎；2、中毒性肝脏损伤；中毒性肝脏损伤；3、高胆红素血症；、高胆红素血症；4、各类型肝硬化的失代偿期，或肝、各类型肝硬化的失代偿期，或肝硬化病人已做过分流术又产生肝功硬化病人已做过分流术又产生肝功能不全或屡发门能不全或屡发门体循环性脑病；体循环性脑病；2021/7/19 星期一75、肝移植前的肝移植前的“待肝期待肝期”；6、肝脏手术后的无功能或低功能状肝脏手术后的无功能或低功能状态；态；7、肝移植后，经过若干时间产生不肝移植后，经过若干时间产生不可逆的排异或其他原因，又出现肝昏可逆的排异或其他原因，又出现肝昏迷的预兆者；迷的预兆者；概概 述述适应症适应症2021/7/19 星

6、期一88、肝功能衰竭的严重并发症，如肝肾肝功能衰竭的严重并发症，如肝肾综合症、心衰、脓毒血症；综合症、心衰、脓毒血症；9、先天性非溶血性黄疸，尤其应用于先天性非溶血性黄疸，尤其应用于治疗治疗Crigler-NajjarCrigler-Najjar综合征；综合征；10、蛋白结合药物的急性中毒。、蛋白结合药物的急性中毒。概概 述述适应症适应症2021/7/19 星期一9三禁忌症三禁忌症1 1、心肺功能不全的病人；、心肺功能不全的病人；2 2、各种原因引起的末梢循环衰竭、各种原因引起的末梢循环衰竭3 3、出凝血机制明显异常者；、出凝血机制明显异常者；4 4、病人高度烦躁，不能安静卧床者。、病人高度烦

7、躁，不能安静卧床者。2021/7/19 星期一10二、物理性人工肝辅助装置二、物理性人工肝辅助装置一血液透析一血液透析(Hemodialysis,HD)(Hemodialysis,HD)主要是通过半透膜把血液与透析液隔主要是通过半透膜把血液与透析液隔 开，中小分子物质借助浓度梯度在膜开，中小分子物质借助浓度梯度在膜的两侧弥散，从而达到清除血液中的的两侧弥散，从而达到清除血液中的毒性物质的目的。毒性物质的目的。2021/7/19 星期一11 血液透析血液透析 早期常用的为铜纺膜，可滤过相早期常用的为铜纺膜，可滤过相对分子量对分子量10001000以内的低分子物质，但以内的低分子物质，但某些引起肝

8、性脑病的毒性物质，不能某些引起肝性脑病的毒性物质，不能被一般透析膜清除。被一般透析膜清除。2021/7/19 星期一12 后采用聚丙烯腈膜，可滤过相对后采用聚丙烯腈膜，可滤过相对分子量在分子量在1500015000以内的物质，能有效以内的物质，能有效去除氨、游离脂肪酸及胆汁、尿素、去除氨、游离脂肪酸及胆汁、尿素、肌酐及无机磷酸盐等小分子物质。肌酐及无机磷酸盐等小分子物质。血液透析血液透析2021/7/19 星期一13二血液滤过二血液滤过(Hemofilitration,HF)主要通过采用孔径较大（平均主要通过采用孔径较大（平均为为100A100A）的膜，依靠液体静压力差作）的膜，依靠液体静压力

9、差作为跨膜压，通过对流作用使血液中的为跨膜压，通过对流作用使血液中的毒物经膜滤过而清除。毒物经膜滤过而清除。2021/7/19 星期一14 滤滤过过膜膜为为聚聚丙丙烯烯腈腈膜膜或或聚聚砜砜支支撑撑的的中中空空滤滤过过器器，可可以以滤滤过过水水分分、电电解解质及相对分子量中等或小的代谢产物。质及相对分子量中等或小的代谢产物。血液滤过血液滤过2021/7/19 星期一15 YoshibaYoshiba等等采采用用新新型型膜膜材材料料三三醋醋酸酸纤纤维维膜膜及及聚聚甲甲基基丙丙烯烯酸酸甲甲酯酯膜膜制制成成中中空空纤纤维维血血液液透透析析滤滤过过器器。此此膜膜孔孔径径比比聚聚丙丙烯烯腈腈膜膜更更大大，

10、能能使使蛋蛋白白质质分分子子通过。通过。血液滤过血液滤过2021/7/19 星期一16 用用血血液液滤滤过过治治疗疗病病人人时时，体体内内必必需需物物质质丧丧失失较较为为严严重重，临临床床上上要要注注意及时予以纠正。意及时予以纠正。血液滤过血液滤过 2021/7/19 星期一17 血血液液灌灌注注(hemoperfusion,Hp)是是一一种种血血液液净净化化装装置置。基基本本装装置置是是一一灌灌流流柱柱,柱柱中中有有吸吸附附剂剂.灌灌流流柱柱的的输输出出管管接接患患者者的的动动脉脉,输输入入管管接接患患者者的的静静脉脉,构构成成一一体体外外分分流流.所所用用吸吸附附剂剂包包括括树树脂脂、活活

