齐鲁医学细胞信号转导精品ppt.pptx

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1、参考书目参考书目细胞生物学细胞生物学细胞生物学在线教程细胞生物学在线教程 junction and extracellular matrix 22021/7/27星期二【目的要求目的要求】1掌握细胞连接的概念和种类；细胞外基掌握细胞连接的概念和种类；细胞外基质的概念及种类。质的概念及种类。2熟悉各种细胞连接的结构特点。熟悉各种细胞连接的结构特点。3了解各种细胞连接存在的部位及功能；了解各种细胞连接存在的部位及功能；细胞外基质的生物学功能。细胞外基质的生物学功能。32021/7/27星期二【教学内容教学内容】一、细胞连接的类型和特点一、细胞连接的类型和特点（一）封闭连接（一）封闭连接（二）锚定连

2、接（二）锚定连接1黏着带与黏着斑黏着带与黏着斑2桥粒与半桥粒桥粒与半桥粒（三）通讯连接（三）通讯连接1间隙连接间隙连接2化学突触化学突触二、细胞外基质概述二、细胞外基质概述1细胞外基质概念细胞外基质概念2细胞外基质种细胞外基质种类类3细胞外基质的生物学功能细胞外基质的生物学功能42021/7/27星期二一、细胞连接的类型和特点一、细胞连接的类型和特点细胞是机体结构和功能的基本单位。细胞是机体结构和功能的基本单位。机体行使的每一项功能都是多个细胞之间机体行使的每一项功能都是多个细胞之间甚至多种细胞之间协同作用的结果。甚至多种细胞之间协同作用的结果。细胞间联系的基本形式细胞间联系的基本形式接触型接

3、触型非接触型非接触型52021/7/27星期二细胞连接的概念：细胞连接的概念：在相邻细胞表面形成的连接结构，以在相邻细胞表面形成的连接结构，以加强细胞的机械联系和组织的牢固性，同加强细胞的机械联系和组织的牢固性，同时协助细胞间的代谢活动，这些结构称为时协助细胞间的代谢活动，这些结构称为细胞（间）连接。细胞（间）连接。62021/7/27星期二细胞连接的种类细胞连接的种类种类种类名称名称 封闭连接封闭连接紧密连接紧密连接锚定连接锚定连接连接肌动蛋白连接肌动蛋白黏着带黏着带黏着斑黏着斑连接中间纤维连接中间纤维桥粒桥粒半桥粒半桥粒 通讯连接通讯连接间隙连接间隙连接化学突触化学突触72021/7/27

4、星期二细胞连接的概况：细胞连接的概况：82021/7/27星期二（一）封闭连接（一）封闭连接（occluding junction）即紧密连接即紧密连接（tight junction），），又称闭锁又称闭锁小带小带（zonula occludens）。存在部位：各种上皮细胞管腔面细胞间隙存在部位：各种上皮细胞管腔面细胞间隙顶端。顶端。分布：消化道上皮、膀胱上皮、脑毛细血分布：消化道上皮、膀胱上皮、脑毛细血管内皮以及睾丸支持细胞之间等。管内皮以及睾丸支持细胞之间等。92021/7/27星期二紧密连接的电镜图紧密连接的电镜图：102021/7/27星期二结构特点及形成：结构特点及形成：相邻细胞膜形

5、成相邻细胞膜形成24个点状融合，形成一个点状融合，形成一条封闭带，融合处细胞间隙消失。条封闭带，融合处细胞间隙消失。相邻细胞由跨膜连接糖蛋白组成对合的相邻细胞由跨膜连接糖蛋白组成对合的封闭链称嵴线，嵴线相互交联封闭了细胞封闭链称嵴线，嵴线相互交联封闭了细胞之间的空隙。之间的空隙。112021/7/27星期二 紧密连接的模式图紧密连接的模式图122021/7/27星期二功能：功能：封闭上皮细胞的间隙，防止可溶性物质封闭上皮细胞的间隙，防止可溶性物质的反渗，的反渗，保证机体内环境的相对稳定保证机体内环境的相对稳定。隔开细胞膜两端不同功能的转运蛋白，隔开细胞膜两端不同功能的转运蛋白，保证物质运转的方

