齐鲁医学抗凝药和抗血小板药.pptx

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1、抗凝药和抗血小板药药剂科-吴汀溪12021/7/27 星期二抗血小板药物22021/7/27 星期二抑制花生四烯酸代谢环氧酶抑制剂-ASA磷酸二酯酶抑制剂-西洛他唑，双嘧达莫ADP受体抑制剂噻氯匹定氯吡格雷血小板GPb/a拮抗剂替罗非班阿昔单抗依替巴肽抗血小板药物分类32021/7/27 星期二 血小板激活通道血小板激活通道血小板血小板凝血凝血酶酶TXATXA2 2ADPADP纤维纤维蛋白蛋白结结合位合位点点血小板血小板激活激活纤维纤维蛋白蛋白原原42021/7/27 星期二前列腺素合成概述52021/7/27 星期二阿司匹林62021/7/27 星期二花生四烯酸ASA抑制抑制环氧氧酶7202

2、1/7/27 星期二血小板内：前列腺素G2 （PPG2）转化为TXA2内皮细胞内：前列腺素G2转化成前列环素（PGI2 ）血小板内没有DNA，RNA，不能合成新的环氧酶，所以一旦ASA对血小板内有效的环氧酶产生抑制，其作用在血小板整个生命周期中7-10天是不可逆的。内皮细胞能够自身合成新的环氧酶，因此ASA对内皮细胞的作用不是永久的。TXA2PGI2相反82021/7/27 星期二ASA剂量相关性小剂量的阿司匹林在体内即可显著减少小剂量的阿司匹林在体内即可显著减少TXA2水平，而对水平，而对PGI2的合成无影响。的合成无影响。大剂量的阿司匹林能抑制血管壁内大剂量的阿司匹林能抑制血管壁内PGI2

3、合合成酶的活性降低而减少成酶的活性降低而减少PGI2的合成。的合成。PGI2是是TXA2的生理对抗物，其合成减少可促进的生理对抗物，其合成减少可促进凝血和血栓的形成。凝血和血栓的形成。92021/7/27 星期二阿司匹林的胃肠道反应轻微：胃肠不适重症：溃疡甚至出血原因：1.对胃黏膜直接刺激。（肠溶可避免）2.对前列腺素合成的抑制。102021/7/27 星期二前列腺素前列腺素对胃肠粘膜的保护增加粘膜血流供应刺激胃肠粘膜合成碳酸氢盐促进上皮细胞再生112021/7/27 星期二关于阿司匹林的相关指南意见ESC：不推荐阿司匹林或氯吡格雷用于心脑血管一级预防，原因是大出血的风险增加。ACCP：1.5

4、0岁无症状心血管病患者可服用低剂量的ASA（75-100mg/d），认为不论10年心血管疾病风险大小，ASA均可以降低总死亡率。2.中高心血管事件风险者，获益大出血风险，对于获益明显超过胃肠道风险者可以使用ASA。3.糖尿病患者使用ASA的获益与非糖尿病患者相似。122021/7/27 星期二ADA，AHA，ACC1.满足以下条件者使用ASA进行一级预防：糖尿病，10年心血管事件风险10%（男50,女60，至少合并以下一个因素：吸烟，高血压，血脂异常，蛋白尿，早发心血管事件家族史），使用ASA不增加出血风险（无PU或出血史，未使用其他增加出血风险的药物）。2.不建议心血管风险较低的糖尿病患者使

5、用ASA，获益和潜在出血风险相当。3.心血管事件风险中等：可以考虑使用ASA年轻，至少合并其他一个危险因素老年，无其他危险因素10心血管事件风险5-10%的糖尿病患者132021/7/27 星期二阿司匹林服用时间？142021/7/27 星期二早晨VS晚上早上服药早上服药早上6-10点，人体的血液粘稠度最高，血压，心率水平也较高，是心脑血管意外的高发时间，早上7-8点服药合适晚上服药晚上服药人体血小板新生的时间是在晚上18-24小时，而肠溶阿司匹林在3-4小时后才能到达血药峰值，因此主张晚上众说纷纭152021/7/27 星期二新观点？2013年AHA年会上Bonten报道了一项研究。结果：晚