11、性性炭炭、聚聚苯苯乙乙烯烯纤纤维维、清清蛋蛋白白琼琼脂脂糖电泳凝胶等。糖电泳凝胶等。2021/7/19 星期一18 血液灌注血液灌注1 1、树脂、树脂 为网状高分子聚合物，一般为离为网状高分子聚合物，一般为离子交换树脂和非离子交换树脂。其有子交换树脂和非离子交换树脂。其有良好的吸附性能。由于其血液组织相良好的吸附性能。由于其血液组织相容性差，易引起血液有形成分明显减容性差，易引起血液有形成分明显减少（白细胞下降少（白细胞下降60-80%60-80%，血小板下降，血小板下降60-98%60-98%），加重出血倾向，因而临床），加重出血倾向，因而临床应用受到限制。应用受到限制。2021/7/19

12、星期一19 血液灌注血液灌注2 2、活性炭、活性炭 为一多孔非极性吸附剂，可以吸为一多孔非极性吸附剂，可以吸附相对分子量在附相对分子量在300-1500300-1500的多种物质。的多种物质。由于常出现炭微粒性肺栓塞、低血压、由于常出现炭微粒性肺栓塞、低血压、血小板被吸附和损伤等不良反应，在血小板被吸附和损伤等不良反应，在临床上曾一度被废弃。近年来，对活临床上曾一度被废弃。近年来，对活性炭颗粒大小、制作方法进行改进，性炭颗粒大小、制作方法进行改进，才得以迅速发展。才得以迅速发展。2021/7/19 星期一20 3、清蛋白琼脂凝胶法、清蛋白琼脂凝胶法 又称亲和层析法。其基本装置为又称亲和层析法。

13、其基本装置为人血清的蛋白分子与琼脂小珠结合。人血清的蛋白分子与琼脂小珠结合。此法可选择性清除血液中的某些物质，此法可选择性清除血液中的某些物质，主要清除与蛋白质紧密结合的物质。主要清除与蛋白质紧密结合的物质。血液灌注血液灌注2021/7/19 星期一21四血浆分离四血浆分离 又称血液置换。将病人血液引入又称血液置换。将病人血液引入血浆分离器，分离血浆，再将健康人血浆分离器，分离血浆，再将健康人的血浆置换，或者将分离出的患者血的血浆置换，或者将分离出的患者血浆直接通过吸附装置吸附后再回输至浆直接通过吸附装置吸附后再回输至患者。患者。2021/7/19 星期一22 该方法可清除活化的血栓产物，该方

14、法可清除活化的血栓产物，选择性地去除与血浆蛋白分子相结合选择性地去除与血浆蛋白分子相结合的分子病理成分（如内毒素、免疫复的分子病理成分（如内毒素、免疫复合物）及中、小分子物质。合物）及中、小分子物质。血浆分离血浆分离2021/7/19 星期一23同时可补充肝功能衰竭病人所缺乏的同时可补充肝功能衰竭病人所缺乏的凝血因子、清蛋白、调理素等多种生凝血因子、清蛋白、调理素等多种生物活性物质，因而对肝功能衰竭的抢物活性物质，因而对肝功能衰竭的抢救尤为适宜。救尤为适宜。血浆分离血浆分离2021/7/19 星期一24国外常用多孔膜材料制成的中空纤维国外常用多孔膜材料制成的中空纤维管型血浆分离器，并配有自动控

15、制装管型血浆分离器，并配有自动控制装置。用此法治疗苏醒率较高，但脑水置。用此法治疗苏醒率较高，但脑水肿常不可避免的要发生，因此病死率肿常不可避免的要发生，因此病死率降低不明显。并可引起空气栓塞、感降低不明显。并可引起空气栓塞、感染、低血糖和消化道出血等不良反应。染、低血糖和消化道出血等不良反应。血浆分离血浆分离2021/7/19 星期一25 五五 分分 子子 吸吸 附附 再再 循循 环环 装装 置置（MARSMARS）19971997年年，德德国国罗罗斯斯托托克克大大学学的的两两位位科科学学家家-Jan-Jan Stange Stange 和和Steffen Steffen MitzerMit

