齐鲁医学细胞分化与凋亡.pptx

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1、http:/ 第十四章细胞分化CELLDIFFERENTIATION12021/7/27星期二不同生物具有不同的发育模式，但都涉及：细胞增殖细胞分化细胞间的相互作用。细胞分化（differentiation）是指细胞后代在形态、结构和功能上发生差异的过程。22021/7/27星期二http:/ 第一节细胞分化的特点32021/7/27星期二一、细胞的分化潜能细胞分化能力的强弱称为分化潜能。动物受精卵的分化潜能称为全能性。干细胞：有分化潜能的动物细胞。分为：全能干细胞、多能干细胞、单能干细胞。单能干细胞只能分化为一种类型的细胞，也称为祖细胞，自我更新能力有限。42021/7/27星期二Ferti

2、lizedovumhastotipotency52021/7/27星期二Well differentiated plant cells keep their totipotency62021/7/27星期二StrachanT,ReadA200372021/7/27星期二干细胞的特征：终生保持未分化或低分化特征；在机体的中的数目、位置相对恒定；具有自我更新能力；能无限制的分裂增殖；具有多向分化潜能；分裂的慢周期性，绝大多数处于G0期；可行不对称分裂。82021/7/27星期二根据个体发育过程中出现的次序，干细胞又可分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞（ESC）是从胚胎内细胞团或原始生殖细胞筛选

3、分离出的具有多能性或全能性的细胞。ESC的用途主要有：动物克隆；动物转基因；组织工程。92021/7/27星期二二、细胞分化的特点1.时空性细胞分化的实质是在细胞质（信号系统）和细胞核（基因组）共同作用下，选择性地表达特定的基因，称为差别基因表达。已分化细胞的胞质RNA与核DNA杂交率低于10。细胞表达的基因分为：管家基因、组织特异性基因或奢侈基因。102021/7/27星期二高度分化的动物细胞也具有完整的基因组。证明方法：原位杂交、核移植。Briggs和King（1952，1960），豹蛙（Rana pipiens）核移植。Gurdon等（1975），成蛙蹼上皮细胞核移植。童第周等20世纪6

4、0年代，鱼类核移植。IanWilmut（1997）克隆Dolly sheeep。112021/7/27星期二2.定向性定向性随着细胞的分裂和分化，发育方向逐渐被限定，称为决定（determination）。决定意味着基因活动模式改变。例：哺乳动物桑椹胚的内细胞团和外围细胞，前者形成胚胎、后者形成滋养层。无脊椎动物早期的卵裂球已经决定，每个卵裂球只能形成身体的一部分。122021/7/27星期二3.稳定性稳定性动物细胞发生分化之后，其遗传表型保持稳定，通常是不可逆的。例：果蝇幼虫的成虫盘移植到成虫体内不发生细胞分化，可继续增殖或移植。如将其再移植回变态期幼虫体内则又能按原来已决定的命运分化。13

5、2021/7/27星期二4.条件可逆性条件可逆性在特定条件下，分化细胞的基因活动模式可发生可逆的变化，又回到未分化状态，称为去分化。例1：植物愈伤组织。例2：果蝇触角成虫盘经多次移植后，部分成虫盘可分化为成体的腿、翅或口器，这种现象称为转决定。142021/7/27星期二5.普遍性个体一生中都进行着细胞分化。干细胞是细胞更新和组织修复的基础。一种组织的成体干细胞倾向于分化成该组织的各种细胞，但特定条件下，可分化成其它组织的功能细胞，称为转分化或横向分化。高度分化的细胞不再分裂，对电离辐射敏感性低，而各种干细胞则不然。152021/7/27星期二三、细胞分化和增殖的关系增殖信号和分化信号同时作用

6、于干细胞，表现为边分化边增殖（反之亦然）；增殖和分化分别独立进行，一些干细胞只增殖不分化，另一些同类干细胞进入终末分化；细胞分化与分裂平行进行，干细胞进行不对称分裂，产生的子细胞一个保持原有干细胞特性，一个则进入终末分化。162021/7/27星期二http:/ 第二节细胞分化的主要机制172021/7/27星期二autonomousmechanism：胚胎发育的早期细胞分裂由受精卵中的细胞质控制，不涉及细胞通信。inductivemechanism：随着胚胎发育的进行细胞之间主要通过信号系统协调分裂、分化和细胞的行为。细胞的分化命运主要取决于：细胞的内部特性，外部环境。182021/7/27