6、上服药比早上服药更能抑制血小板聚集力。认为:晚上服药可以更有效的抑制血小板聚集，降低血栓栓塞性心血管事件的风险。此项研究以血小板活性为观察指标，而非临床终点，此项研究以血小板活性为观察指标，而非临床终点，未能反映临床效应未能反映临床效应。目前相关指南中。目前相关指南中并未建议并未建议将血小将血小板聚集力的测定用于指导临床用药板聚集力的测定用于指导临床用药。合理性？162021/7/27 星期二餐前VS餐后？无论早或晚上服用，有一点是可以肯定的，阿司匹林肠溶片应该空腹状态下服用。肠溶制剂在酸性环境下中是不崩解。空腹状态下胃内PH1-2十二指肠内PH7阿司匹林肠溶不崩解崩解172021/7/27

7、星期二氯吡格雷182021/7/27 星期二ADP受体拮抗剂ADP受体受体PYPYPXG蛋白偶联受体配体门控离子通道192021/7/27 星期二P2Y12受体抑制剂的发展受体抑制剂的发展第一代：噻氯匹定（1991年上市）第二代：噻吩吡啶类氯吡格雷（1997年上市）普拉格雷（2009年上市）第三代：环戊三唑嘧啶类CPTP替格瑞洛（2011年上市）202021/7/27 星期二氯吡格雷-药代动力学特性前体药物，自身无活性85%在肠道被酶水解灭活15%在肝脏中代谢成活性产物，其主要催化作用的CYP3A4，2C19，2B6，1A2。活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆的结合，永久性抑制血小板。半衰

8、期6小时。口服2小时起效，连续5天达稳态。肝硬化病人的血药浓度明显升高，但活性代谢产物浓度与健康人相似。212021/7/27 星期二氯吡格雷：基因组学CYP2C19慢代谢者，氯吡格雷的活化降低，活性代谢产物减少，抗血小板活性降低。37%49%14%中间代谢型慢代谢型快代谢型222021/7/27 星期二氯吡格雷与PPIs的相互作用232021/7/27 星期二肝脏主要代谢酶：细胞色素P450（3A4,2C19)ADP receptor（P2RY12）CYP2C19:氯吡格雷与PPI共同代谢途径缺血事件可能发生？242021/7/27 星期二FDA更新关键信息2009年11月：不推荐任何情况下

9、联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时或间隔12小时服用均应避免。）接受氯吡格雷治疗的患者，如需要，可以选择H2 受体拮抗剂（替丁类）用于抑酸治疗。避免西咪替丁（3A4强抑制剂）2010年10月：与奥美拉唑相比，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案CYP2C19泮托拉唑奥美拉唑强弱252021/7/27 星期二抑制3A4引起药物的相互作用阿托伐他汀钙辛伐他汀红霉素西咪替丁CYP3A4利福平氯吡格雷活性代谢产物阻断ADP受体诱导抑制262021/7/27 星期二2010年ACCF/ACG/AHA关于抗血小板药物与PPIs 合用的专家共识对有消化道出血史的患者，PPIs 推荐用于降低GI出血风险。在需

10、要抗血小板治疗的患者同时有多重GI出血风险因素，PPIs 治疗是合理的。不推荐上消化道出血风险低的患者常规使用PPIs 或H2 受体拮抗剂，获益小。氯吡格雷和PPIs 的相互作用尚无确凿证据，临床可以选择泮托拉唑。2013年ESC最新专家共识272021/7/27 星期二氯吡格雷合用PPIs中国专家共识 严格掌握抗血小板治疗适应证严格掌握抗血小板治疗适应证对于一级预防，患者需长期使用抗血小板药物，应严格评估风险与益处。对于二级预防，所有无禁忌证者均需使用阿司匹林，若患者存在阿司匹林过敏，应用氯吡格雷替代。但是，对于慢性稳定性心绞痛的二级预防，不主张使用双联抗血小板治疗。对于ACS患者，未置入支

11、架和置入BMS者所需双联抗血小板治疗时间较短，但置入DES者须接受至少1年双联抗血小板治疗。心血管医生在选择治疗方式时，需结合心脏评估和消化道对双联抗血小板治疗耐受力评估结果，很好地权衡利弊。282021/7/27 星期二氯吡格雷合用PPIs中国专家共识 识别高危患者，识别高危患者，“按需按需”使用使用PPIs对于必须接受抗血小板治疗的患者，需进一步评估其消化道出血发生危险，区分高危和非高危患者。对于高危患者，“按需（间断或必要时）”使用PPIs。如在使用抗血小板药物最初3个月内使用PPIs。对于与氯吡格雷联用时PPIs的选择。现有研究提示泮托拉唑效果较好。对于对于非高危患者非高危患者，以及高