16、zer根根据据蛋蛋白白质质分分子子配配位位原原理理，研研制制出出了了一一种种新新型型的的人人工工肝肝MARSMARS，该该系系统统一一经经推推出出立立即即引引起起关关注注。目目前前，国国内内已已有数家医院开始使用该系统。有数家医院开始使用该系统。2021/7/19 星期一26 血浆白蛋白具有两项基本生理功能：血浆白蛋白具有两项基本生理功能：（1 1）维持血浆胶体渗透压；）维持血浆胶体渗透压；（2 2）转运多种生理及代谢产物。）转运多种生理及代谢产物。MARS2021/7/19 星期一27 正正常常情情况况下下，这这些些物物质质在在血血液液中中被被白白蛋蛋白白结结合合，运运输输到到肝肝脏脏，使使

17、其其得得以以进进入入肝肝细细胞胞在在肝肝细细胞胞内内被被降降解解，最最后由有胆道或肾脏排除体外。后由有胆道或肾脏排除体外。MARS2021/7/19 星期一28 MARS就就是是基基于于上上述述肝肝脏脏解解毒毒和和白白蛋蛋白白运运输输机机制制而而设设计计的的。同同时时采采用用了了血血液液净净化化技技术术，如如血血液液透透析析和和血血流流灌注。灌注。MARS2021/7/19 星期一29MARSMARS主主要要由由膜膜分分离离、白白蛋蛋白白再再生生循循环环和和低低流流透透析析三三部部分分组组成成。膜膜分分离离的的功功能能由由透透析析柱柱完完成成。后后者者是是由由聚聚砜砜组组成成的中空纤维膜。的中

18、空纤维膜。MARS2021/7/19 星期一30 MARSMARS的的整整个个工工作作过过程程：患患者者血血液液中中的的水水溶溶性性游游离离毒毒素素借借浓浓度度梯梯度度差差首首先先转转移移到到白白蛋蛋白白再再生生循循环环中中，再再进进一一步步移移动动到到低低流流透透析析液液中中，得得以以清清除除，整个过程是一个被动过程。整个过程是一个被动过程。MARS2021/7/19 星期一31患患者者血血液液中中的的白白蛋蛋白白结结合合毒毒素素则则在在跨跨过过MARS膜膜后后，立立即即被被白白蛋蛋白白再再循循环环液液中中的的白白蛋蛋白白结结合合，在在流流经经阴阴离离子子交交换换柱柱和和活活性性炭炭吸吸附附

19、柱柱时时，毒毒素素被被滞滞留留在在吸吸附附柱柱上上，白白蛋蛋白白与与毒毒素素分分离离，白白蛋蛋白白上上的的毒毒素素结结合合位位点点再再次次空空缺缺，得得以以重重新新与与进进入入白白蛋蛋白白再再生生循循环环的的毒毒素素结合。结合。MARS2021/7/19 星期一32这这样样反反复复重重复复以以上上过过程程，就就不不断断地地降降低低了了患患者者血血液液中中的的毒毒素素，替替代代了了正正常常肝脏的解毒功能。肝脏的解毒功能。MARS2021/7/19 星期一33 MARS是是在在血血液液透透析析的的基基础础上上设设计计的的，因因此此，在在使使用用过过程程中中，需需同同时时配配备备一一台台血血液液透透

20、析析机机和和一一套套水水处处理理系系统统，也也可可以以与与不不需需水水处处理理装装置置的的新新型型血液透析机配套使用。血液透析机配套使用。MARS2021/7/19 星期一342021/7/19 星期一352021/7/19 星期一36由由于于MARS较较之之血血液液透透析析增增加加了了一一个个白白蛋蛋白白循循环环，使使得得整整个个解解毒毒过过程程更更缓缓和和、平平稳稳。但但仍仍可可能能发发生生以以下下并并发发症症：低低血血压压、透透析析器器过过敏敏、出出血血、溶溶血血、空气栓塞、发热和肌肉痉挛等。空气栓塞、发热和肌肉痉挛等。MARS2021/7/19 星期一37三、生物人工肝三、生物人工肝

21、是将同种和异种供体的全肝、肝是将同种和异种供体的全肝、肝组织片、肝细胞悬液、培养肝细胞、组织片、肝细胞悬液、培养肝细胞、肝细胞微粒及特定的肝细胞酶等与生肝细胞微粒及特定的肝细胞酶等与生物合成材料相结合，组装成某种形式物合成材料相结合，组装成某种形式的人工肝装置。的人工肝装置。2021/7/19 星期一38理想的生物人工肝应具有以下特点：理想的生物人工肝应具有以下特点：（1 1）参与糖、蛋白质、脂肪三大物）参与糖、蛋白质、脂肪三大物 质代谢；质代谢；（2 2）完成中间代谢，清除毒性物质及）完成中间代谢，清除毒性物质及中间代谢产物；中间代谢产物；生物人工肝生物人工肝2021/7/19 星期一39（