6、向性。保证物质运转的方向性。机械性细胞连接。机械性细胞连接。132021/7/27星期二（二）锚定连接（二）锚定连接(anchoring junction)1.黏着带与黏着斑黏着带与黏着斑（1）黏着带）黏着带(adhesion belt)，又称中间连接又称中间连接(intermediate junction)。存在部位：呈带状环绕细胞顶部，位于上存在部位：呈带状环绕细胞顶部，位于上皮细胞的紧密连接下方皮细胞的紧密连接下方。分布：在上皮细胞间和心肌细胞间多见。分布：在上皮细胞间和心肌细胞间多见。142021/7/27星期二黏着带的电镜图黏着带的电镜图：152021/7/27星期二结构特点及形成：

7、结构特点及形成：相邻细胞间有约相邻细胞间有约1520nm的间隙，的间隙，间隙间隙中有一种称钙黏素中有一种称钙黏素（cadherin）的跨膜连的跨膜连接糖蛋白，与质膜内侧的几种附着蛋白结接糖蛋白，与质膜内侧的几种附着蛋白结合。合。相邻细胞中的肌动蛋白丝束通过钙黏素相邻细胞中的肌动蛋白丝束通过钙黏素和附着蛋白编织成了一个广泛的网络，把和附着蛋白编织成了一个广泛的网络，把相邻细胞联合在一起。相邻细胞联合在一起。162021/7/27星期二黏着带的模式图黏着带的模式图 172021/7/27星期二功能：功能：有黏着作用；有黏着作用；保持细胞形状；保持细胞形状；传递细胞收缩力。传递细胞收缩力。18202

8、1/7/27星期二（2）黏着斑）黏着斑（adhesion plaque）位于细胞与细胞外基质间，通过整合位于细胞与细胞外基质间，通过整合素（素（integrin）把细胞中的肌动蛋白束和基）把细胞中的肌动蛋白束和基质连接起来。质连接起来。它与黏着斑的区别：它与黏着斑的区别：是黏着斑结构的一半；是黏着斑结构的一半；穿膜连接蛋白为整合素。穿膜连接蛋白为整合素。192021/7/27星期二 202021/7/27星期二2.桥粒与半桥粒桥粒与半桥粒（1）桥粒）桥粒（desmosome）存在部位：在上皮细胞黏着带的下方间隙存在部位：在上皮细胞黏着带的下方间隙顶端。顶端。分布：分布：易受摩擦的组织中，如皮肤

9、、口腔、易受摩擦的组织中，如皮肤、口腔、食管等处的复层鳞状上皮细胞之间和心肌食管等处的复层鳞状上皮细胞之间和心肌中中。212021/7/27星期二桥粒的电镜图桥粒的电镜图：222021/7/27星期二结构特点及形成：结构特点及形成：相邻细胞间有相邻细胞间有30nm的间隙，形成一种纽的间隙，形成一种纽扣状的结构。扣状的结构。相邻细胞中的中间纤维通过细胞质斑和相邻细胞中的中间纤维通过细胞质斑和膜间隙内的钙粘素构成了穿胞细胞骨架网膜间隙内的钙粘素构成了穿胞细胞骨架网络络。232021/7/27星期二 桥粒的模式图桥粒的模式图242021/7/27星期二功能：功能：桥粒是最牢固的一种细胞连接，起固定桥