12、危患者在停用PPIs间期，可使用黏膜保护剂、H2受体拮抗剂。292021/7/27 星期二氯吡格雷合用PPIs中国专家共识 对使用抗血小板治疗的患者进行出血监测对所有接受抗血小板治疗者，都需进行出血监测，及早发现出血迹象。监测项目包括便潜血和血常规，必要时进行内镜检查。一旦发现患者有出血迹象，加用PPIs，继续密切监测，若仍有出血，需积极处理（如停用抗血小板药物或内镜干预）。鉴于目前关于氯吡格雷与PPIs合用是否降低氯吡格雷疗效的研究结果不一致，尚不能对此问题定论。根据具体临床情况，氯吡格雷与PPIs仍需联用，但临床医生应提高警惕，同时继续关注新的研究结果302021/7/27 星期二不同种类

13、PPIs 对氯吡格雷的影响兰索拉唑奥美拉唑泮托拉唑埃索美拉唑雷贝拉唑酶抑制作用减弱雷贝拉唑硫醚代谢产物强抑制剂312021/7/27 星期二抗凝药322021/7/27 星期二抗凝药分类华法林香豆素类多聚肝素利伐沙班，磺达肝癸钠选择性因子Xa抑制剂速碧林，克赛，法安明低分子肝素凝血酶直接抑制剂332021/7/27 星期二华法林342021/7/27 星期二华法林352021/7/27 星期二华法林的抗凝机制通过抑制维生素K依赖性凝血因子，X 的活化达到抗凝的目的抑制蛋白调节素C和S羧化，促进凝血。362021/7/27 星期二华法林的药物代谢动力学R型和S型的消旋体混合物，S型抗凝作用是R型

14、的5倍胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度接近100%口服90min后血药浓度达峰值，半衰期为36-42h。经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率99%372021/7/27 星期二影响华法林药效的因素遗传因素药物相互作用饮食疾病状态382021/7/27 星期二遗传因素编码细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时，高出血并发症有关392021/7/27 星期二药物相互作用增强华法林作用影响程度影响程度抗感染抗感染药心血管心血管药NSAIDs中枢神中枢神经药物物胃胃肠道和食道和食物物药物物高度可能环丙沙星，磺胺类，红霉素，氟/伏立康唑，硝基咪唑，胺碘酮

15、，地尔硫卓，非诺贝特，心得安，普罗帕酮吡罗昔康，保泰松酒精西酞普兰，恩他卡朋，舍曲林鱼油，奥美拉唑，芒果很可能阿莫西林-克拉维酸钾，阿奇霉素，克拉霉素，伊曲康唑，左氧氟沙星阿司匹林，氟伐他汀，奎尼丁，辛伐他汀对乙酰氨基酚，阿司匹林，塞来西布，干扰素，曲马多水合氯醛，苯妥英（先增强后抑制）葡萄柚可能阿莫西林，氯霉素，加替沙星，诺氟沙星，氧氟沙星，特比萘芬吉非罗齐来氟米特，罗非昔布奥利司他不可能头孢孟多，头孢唑啉，磺胺异恶唑苯扎贝特，肝素左旋咪唑，甲基萘，丁美酮氟西汀，地西泮，奎硫平402021/7/27 星期二药物相互作用减弱华法林作用影响因素影响因素抗感染抗感染药物物心血管心血管药物物NSAI

16、Ds中枢神中枢神经药物物胃胃肠道道药物和食物物和食物高度可能利福平，利巴韦林，灰黄霉素消胆胺美沙拉嗪巴比妥类，卡马西平含大量维生素K的食物，肠内营养剂很可能双氯西林，利托那韦硫唑嘌呤氯氮平可能替米沙坦柳氮磺吡啶不可能氯唑西林，双氯西林，替考拉宁呋塞米丙泊酚412021/7/27 星期二饮食酸奶酪蛋黄鱼肝油菠菜菜花胡萝卜豌豆白菜猪肝马铃薯富含维生素K的食物422021/7/27 星期二疾病状态肝功能异常：凝血因子合成减少，华法林作用加强发热，甲亢等高代谢状态：华法林作用增强腹泻，呕吐可能影响药物吸收432021/7/27 星期二华法林的剂量和检测初始剂量剂量调整监测监测442021/7/27 星

17、期二初始剂量华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量，中国人初始剂量建议为1-3mg，维持INR2.0-3.0的平均维持剂量一般为3.45mg,每天一次口服。可在2-4周到达目标范围。对华法林敏感者,如老年老年、肝功能受损肝功能受损、充血性心力衰竭充血性心力衰竭和出血出血高风险高风险患者,初始剂量可适度降低。不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症需要快速抗凝时，需低分子肝素合用5-7d452021/7/27 星期二剂量调整用药第3天测定INR：若INR1.5，可暂不增加剂量，7天后再测定INR若INR与基础水平比较变化不大，可增加1mg/d。剂量调整应