22、3 3）具具 有有 生生 物物 合合 成成 转转 化化 功功 能能；（4 4）分分泌泌具具有有促促进进肝肝细细胞胞生生长长的的活活性性物物 质质，如如 肝肝 细细 胞胞 生生 长长 因因 子子 等等；（5 5）对氨基酸、糖代谢具有反馈能力。）对氨基酸、糖代谢具有反馈能力。生物人工肝生物人工肝2021/7/19 星期一40一早期的生物人工肝装置一早期的生物人工肝装置 1 1、交叉循环交叉循环 是在健康人和狒狒与患者之间进是在健康人和狒狒与患者之间进 行交叉循环。这种方法对供体有极大行交叉循环。这种方法对供体有极大的危害，而狒狒又可将人猿病毒传给的危害，而狒狒又可将人猿病毒传给受体，同时由于引起血

23、小板减少、凝受体，同时由于引起血小板减少、凝血酶原时间延长及其它原因可致严重血酶原时间延长及其它原因可致严重出血。出血。生物人工肝生物人工肝2021/7/19 星期一41 生物人工肝生物人工肝-早期装置早期装置2 2、离体肝脏灌流离体肝脏灌流 利用异种动物如猪、狒狒、小牛、利用异种动物如猪、狒狒、小牛、猴的肝脏以及猴的肝脏以及3636小时内死于非肝脏疾小时内死于非肝脏疾病患者的尸体肝脏，进行体外整个肝病患者的尸体肝脏，进行体外整个肝脏血液灌流（即体外循环）以代替已脏血液灌流（即体外循环）以代替已衰竭的肝脏起治疗作用。衰竭的肝脏起治疗作用。n 2021/7/19 星期一42 体外生物人工肝支持系

24、统体外生物人工肝支持系统 由培养的肝细胞来提供肝功能衰由培养的肝细胞来提供肝功能衰竭患者的肝功能是最好的方法。有两竭患者的肝功能是最好的方法。有两种途径：种途径：（1 1）体外生物人工肝支持系统）体外生物人工肝支持系统（extracorporeal bioartificial extracorporeal bioartificial liver support system,EBLSSliver support system,EBLSS），），或称肝细胞反应器，即通过体外装置或称肝细胞反应器，即通过体外装置中肝细胞提供肝功能中肝细胞提供肝功能；生物人工肝生物人工肝2021/7/19 星期一43

25、（2 2）肝细胞移植）肝细胞移植 又称体内肝细胞系统，即将肝细胞又称体内肝细胞系统，即将肝细胞植入体内发挥功能。植入体内发挥功能。体外生物人工肝支持系统的体外生物人工肝支持系统的基本工基本工作作原理是，将培养的肝细胞置于体外循原理是，将培养的肝细胞置于体外循环装置即生物反应器，患者血液环装置即生物反应器，患者血液/血浆血浆流过生物反应器时，通过半透膜或直接流过生物反应器时，通过半透膜或直接接触与培养肝细胞之间进行物质交换，接触与培养肝细胞之间进行物质交换，从而达到人工肝支持作用。从而达到人工肝支持作用。生物人工肝生物人工肝体外支持系统体外支持系统2021/7/19 星期一441 1、生生 物物

26、 人人 工工 肝肝 的的 肝肝 细细 胞胞 选选 择择 肝肝细细胞胞选选择择标标准准：有有特特异异性性的的肝肝细细胞胞功功能能、无无不不良良反反应应、取取材材来来源源广广泛泛、分分离离培培养养简简单单、存存活活时时间间长长、产产量多、易于传代和免疫原性小。量多、易于传代和免疫原性小。生物人工肝生物人工肝体外支持系统体外支持系统2021/7/19 星期一45 目前肝细胞来源有目前肝细胞来源有3 3种：种：异种肝细胞异种肝细胞 国外用得最多的为原代猪肝细胞，国外用得最多的为原代猪肝细胞，另外还有鼠、狗肝细胞等，多数用于另外还有鼠、狗肝细胞等，多数用于实验，极少用于临床。实验，极少用于临床。生物人工

27、肝生物人工肝体外支持系统体外支持系统2021/7/19 星期一46 同种肝细胞同种肝细胞 主要是肝胚细胞瘤建株后的细胞主要是肝胚细胞瘤建株后的细胞系（如系（如C3AC3A，HepG2HepG2）,可无限分裂传代，可无限分裂传代，但分化成熟的能力差，虽然能表达某但分化成熟的能力差，虽然能表达某些特异的肝功能，但其基因无序导致些特异的肝功能，但其基因无序导致其相关结构和功能紊乱其相关结构和功能紊乱。生物人工肝生物人工肝体外支持系统体外支持系统2021/7/19 星期一47 基因工程的基因工程的“永生永生”肝细胞株肝细胞株 根据肝细胞代谢、分化机制构建根据肝细胞代谢、分化机制构建的基因工程细胞，在不