10、粒是最牢固的一种细胞连接，起固定和支持作用。和支持作用。252021/7/27星期二（2）半桥粒（）半桥粒（hemidesmosome）在结构上类似桥粒，位于上皮细胞基面在结构上类似桥粒，位于上皮细胞基面与基膜之间。与基膜之间。它与桥粒的区别：它与桥粒的区别：是桥粒结构的一半；是桥粒结构的一半；穿膜连接蛋白为整合素；穿膜连接蛋白为整合素；细胞内的附着蛋白为角蛋白。细胞内的附着蛋白为角蛋白。262021/7/27星期二272021/7/27星期二（三）通讯连接（三）通讯连接（communicating junction）1.间隙连接间隙连接（gap junction）分布：除骨骼肌细胞及循环血细

11、胞外的分布：除骨骼肌细胞及循环血细胞外的细胞之间。细胞之间。282021/7/27星期二间隙连接的电镜图间隙连接的电镜图292021/7/27星期二结构特点及形成：结构特点及形成：在连接处相邻细胞间有在连接处相邻细胞间有24nm的缝隙，的缝隙，在间隙与两层质膜中有大量蛋白质颗粒，在间隙与两层质膜中有大量蛋白质颗粒，是构成间隙连接的基本单位，称连接子是构成间隙连接的基本单位，称连接子（connexon），由），由6个相同或相似的跨膜个相同或相似的跨膜蛋白亚单位环绕而成，直径蛋白亚单位环绕而成，直径8nm，中心形，中心形成一个直径约成一个直径约1.5nm的孔道的孔道。302021/7/27星期二间

12、隙连接的间隙连接的模式图模式图312021/7/27星期二功能：功能：1.代谢偶联：小分子代谢物和信号分子可代谢偶联：小分子代谢物和信号分子可通过连接子的通道，由一个细胞进入相邻通过连接子的通道，由一个细胞进入相邻的另一个细胞。的另一个细胞。2.电偶联：无须依赖神经递质或信息物质电偶联：无须依赖神经递质或信息物质即可将一些细胞的电兴奋活动传递到相邻即可将一些细胞的电兴奋活动传递到相邻的细胞。的细胞。3.参与细胞分化：胚胎发育的早期，细胞参与细胞分化：胚胎发育的早期，细胞间通过间隙连接相互协调发育和分化。间通过间隙连接相互协调发育和分化。322021/7/27星期二 2.化学突触（化学突触（sy

13、napse）存在部位：可兴奋细胞间存在部位：可兴奋细胞间。作用：通过释放神经递质来传导兴奋。作用：通过释放神经递质来传导兴奋。组成：组成：突触前膜突触前膜(presynaptic membrane)突触后膜突触后膜(postsynaptic membrane)突触间隙突触间隙(synaptic cleft)332021/7/27星期二化学突触的电镜图化学突触的电镜图342021/7/27星期二结构特点及形成：结构特点及形成：突触小体内有许多囊泡，称突触小泡突触小体内有许多囊泡，称突触小泡(synaptic vesicle)(synaptic vesicle)，内含神经递质。当神，内含神经递质。

14、当神经冲动传到突触前膜，突触小泡释放神经经冲动传到突触前膜，突触小泡释放神经递质，为突触后膜的受体接受（配体门通递质，为突触后膜的受体接受（配体门通道），引起突触后膜离子通透性改变，膜道），引起突触后膜离子通透性改变，膜去极化或超极化。去极化或超极化。352021/7/27星期二化学突触的模式图化学突触的模式图362021/7/27星期二二、细胞外基质二、细胞外基质(一）细胞外基质概述一）细胞外基质概述372021/7/27星期二1.概念概念细胞外基质细胞外基质（extracellular matrix，ECM）是指由细胞分泌的，位于上皮或内是指由细胞分泌的，位于上皮或内皮细胞下层和结缔组织细