18、依据INR值，每次增减的量为0.5-1mg/d。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5-4.0，可以暂时不调整剂量，3-7天再查INR。462021/7/27 星期二INR最佳范围抗凝治疗窗出血INR 2.0 to 3.0药物472021/7/27 星期二ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的INR范围482021/7/27 星期二ACCP推荐华法林的监测频率临床情况床情况INR监测频率率在INR到达治疗范围2天内 1次/天之后二周1次/2天如果INR值持续稳定1次/2周或1次/4周如果需要调节剂量时按照初始服用频率监测长期接受华法林治疗的患者，由于合并用

19、药，依从性差等根据实际情况决定监测频率492021/7/27 星期二华法林监测频率l初始：刚服药两天内不必监测INR，从第三天开始监测。l日常：INR 2-3，每次增减0.5-1.0mg/dl第一周至少查3次，一周后改为每周一次，监测结果达目标值且稳定后（连续2次在目标范围内），每4周测一次。为何？何？502021/7/27 星期二VK依赖的凝血因子有：II，VII，IX，X四种因子。VKX VIIIXII 半衰期6-24h半衰期半衰期60-72h 512021/7/27 星期二INR过高的处理建议INR 5 9 20减量或停用一次停用1-2次VK 1-2.5mg po停用VK 3-5mg p

20、o严重出血/严重过量VK 10mg iv新鲜血浆或凝血酶原浓缩物522021/7/27 星期二特殊情况下华法林的使用漏服：超过正常服药时间4h以上，等第二天按照当天正常剂量服用；4h以内，可以补服正常日剂量。多数正在接受华法林治疗的房颤患者，在进行外科手术前5天停药，并用肝素过渡性治疗。532021/7/27 星期二非出血副反应-华法林最重要的皮肤坏死机制：发生于治疗的3-8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛静脉血管内广泛血栓形成引起，发病制不清。据报道与蛋白质C，S缺乏有关。还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。542021/7/27 星期二低分子肝素低分子肝素552021/7/27 星

21、期二肝素VS低分子肝素562021/7/27 星期二肝素VS低分子肝素572021/7/27 星期二分子量不同，抗凝机制不同分子量（道分子量（道尔顿）抗凝作用抗凝作用1800-5400抗Xa5400抗 Xa+抗IIa或无抗凝活性582021/7/27 星期二肝素VS低分子肝素作用机制592021/7/27 星期二与UFH相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决定了它的临床和实际优势更好的安全性，减少出血能够在家庭使用省资源及费用可预测的抗凝效果无需实验室监测减少实验室费用减少肝素诱导血小板减少症的发生率抗Xa因子作用增强，抗Xa/抗IIa比值增加至（2-4）：1生物利用度高,半衰期长而且 独

22、立于剂量的清除率1,2可预计的药代动力学1,2可能更少免疫原性1,2 特性特性优势602021/7/27 星期二原因LMWHVSUFH方面方面血浆蛋白结合结合少与血小板，PH结合更少对骨细胞结合更少结果结果剂量的量效关系更可预测药代动力学更易掌握大大降低肝素诱导的HIT发生率对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，减少骨质流失612021/7/27 星期二低分子肝素之间的不同点生产制造过程肝素的来源盐的性质平均分子量，分子量分布分子链末端的结构抗Xa:IIa活性比值药代动力学，药效学特性临床循证622021/7/27 星期二三种常用的低分子肝素商品名商品名抗抗Xa/IIa 平均分子平均分子量量分子量范

23、分子量范围血血浆半衰半衰期期法安明达肝素钠2.0 :150002000-9000119-139克赛依诺肝素钠2.7 :145003000-8000129-180速碧林那屈肝素钙3.2 :145002000-8000132-162632021/7/27 星期二速碧林VS其他LMWH抗凝活性高抗凝活性高对血小板活化作用最小，出血少：对血小板活化作用最小，出血少：速碧林速碧林0.3克赛克赛0.4法安明法安明UFH肿瘤患者预防肿瘤患者预防VTE：发病率低发病率低唯一被证实较唯一被证实较UFH显著降低外科手术后显著降低外科手术后VTE的低分子肝素的低分子肝素注射部位局部耐受性最佳注射部位局部耐受性最佳骨密度下降少骨密度下降少642021/7/27 星期二钠盐VS钙盐心功能不全时须限钠，钙盐有利慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子肝素钙更有利钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈652021/7/27 星期二谢谢谢谢662021/7/27 星期二