28、久的将来有望的基因工程细胞，在不久的将来有望完全分化为正常的肝细胞完全分化为正常的肝细胞 。总之，肝细胞来源仍是一个尚未总之，肝细胞来源仍是一个尚未解决的问题。解决的问题。生物人工肝生物人工肝体外支持系统体外支持系统2021/7/19 星期一482 2、生物人工肝的肝细胞培养生物人工肝的肝细胞培养（1 1）肝细胞悬液系统）肝细胞悬液系统（2 2）肝细胞单层培养）肝细胞单层培养（3 3）肝细胞微载体培养技术）肝细胞微载体培养技术（4 4）球形聚集培养）球形聚集培养生物人工肝生物人工肝体外支持系统体外支持系统2021/7/19 星期一49（5 5）中中 空空 纤纤 维维 肝肝 细细 胞胞 反反 应

29、应 器器中中空空纤纤维维装装置置含含有有多多个个平平行行排排列列于于一一圆圆形形外外壳壳的的半半透透膜膜纤纤维维管管，按按功功能能它它可可分分为为两两个个独独立立的的腔腔，即即纤纤维维管管内内腔腔与与纤纤维维管管和和外外壳壳间间的的外外腔腔，两两部部分分通通过过中中空空纤纤维维管管壁壁上上的的微微孔孔（孔孔径径0.2m0.2m）进行物质交换。）进行物质交换。生物人工肝生物人工肝体外支持系统体外支持系统2021/7/19 星期一50 这种装置的优点在于：这种装置的优点在于：中空纤维半透膜作为宿主和肝细中空纤维半透膜作为宿主和肝细胞间的免疫屏障，无需免疫抑制治疗；胞间的免疫屏障，无需免疫抑制治疗；

30、在一有限的容量内提供最大面积在一有限的容量内提供最大面积供肝细胞粘附生长，粘附于毛细中空供肝细胞粘附生长，粘附于毛细中空纤维管外表面的肝细胞可提供代谢。纤维管外表面的肝细胞可提供代谢。其维持肝细胞正常形态和生物功其维持肝细胞正常形态和生物功能可达能可达6-86-8周以上。周以上。（6 6）微囊肝细胞灌注）微囊肝细胞灌注生物人工肝生物人工肝体外支持系统体外支持系统2021/7/19 星期一51三体内肝细胞系统（肝细胞移植）三体内肝细胞系统（肝细胞移植）将大量游离的有活性的肝细胞移将大量游离的有活性的肝细胞移植到受体内，以代替功能衰竭的肝脏。植到受体内，以代替功能衰竭的肝脏。植入的肝细胞能定植、增

31、殖，并具有植入的肝细胞能定植、增殖，并具有活跃的生物学功能，可补充不足的肝活跃的生物学功能，可补充不足的肝功能和整个器官。与肝大体移植相比，功能和整个器官。与肝大体移植相比，该技术简便易行、费用低廉。该技术简便易行、费用低廉。生物人工肝生物人工肝2021/7/19 星期一52 肝肝 细细 胞胞 移移 植植 体体 内内 的的 部部 位位 有有：宿宿 主主 肝肝 脏脏 本本 身身、皮皮 下下 组组 织织、网网膜膜囊囊、腹腹腔腔、肾肾皮皮质质、肺肺脏脏和和脾脾脏脏等。等。生物人工肝生物人工肝肝细胞移植肝细胞移植2021/7/19 星期一53 目目前前认认为为脾脾脏脏是是单单独独肝肝细细胞胞移移植植的

32、的最最佳佳场场所所。同同基基因因异异体体肝肝细细胞胞在在脾脾内内存存活活2121月月之之久久，形形成成肝肝索索和和假假腺腺泡泡样样结结构构，并并重重建建DisseDisse间间隙隙，窦窦状状结结构构被被覆覆窦窦状状上上皮皮细细胞胞，使使40%40%的的脾脾“肝肝化化”。植植入入脾脾的的肝肝细细胞胞可可分分泌泌白白蛋蛋白并分解胆红素等。白并分解胆红素等。生物人工肝生物人工肝肝细胞移植肝细胞移植2021/7/19 星期一54 移植肝细胞系统有微载体、球形移植肝细胞系统有微载体、球形体、微囊凝胶滴、游离肝细胞等。其体、微囊凝胶滴、游离肝细胞等。其中微载体粘附肝细胞和微囊包裹肝细中微载体粘附肝细胞和微