7、星期二卵细胞具有极性，细胞核靠近北极。卵细胞中贮存有大量mRNA，是母源基因的产物，维持卵细胞和早期胚胎代谢；呈非均匀分布，决定胚胎发育的图式（pattern）。合子基因在卵裂后期才发挥作用。一、细胞分裂的不对称性192021/7/27星期二卵裂的不对称性202021/7/27星期二用放线菌素D处理海胆受精卵，胚胎发育能进行至囊胚期；嘌呤霉素处理，受精卵停止发育。果蝇母源基因在滋养细胞中转录后，输入卵细胞，沿微管转运到特定部位。基因产物沿卵的前后和背腹轴形成浓度梯度，决定胚胎形态，称为成形素（morphogen）。卵裂后的细胞质特性决定了子细胞的分化命运。212021/7/27星期二线虫卵裂时

8、的不对称分裂，P颗粒存在于一个细胞中222021/7/27星期二线虫卵裂时的不对称分裂，P颗粒存在于一个细胞中232021/7/27星期二二、诱导机制诱导（induction）是一部分细胞诱导其它细胞向特定方向分化的现象，也叫胚胎诱导。对其它细胞起诱导作用的细胞称诱导者(inductor)，如脊索可诱导其顶部的外胚层发育成神经板，神经沟和神经管。响应诱导信号的同类细胞叫做形态发生场。242021/7/27星期二三、分化抑制分化成熟的细胞可以产生“抑素”，抑制相邻细胞发生同样的分化。如含有成蛙心组织的培养液培养蛙胚，则蛙胚不能发育出正常的心脏。“抑素”是TGF-家族的成员。如myostatin是

9、肌肉生长的负调控因子，GDF11（Wu等2003）通过上调细胞周期抑制因子p27抑制神经组织生长。252021/7/27星期二Mouse myostatin mutant(right)Double-muscled mouse262021/7/27星期二Forelimb of wild type and double-muscled mouse272021/7/27星期二Function of the myostainThe so called chalone is the protein belonging to TGF-family,such as myostain282021/7/27星期

10、二BelgianBluebullDouble-muscledcattle292021/7/27星期二四、细胞数量效应例1.小鼠胚胎胰腺原基在体外培养，可发育成胰腺组织，如切成8小块分别培养，则不能。再把分开的小块合起来，又可形成胰腺组织。例2.Fisher（1967）将大量肿瘤细胞注射到小鼠肝脏门静脉，小鼠很快死于肿瘤。只注射50个肿瘤细胞时，小鼠正常生存，手术检查未发现任何肿瘤。术后关腹饲养，发现小鼠很快死于肝肿瘤。302021/7/27星期二五、细胞外基质的影响ECM能与细胞表面的整合素相互作用，激活粘着斑激酶（FAK），FAK可以通过接头蛋白Grb2启动Ras信号途径，引起细胞增殖。干细

11、胞在IV型胶原和层粘连蛋白上形成上皮细胞；在I型胶原和纤粘连蛋白上分化为成纤维细胞；在II型胶原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞。312021/7/27星期二六、激素的作用例1.哺乳动物雄性激素促进乌尔夫氏管，抑制缪勒氏管的发育，摘除胚胎睾丸，则促进谬勒氏管的发育，形成雌性生殖管道。例2.昆虫的保幼激素和脱皮激素，两者保持一定的比例时，幼虫脱皮而长大；当保幼激素含量减少时，幼虫化蛹，成虫器官发育。成虫期又开始合成保幼激素，促进性腺发育。322021/7/27星期二七、细胞核与细胞分化（一）染色体结构的变化1.基因删除：节肢动物。2.基因扩增：多线染色体、爪蟾卵母细胞rDNA。3.基因重排：如Ig