15、胞周围，为组织、皮细胞下层和结缔组织细胞周围，为组织、器官提供力学支持和物理强度，并对细胞器官提供力学支持和物理强度，并对细胞的黏附、迁移、增殖和分化等活动以及胚的黏附、迁移、增殖和分化等活动以及胚胎发生等产生影响的物质。胎发生等产生影响的物质。382021/7/27星期二细胞外基质细胞外基质392021/7/27星期二上皮组织的细胞外基质：上皮组织的细胞外基质：402021/7/27星期二2.细胞外基质种类细胞外基质种类（1）胶原（）胶原（collagen）是由多种糖蛋白分子组成的家族。是由多种糖蛋白分子组成的家族。412021/7/27星期二（2）蛋白多糖（）蛋白多糖（proteoglyc

16、an）由一个核心蛋白分子与多个糖氨多糖由一个核心蛋白分子与多个糖氨多糖侧链结合而成的大分子复合物。通过其分侧链结合而成的大分子复合物。通过其分子筛形成基质防御屏障。子筛形成基质防御屏障。422021/7/27星期二432021/7/27星期二1）硫酸软骨素（）硫酸软骨素（chondroitin sulfate，CS）由葡萄糖醛酸与由葡萄糖醛酸与N-乙酰半乳糖胺通过乙酰半乳糖胺通过-1,3连接构成基本的重复单位。第连接构成基本的重复单位。第4或或6位位硫酸化。硫酸化。442021/7/27星期二2）硫酸皮肤素（）硫酸皮肤素（dermatan sulfate）含有一个或多个艾杜糖酸残基的硫酸软含有

17、一个或多个艾杜糖酸残基的硫酸软骨素链。骨素链。452021/7/27星期二3）硫酸乙酰肝素（）硫酸乙酰肝素（heparan sulfate，HS）由葡萄糖醛酸与由葡萄糖醛酸与N-乙酰葡糖胺通过乙酰葡糖胺通过-1,4连接，两个残基可在连接，两个残基可在O-或或N-位点上发生位点上发生广泛的硫酸化修饰。广泛的硫酸化修饰。462021/7/27星期二4）硫酸角质素（）硫酸角质素（keratan sulfate）半乳糖与半乳糖与N-乙酰葡糖胺通过乙酰葡糖胺通过-1,4连接，连接，每个残基的第每个残基的第6位上发生硫酸化修饰。位上发生硫酸化修饰。472021/7/27星期二5）透明质酸（）透明质酸（hy

18、aluronan，HA）数量不定的多聚体葡糖酸与数量不定的多聚体葡糖酸与N-乙酰葡乙酰葡糖胺通过糖胺通过-1,3连接构成。连接构成。482021/7/27星期二（3）糖蛋白（）糖蛋白（glycoprotein）黏附性糖蛋白：与细胞的黏附及迁移黏附性糖蛋白：与细胞的黏附及迁移有关。有关。骨相关基质糖蛋白：调节离子浓度。骨相关基质糖蛋白：调节离子浓度。弹性蛋白相关糖蛋白：在弹性蛋白的弹性蛋白相关糖蛋白：在弹性蛋白的沉积过程中具有重要影响。沉积过程中具有重要影响。492021/7/27星期二3.细胞外基质的生物学功能细胞外基质的生物学功能（1）机械支持功能）机械支持功能细胞外基质是构成基膜和结缔组织

19、及各细胞外基质是构成基膜和结缔组织及各种器官被膜的主要成分，具有维持机体结种器官被膜的主要成分，具有维持机体结构的完整性和为机体提供支架结构的作用。构的完整性和为机体提供支架结构的作用。502021/7/27星期二（2）参与细胞黏附与迁移）参与细胞黏附与迁移细胞外基质分子中的细胞黏附位点与细细胞外基质分子中的细胞黏附位点与细胞膜上的相应的受体特异性结合，触发跨胞膜上的相应的受体特异性结合，触发跨膜信号转导，对细胞的基因表达及细胞表膜信号转导，对细胞的基因表达及细胞表型和功能产生影响。型和功能产生影响。512021/7/27星期二整合素整合素522021/7/27星期二（3）参与细胞增殖与分化）