33、囊包裹肝细胞移植系统较常用。胞移植系统较常用。生物人工肝生物人工肝肝细胞移植肝细胞移植2021/7/19 星期一55 为为了了避避免免移移植植后后发发生生门门脉脉高高压压及及肺肺栓栓塞塞等等严严重重并并发发症症，移移植植的的肝肝细细胞胞一一 般般 控控 制制 在在 宿宿 主主 肝肝 细细 胞胞 量量 的的 3%3%以以 内内。然然而而，若若要要使使移移植植的的肝肝细细胞胞经经受受免免疫疫排排斥斥反反应应而而生生存存并并真真正正替替代代受受体体肝肝脏脏的的功功能能，植植入入的的肝肝细细胞胞总总量量应应占占宿宿主主细胞量的细胞量的15%15%以上。以上。生物人工肝生物人工肝肝细胞移植肝细胞移植20

34、21/7/19 星期一56四四、混混合合型型（或或杂杂交交型型）生生物物人人工工肝肝(hybrid(hybrid bioartificial bioartificial liver)liver)虽虽然然生生物物人人工工肝肝支支持持系系统统能能较较好好地地替替代代肝肝脏脏的的部部分分生生物物功功能能，但但是是患患者者血血液液中中大大量量的的代代谢谢产产物物及及毒毒性性物物质质，难难以以在在短短时时间间内内清清除除，这这些些毒毒性性物物质质对生物反应器中的肝细胞造成损伤。对生物反应器中的肝细胞造成损伤。生物人工肝生物人工肝2021/7/19 星期一57 解解毒毒性性肝肝支支持持系系统统和和生生物物

35、人人工工肝肝联联合合更更有有利利于于急急性性肝肝衰衰竭竭的的替替代代疗疗法法。混混合合型型生生物物人人工工肝肝即即是是由由物物理理型型人人工工肝肝和和生生物物人人工工肝肝组组成成。最最常常用用的的是是血血液或血浆吸附系统和生物人工肝联合。液或血浆吸附系统和生物人工肝联合。生物人工肝生物人工肝2021/7/19 星期一58肝肝 移移 植植 19631963年年3 3月月1 1日，日，StatzlStatzl首先进行首先进行人类的第人类的第1 1例临床原位肝移植术例临床原位肝移植术（Orthotopic liver Orthotopic liver transplantation,OLTtrans

36、plantation,OLT），揭开了人），揭开了人类肝移植的篇章。类肝移植的篇章。19771977年由上海瑞金年由上海瑞金医院与武汉同济医院相继开展肝移植，医院与武汉同济医院相继开展肝移植，标志我国肝移植正式实施。标志我国肝移植正式实施。2021/7/19 星期一59肝移植肝移植一、肝移植手术适应症和禁忌症一、肝移植手术适应症和禁忌症一肝移植的适应症一肝移植的适应症 1 1、先天性肝胆系统代谢疾病、先天性肝胆系统代谢疾病 是一类少见的幼儿疾病。包括：是一类少见的幼儿疾病。包括：肝豆状核变性、半乳糖血症、新生肝豆状核变性、半乳糖血症、新生儿先天性非溶血性黄疸等。这些疾儿先天性非溶血性黄疸等。这

37、些疾病均属肝脏良性病，肝移植后病人病均属肝脏良性病，肝移植后病人的代谢异常得以纠正。的代谢异常得以纠正。2021/7/19 星期一60 2 2、终末期肝实质性疾病、终末期肝实质性疾病（1 1）酒精性肝硬化）酒精性肝硬化 （2 2）原发性硬化性胆管炎）原发性硬化性胆管炎 （3 3）急性、亚急性肝坏死）急性、亚急性肝坏死（4 4）原发性、继发性胆汁性肝硬化）原发性、继发性胆汁性肝硬化（5 5）慢性进行性肝炎和肝炎肝硬化）慢性进行性肝炎和肝炎肝硬化 肝移植肝移植-适应症适应症2021/7/19 星期一61 乙型肝炎病毒感染乙型肝炎病毒感染 对该疾病能否行肝移植历来存在对该疾病能否行肝移植历来存在分歧