12、基因(106108种抗体)。4.DNA甲基化与异染色质化：基因失活。332021/7/27星期二5.基因印迹Genomicimprinting，特点：性别特异，同一等位基因仅表达父或母本基因；印迹发生于配子形成过程中；在胚胎的有丝分裂中能稳定传递给子细胞；遗传给下一代时消除上一代遗传的印迹，建立新的与性别有关的印迹。342021/7/27星期二印迹基因的形成可能与差别修饰有关，如染色体特异性CpG岛的甲基化作用。甲基转移酶纯和缺失的小鼠H19、IGF2及IGF2R印迹基因表达异常。父源表达和母源表达的印迹基因对胚胎发育的影响不同。例.葡萄胎父本印迹；卵巢畸胎瘤母本印迹。352021/7/27星

13、期二hydatidiformmoleKatherine W.Fong et al 2004362021/7/27星期二ovarianteratomaEric K.Outwater,Evan S.Siegelman,Jennifer L.Hunt 2001372021/7/27星期二Can we make a pathogenetic mouse?Tomohiro Kono et al.2004382021/7/27星期二Confocal micrographs of Feulgen-stained Arabidopsis seeds from interploidy crosses showi

14、ng reciprocal developmental effects caused by parental genomic excess.The seed on the left was produced by a 2x X 6x cross(paternal excess)while the seed on the right was produced by a 6x X 2x cross(maternal excess).http:/www.bath.ac.uk/bio-sci/research/profiles/scott-r.html392021/7/27星期二（二）基因对果蝇的胚胎

15、早期发育的调控调控基因：母源基因，分节基因和同源异形基因（homeoticgene，hox）。母源基因的产物是转录因子，控制其它基因表达。前部系统，Bicoid（bcd）后部系统，Nanos（nos）末端系统，Torso（tor）背腹系统，背Dorsal（dl），腹cactus（cat）402021/7/27星期二果蝇的发育412021/7/27星期二合子基因：分节基因、同源异形基因。分节基因：控制胚胎分节，分为：间隙基因、对控基因、体节极性基因。间隙基因，产物将胚分为相当于3个体节的区域。对控基因，将间隙基因分成的区域划分为体节。体节极性基因，在每个体节的前、后部细胞中表达，激活HOX基因，

16、以形成和维持体节结构。HOX基因，决定每一体节的性质与形态特征。422021/7/27星期二gap genesPair rule gene segment polarity genematernal genes432021/7/27星期二HOX的产物含含螺旋-环-螺旋结构，基因突变会引起同源形态结构变异。特点：1）基因呈簇存在，形成连锁群；2）DNA序列相似；3）进化上高度保守；4）基因表达程序化：5端的基因表达空间靠近胚胎尾部区域；反之，靠近胚胎前部区域。例：缺趾小鼠（Hoxa-13基因的杂合）、果蝇突变型。442021/7/27星期二Generation and expansion of

17、autopod progenitors as indicated by Hoxa13 expression http:/anatomy.ucsf.edu/Werbwebsite/Pengfei/limb%20page.htm452021/7/27星期二Jeffrey B.Knight,Tamir Pritsch,Marybeth Ezaki,Scott N.Oishi,2011Hypodactyly patient462021/7/27星期二Antp mutantAntenna leg472021/7/27星期二Bithorax mutant482021/7/27星期二八、同工结构的变化同工置

18、换：在某一特定时期，一种细胞或分子被另一种相似、而能更好适应环境的同工型取代。例，哺乳动物个体发育中：有核红细胞无核红细胞透明软骨长骨乳齿恒齿血红蛋白从胚胎型、胎儿型到成年型过渡。492021/7/27星期二九、成体中的细胞分化已存在的细胞功能由弱、强、减退到丧失。经历新生成熟衰老死亡的过程，如表皮细胞。已有的分化细胞通过分裂产生两个功能相同的细胞，如血管内皮细胞。干细胞的分裂与分化，如多能造血干细胞。502021/7/27星期二十、再生广义来看再生是生命的普遍现象，从分子、细胞到组织器官都具有再生现象。1.生理性再生：即细胞更新，如人的红细胞。2.修复性再生：如壁虎、蝾螈、螃蟹、海参。3.无性繁殖。512021/7/27星期二http:/ Classover522021/7/27星期二