20、参与细胞增殖与分化某些类型的细胞外基质如成纤维细胞生某些类型的细胞外基质如成纤维细胞生长因子具有促有丝分裂原的功能，通过促长因子具有促有丝分裂原的功能，通过促进层粘连蛋白的合成与释放，进一步刺激进层粘连蛋白的合成与释放，进一步刺激神经细胞的增殖与分化。神经细胞的增殖与分化。532021/7/27星期二(二）胶原（二）胶原（collagen）1.胶原的分子生物学胶原的分子生物学542021/7/27星期二552021/7/27星期二2.胶原生物合成的特殊性胶原生物合成的特殊性翻译后加工和修饰：翻译后加工和修饰：Pro、Lys羟基化羟基化羟赖氨酸糖基化羟赖氨酸糖基化Tyr硫酸化硫酸化二硫键的形成二

21、硫键的形成链间组合等链间组合等562021/7/27星期二3.胶原的生物学功能胶原的生物学功能主要是支持和抗拉力。主要是支持和抗拉力。572021/7/27星期二(三）纤连蛋白（三）纤连蛋白（fibronectin，FN）1.纤连蛋白的分子生物学纤连蛋白的分子生物学582021/7/27星期二592021/7/27星期二2.纤连蛋白的生物学功能纤连蛋白的生物学功能（1）参与细胞的黏附与迁移）参与细胞的黏附与迁移细胞的黏附与迁移是细胞与细胞外细胞的黏附与迁移是细胞与细胞外基质进行特异性识别、结合与作用的结果，基质进行特异性识别、结合与作用的结果，这在胚胎发育、组织形成、损伤修复和肿这在胚胎发育、

22、组织形成、损伤修复和肿瘤细胞的浸润中起重要作用。瘤细胞的浸润中起重要作用。602021/7/27星期二612021/7/27星期二（2）纤连蛋白与心血管系统）纤连蛋白与心血管系统FN在心血管系统的正常发育、正常在心血管系统的正常发育、正常生理机能的维持中起重要作用，并且与心生理机能的维持中起重要作用，并且与心血管疾病的发生、发展之间也有极为密切血管疾病的发生、发展之间也有极为密切的联系。的联系。622021/7/27星期二（3）纤连蛋白与结缔组织衰老性疾病）纤连蛋白与结缔组织衰老性疾病结缔组织衰老性疾病以动脉粥样硬结缔组织衰老性疾病以动脉粥样硬化、骨质疏松以及骨关节炎等最为常见。化、骨质疏松以

23、及骨关节炎等最为常见。这些结缔组织的变化主要影响蛋白多糖和这些结缔组织的变化主要影响蛋白多糖和胶原网络，胶原网络，FN的质和量的改变也与之有的质和量的改变也与之有关。关。632021/7/27星期二（4）纤连蛋白与肿瘤转移）纤连蛋白与肿瘤转移642021/7/27星期二(四）层粘连蛋白（四）层粘连蛋白（laminin，LN）1.层粘连蛋白的分子生物学层粘连蛋白的分子生物学652021/7/27星期二2.层粘连蛋白的生物学功能层粘连蛋白的生物学功能基底膜的主要组成成分；基底膜的主要组成成分；细胞黏附功能；细胞黏附功能；促进大多数类型细胞的生长；促进大多数类型细胞的生长；在形态学发生中有重要作用；

24、在形态学发生中有重要作用；对肿瘤的生长与转移有促进作用。对肿瘤的生长与转移有促进作用。662021/7/27星期二(五）弹性蛋白（五）弹性蛋白（elastin）1.弹性蛋白的分子生物学弹性蛋白的分子生物学672021/7/27星期二682021/7/27星期二2.弹性蛋白的生物学功能弹性蛋白的生物学功能形成弹性纤维。借助其弹性回缩作用，在形成弹性纤维。借助其弹性回缩作用，在维持呼吸和血压，保持持续的血液灌注以维持呼吸和血压，保持持续的血液灌注以及皮肤的弹性等方面有重要意义；及皮肤的弹性等方面有重要意义；促进细胞黏附。促进细胞黏附。692021/7/27星期二(六）亲玻粘连蛋白（六）亲玻粘连蛋白