38、。由于存在分歧。由于存在HBVHBV复制，再加上免复制，再加上免疫抑制剂的应用，乙肝病人接受肝移疫抑制剂的应用，乙肝病人接受肝移植植HBVHBV再感染的发生率高达再感染的发生率高达80%80%。肝移植肝移植-适应症适应症2021/7/19 星期一62肝移植肝移植3 3年内年内HBVHBV的再感染率与术前的再感染率与术前病毒的病毒的复制水平复制水平有关：有关：术前术前HBeAgHBeAg阳性、阳性、HBV DNAHBV DNA阳性阳性的患者再感染率最高为的患者再感染率最高为83%83%；术前术前HBeAgHBeAg阴性、阴性、HBV DNAHBV DNA阴性阴性肝硬化者为肝硬化者为58%58%；

39、术前同时合并术前同时合并HDVHDV感染者为感染者为32%32%（HDVHDV可干扰可干扰HBVHBV的复制）；的复制）；肝移植肝移植-适应症适应症2021/7/19 星期一63 暴发性乙型肝炎病人虽然术前病暴发性乙型肝炎病人虽然术前病毒复制活跃且肝损害严重，但其复发毒复制活跃且肝损害严重，但其复发率低（率低（16%16%）。）。肝移植后一旦发生肝移植后一旦发生HBVHBV再感染，再感染，则在则在2-32-3年内发展为肝硬化和肝衰竭。年内发展为肝硬化和肝衰竭。肝移植肝移植-适应症适应症2021/7/19 星期一64 由于大量乙型肝炎免疫球蛋白由于大量乙型肝炎免疫球蛋白（HBIGHBIG）的应用

40、能够在）的应用能够在80%80%的病人中的病人中预防预防HBVHBV的再感染，尤其是具有较强的再感染，尤其是具有较强抗乙肝病毒活性的核苷类似物的使用，抗乙肝病毒活性的核苷类似物的使用，大大减少了大大减少了HBVHBV的再感染，从而改善的再感染，从而改善了病人的预后了病人的预后。肝移植肝移植-适应症适应症2021/7/19 星期一65丙型肝炎病毒感染丙型肝炎病毒感染 肝移植后肝移植后HCVHCV的再感染率几乎达的再感染率几乎达100%100%，其中大部分（，其中大部分（50-80%50-80%）病人有）病人有组织学上的肝炎和（或）肝功能试验组织学上的肝炎和（或）肝功能试验异常，但短期内发生肝功能

41、衰竭者较异常，但短期内发生肝功能衰竭者较少，少，肝移植肝移植-适应症适应症2021/7/19 星期一66肝活检显示移植术后肝活检显示移植术后5-75-7年肝硬化发年肝硬化发生率为生率为8-30%8-30%。约。约2-5%2-5%的再感染可引的再感染可引起严重的、进行性的胆汁淤积综合症，起严重的、进行性的胆汁淤积综合症，同时伴血循环和肝脏内极高水平的同时伴血循环和肝脏内极高水平的HCV RNAHCV RNA。对丙肝出现肝硬化，国外。对丙肝出现肝硬化，国外主张肝移植。主张肝移植。肝移植肝移植-适应症适应症2021/7/19 星期一673 3、肝脏恶性肿瘤、肝脏恶性肿瘤 包括原发性肝癌、继发性肝癌、

42、包括原发性肝癌、继发性肝癌、肝脏血管内皮肉瘤及胆管癌等。对于肝脏血管内皮肉瘤及胆管癌等。对于肝脏恶性肿瘤的治疗，一般以手术切肝脏恶性肿瘤的治疗，一般以手术切除首选。肝移植作为治疗方法之一，除首选。肝移植作为治疗方法之一，目前认为早期小肝癌（直径目前认为早期小肝癌（直径3cm3cm、肿、肿块块1-21-2个）是肝移植的最好适应症。个）是肝移植的最好适应症。肝移植肝移植-适应症适应症2021/7/19 星期一68因为，多数原发性肝癌是多中心生长因为，多数原发性肝癌是多中心生长的，切除一处后，别处会出现迟发性的，切除一处后，别处会出现迟发性癌，且肝硬化呈进行性恶化，肝切除癌，且肝硬化呈进行性恶化，肝

43、切除术后并发大出血或肝功能衰竭超过术后并发大出血或肝功能衰竭超过70%70%，3 3年存活率仅年存活率仅16%16%左右。左右。肝移植肝移植-适应症适应症2021/7/19 星期一694 4、肝移植术后肝功能衰竭、肝移植术后肝功能衰竭肝移植术后供肝无功能或出现肝功能肝移植术后供肝无功能或出现肝功能衰竭时，再次肝移植是挽救病人生命衰竭时，再次肝移植是挽救病人生命的唯一方法。但是，再次肝移植手术的唯一方法。但是，再次肝移植手术难度、手术效果及预后皆不如第一次难度、手术效果及预后皆不如第一次肝移植。肝移植。肝移植肝移植-适应症适应症2021/7/19 星期一70二肝移植的禁忌症二肝移植的禁忌症 1