25、（vitronectin）1.亲玻粘连蛋白的分子生物学亲玻粘连蛋白的分子生物学702021/7/27星期二2.亲玻粘连蛋白的生物学功能亲玻粘连蛋白的生物学功能通过与膜上相应的受体结合，在细胞黏附、通过与膜上相应的受体结合，在细胞黏附、细胞迁移、补体结合、凝血链式反应、纤细胞迁移、补体结合、凝血链式反应、纤维溶解反应、止血、肿瘤转移、神经元轴维溶解反应、止血、肿瘤转移、神经元轴突生长等过程中都具有十分重要的作用。突生长等过程中都具有十分重要的作用。712021/7/27星期二(七）粘结蛋白（七）粘结蛋白（entactin）1.粘结蛋白的分子生物学粘结蛋白的分子生物学722021/7/27星期二2

26、.粘结蛋白的生物学功能粘结蛋白的生物学功能主要与主要与基底膜各种蛋白分子结合，在基底基底膜各种蛋白分子结合，在基底膜的形成过程中具有十分重要的作用；膜的形成过程中具有十分重要的作用；对细胞功能进行调节，在血管形成、损伤对细胞功能进行调节，在血管形成、损伤的修复、肝纤维化的发生、细胞的黏附及的修复、肝纤维化的发生、细胞的黏附及迁移以及肿瘤细胞的外向侵袭等过程中有迁移以及肿瘤细胞的外向侵袭等过程中有重要意义重要意义。732021/7/27星期二742021/7/27星期二(八）串珠聚糖蛋白（八）串珠聚糖蛋白（perlecan）1.串珠聚糖蛋白的分子生物学串珠聚糖蛋白的分子生物学752021/7/2

27、7星期二2.串珠聚糖蛋白的生物学功能串珠聚糖蛋白的生物学功能与与基膜中的胶原和层粘连蛋白作用，构成基膜中的胶原和层粘连蛋白作用，构成基膜的基本结构；基膜的基本结构；因其带负电荷，使基膜具有电荷选择性超因其带负电荷，使基膜具有电荷选择性超滤功能；滤功能；介导细胞间的黏附，参与细胞之间的相互介导细胞间的黏附，参与细胞之间的相互作用作用。762021/7/27星期二(九）凝血酶应答蛋白（九）凝血酶应答蛋白（thrombospondin，TSP）是指血小板是指血小板 颗粒受到凝血酶刺激后释颗粒受到凝血酶刺激后释放的一种细胞外基质蛋白。放的一种细胞外基质蛋白。772021/7/27星期二1.凝血酶应答蛋

28、白的分子生物学凝血酶应答蛋白的分子生物学782021/7/27星期二2.凝血酶应答蛋白的生物学意义凝血酶应答蛋白的生物学意义介导细胞的黏附、扩散与迁移介导细胞的黏附、扩散与迁移；抑制体内新血管形成；抑制体内新血管形成；对细胞内骨架重排有一定作用；对细胞内骨架重排有一定作用；在止血过程中具有十分重要的作用；在止血过程中具有十分重要的作用；参与损伤修复。参与损伤修复。792021/7/27星期二(十）冯十）冯威勒布兰德因子威勒布兰德因子（vonWillebrand factor，vWF）1.冯冯威勒布兰德因子威勒布兰德因子的分子生物学的分子生物学802021/7/27星期二812021/7/27星

29、期二2.冯冯威勒布兰德因子的生物学功能威勒布兰德因子的生物学功能在血管损伤处诱导血小板黏附和血栓形成，在血管损伤处诱导血小板黏附和血栓形成，同时与凝血因子同时与凝血因子前体结合成前体结合成-vWF复复合物，诱发止血过程；合物，诱发止血过程；与肿瘤细胞的黏附以及肿瘤的转移过程关与肿瘤细胞的黏附以及肿瘤的转移过程关系密切。系密切。822021/7/27星期二(十一）骨钙蛋白、骨连蛋白与骨桥蛋白十一）骨钙蛋白、骨连蛋白与骨桥蛋白1.骨钙蛋白（骨钙蛋白（osteocalcin）832021/7/27星期二842021/7/27星期二骨钙蛋白的作用：骨钙蛋白的作用：在骨形成过程中，对骨的矿化有负调节作在

30、骨形成过程中，对骨的矿化有负调节作用；用；促进骨的吸收。促进骨的吸收。852021/7/27星期二2.骨连蛋白（骨连蛋白（osteonectin）又称又称BM40或或43kD蛋白，是一种胶原结蛋白，是一种胶原结合型糖蛋白。合型糖蛋白。862021/7/27星期二骨连蛋白与各种类型的胶原蛋白、骨连蛋白与各种类型的胶原蛋白、血小板衍生生长因子及其受体等相互作用，血小板衍生生长因子及其受体等相互作用，调节细胞的黏附、迁移、增殖等活动，与调节细胞的黏附、迁移、增殖等活动，与骨形成、组织分化与更新有关。骨形成、组织分化与更新有关。872021/7/27星期二3.骨桥蛋白（骨桥蛋白（osteopontin

31、）882021/7/27星期二892021/7/27星期二骨桥蛋白在细胞黏附、细胞的信号骨桥蛋白在细胞黏附、细胞的信号转导、骨的重建、泌尿系统结石的形成、转导、骨的重建、泌尿系统结石的形成、肿瘤的转移及免疫调节等过程中都具有十肿瘤的转移及免疫调节等过程中都具有十分重要的作用。分重要的作用。902021/7/27星期二Kr9#Ip7ZGo5XEm4VDk2TBj0Szh-Qyf)Owe*Nuc%Lta$Jr8#Ip7YGn5XEm3VCk2TBi0Szh-Qxf)Owd*Muc%Lsa!Jr8#Hp6YGn5WEl3VCk1TBi0Rzg-Qxf(Ovd*Mub%Ksa!Jq8ZHp6YFn5W

32、El3UCk1TAi+Rzg-Pxe(Ovd&Mtb%Ks9!Jq8ZHo6YFn4WDl3UCj1SAi+Ryg)Pxe(Nvd&Mtb$Ks9!Iq7ZHo6XFm4WDl2UBj1SAh+Qyg)Pwe(Nvc&Ltb$Kr9#Iq7ZGo5XFm4VDk2UBj0SAh+Qyf)Pwe*Nuc&Lta$Jr9#Ip7YGo5XEm4VDk2TBj0Szh-Qyf)Owd*Nuc%Lsa$Jr8#Hp7YGn5XEm3VCk2TBi0Rzh-Qxf(Owd*Mub%Lsa!Jr8#Hp6YGn5WEl3VCk1TAi0Rzg-Pxi+Rzg-Pxe(Ovd&Mtb%Ks9!Jq8ZHo6

33、YFn4WDl3UCj1SAi+Ryg)Pxe(Nvc&Mtb$Ks9!Iq7ZHo6XFm4WDl2UBj1SAh+Qyg)Pwe(Nvc&Ltb$Kr9#Iq7ZGo5XFm4VDk2UBj0SAh+Qyf)Pwe*Nuc&Lta$Jr9#Ip7YGo5XEm4VDk2TBj0Szh-Qyf)Owd*Nuc%Lsa$Jr8#Hp7YGn5XEm3VCk2TBi0Rzh-Qxf(Owd*Mub%Lsa!Jr8#Hp6YGn5WEl3VCk1TAi0Rzg-Pxf(Ovd*Mub%Ksa!Jq8ZHp6YFn4WEl3UCj1TAi+Ryg-Pxe(Ovd&Mtb%Ks9!Iq8ZHo6XFn

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