44、1、病人伴有严重的心、肺、肾等功、病人伴有严重的心、肺、肾等功能不全者，不能耐受手术；能不全者，不能耐受手术；2 2、有严重的出血倾向，凝血酶原时、有严重的出血倾向，凝血酶原时间低于间低于50%50%；肝移植肝移植2021/7/19 星期一713 3、有明显黄疸、腹水、浮肿或恶液、有明显黄疸、腹水、浮肿或恶液质；质；4 4、肝癌病人出现明显黄疸、大量腹、肝癌病人出现明显黄疸、大量腹水、腹腔内或远处转移者；水、腹腔内或远处转移者；5 5、有明显的感染、活动性肺结核。、有明显的感染、活动性肺结核。肝移植肝移植-禁忌症禁忌症2021/7/19 星期一72二、肝移植术前和术后的抗肝炎二、肝移植术前和术

45、后的抗肝炎病毒治疗病毒治疗 1 1、乙型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染（1 1）肝移植术前的抗病毒治疗）肝移植术前的抗病毒治疗 拉米夫定可有效抑制拉米夫定可有效抑制HBVHBV的复制，因的复制，因此能减轻术后的此能减轻术后的 HBV HBV复发问题。但，复发问题。但，术前长期使用拉米夫定会增加术后术前长期使用拉米夫定会增加术后HBVHBV发生发生YMDDYMDD变异的机会，因而不主变异的机会，因而不主张用。张用。肝移植肝移植2021/7/19 星期一73（2 2）肝移植术后）肝移植术后HBVHBV再感染的预防再感染的预防 20002000年亚太地区肝病专家达成共识，年亚太地区肝病专家达成共识，

46、在服用拉米夫定的同时，术后第一周在服用拉米夫定的同时，术后第一周每天肌注每天肌注HBIG 400-800IUHBIG 400-800IU，以后每，以后每2 2周周1 1次持续次持续1 1个月，然后每个月，然后每2 2周周1 1次或每次或每月月1 1次持续次持续2-62-6个月，此后每月个月，此后每月1 1次长次长期应用。期应用。肝移植肝移植-抗病毒治疗抗病毒治疗2021/7/19 星期一74（3 3）肝移植术后）肝移植术后HBVHBV再感染的治疗再感染的治疗 若术后病人血清若术后病人血清HBsAgHBsAg和和HBV DNAHBV DNA又转又转为阳性，应当给病人服用拉米夫定，为阳性，应当给病

47、人服用拉米夫定，同时将皮质激素的量减至最低（最好同时将皮质激素的量减至最低（最好停用）。停用）。如果出现如果出现YMDDYMDD变异，则试用新的核肝变异，则试用新的核肝类似物如阿德弗韦。类似物如阿德弗韦。如已发生肝衰竭，则只有进行再次肝如已发生肝衰竭，则只有进行再次肝移植。移植。肝移植肝移植-抗病毒治疗抗病毒治疗2021/7/19 星期一75 2 2、丙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染 （1 1）肝移植前的抗）肝移植前的抗HCVHCV治疗治疗 干扰素治疗有可能使肝功能恶化，干扰素治疗有可能使肝功能恶化，因而对肝硬化特别是肝功能失代偿期因而对肝硬化特别是肝功能失代偿期者应从小剂量开始。者应从小剂

48、量开始。肝移植肝移植-抗病毒治疗抗病毒治疗2021/7/19 星期一76（2 2）肝移植术后的抗）肝移植术后的抗HCVHCV治疗治疗 给所有术后病人应用干扰素（肝移给所有术后病人应用干扰素（肝移植术后植术后2 2周开始应用干扰素至周开始应用干扰素至1 1年）并年）并不能降低不能降低HCVHCV再感染率，但能延缓或再感染率，但能延缓或减轻肝脏病变程度。减轻肝脏病变程度。肝移植肝移植-抗病毒治疗抗病毒治疗2021/7/19 星期一77比较有效的方法是注射比较有效的方法是注射干扰素干扰素300300万单位，每周万单位，每周3 3次，同时服用利巴韦次，同时服用利巴韦林林1g/d1g/d，6 6个月后仅服用利巴韦林维个月后仅服用利巴韦林维持。持。另外，一旦发生丙型肝炎应减少另外，一旦发生丙型肝炎应减少免疫抑制剂的用量。免疫抑制剂的用量。如果术后病人又发生了肝功能衰如果术后病人又发生了肝功能衰竭，则需再次进行肝移植。竭，则需再次进行肝移植。肝移植肝移植-抗病毒治疗抗病毒治疗2021/7/19 星期一78