药理学--人工合成抗菌药-医影.ppt

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1、药理学教研室药理学教研室 刘建新刘建新 学习要求学习要求1.1.掌掌掌掌握握握握磺磺磺磺胺胺胺胺药药药药、喹喹喹喹诺诺诺诺酮酮酮酮类类类类药药药药物物物物的的的的抗抗抗抗菌菌菌菌作作作作用用用用、临临临临床床床床应用及不良反应；应用及不良反应；应用及不良反应；应用及不良反应；2.2.熟悉硝基呋喃类、甲氧苄啶的作用特点；熟悉硝基呋喃类、甲氧苄啶的作用特点；熟悉硝基呋喃类、甲氧苄啶的作用特点；熟悉硝基呋喃类、甲氧苄啶的作用特点；人工合成抗菌药人工合成抗菌药 Artificial synthetic antibacterial drugsl喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 (quinolones)l磺胺

2、类抗菌药磺胺类抗菌药 (sulfonamides)l其他合成类抗菌药其他合成类抗菌药 (others)u甲氧苄啶（trimethoprim）u硝基呋喃类（nitrofurans）一、喹诺酮类抗菌药一、喹诺酮类抗菌药quinolones（一）（一）概概 述述l喹诺酮类抗菌药含有喹诺酮类抗菌药含有4-4-喹诺酮喹诺酮母核、人工合成。母核、人工合成。l优点：优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性交叉抗药性 等。等。l已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第已成为目前

3、治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类氟喹诺酮类）。【发展概况与分代发展概况与分代】分代分代分代分代 代表药代表药代表药代表药 第一代第一代第一代第一代(1962-1969)(1962-1969)(1962-1969)(1962-1969)萘啶酸萘啶酸萘啶酸萘啶酸(nalidixicnalidixicnalidixicnalidixic acid)acid)acid)acid)第二代第二代第二代第二代(1969-1979)(1969-1979)(1969-1979)(1969-1979)吡哌酸吡哌酸吡哌酸吡哌酸(pipemidicpipemidicpipe

4、midicpipemidic acid,PPAacid,PPAacid,PPAacid,PPA）第三代第三代第三代第三代(1980-1996)(1980-1996)(1980-1996)(1980-1996)诺氟沙星诺氟沙星诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacinnorfloxacinnorfloxacinnorfloxacin)(氟喹诺酮类氟喹诺酮类氟喹诺酮类氟喹诺酮类)第四代第四代第四代第四代(1997-)(1997-)(1997-)(1997-)莫西沙星莫西沙星莫西沙星莫西沙星(moxifloxacinmoxifloxacinmoxifloxacinmoxifloxacin)(新型氟喹诺

5、酮类新型氟喹诺酮类新型氟喹诺酮类新型氟喹诺酮类)各代喹诺酮类药物的主要特性各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势发展趋势 分代分代 药动学药动学 安全性安全性 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 应用应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G(G(G(G-,除铜绿除铜绿除铜绿除铜绿)第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G(G-,铜绿铜绿,部分部分G G+)第第3 3代代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G G-,G,G+,支支,衣衣,军军,分枝分枝,部分厌氧菌部分厌氧菌)第第4 4代代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G(G-,G,G+,支支,衣衣,军军,分

6、枝分枝,厌氧菌厌氧菌)药动学特性包括：口服药动学特性包括：口服F F，药物血浓和组织中浓度，药物血浓和组织中浓度，t1/2（二）（二）抗菌作用机制抗菌作用机制1.1.主要机制：主要机制：抑制细菌抑制细菌DNADNA回旋酶回旋酶(对对G G-菌菌)和和 拓扑异构酶拓扑异构酶(对对G G+菌菌),),干扰细菌干扰细菌DNADNA复制，杀复制，杀灭细菌。灭细菌。（1 1）DNADNA回旋酶回旋酶(gyrasegyrase)（2 2）拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomerasetopoisomerase)IV)IV DNADNA回旋酶的作用回旋酶的作用lDNA复制、转录、重组与修复均要求复制、转录

7、、重组与修复均要求DNADNA为负超螺旋状为负超螺旋状l在在DNA复制和转录时复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋负超螺旋结构必须先解旋，导致，导致正超螺旋状正超螺旋状DNA形成。形成。DNADNA回旋酶的功能回旋酶的功能在于在于使正超螺使正超螺旋状旋状DNA恢复负超螺旋结构。恢复负超螺旋结构。l细菌细菌DNADNA回旋酶为四聚体回旋酶为四聚体(A(A2 2B B2 2)，作用于正超螺旋：，作用于正超螺旋：A A亚基亚基切断后侧双链切断后侧双链(开口活性开口活性,nicking activity)B B亚基亚基介导介导ATP水解供能、前侧双链后移水解供能、前侧双链后移 A A亚基亚基封闭切口封

8、闭切口(封口活性封口活性,closing activity)l最终使正超螺旋变为负超螺旋。最终使正超螺旋变为负超螺旋。DNADNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点回旋酶与喹诺酮类作用靶点DNA回旋酶回旋酶切断后侧双链切断后侧双链在前侧封闭切口在前侧封闭切口Quinolones ()()正超螺旋正超螺旋DNA负超螺旋负超螺旋DNAp喹诺酮类抑制喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶回旋酶切口活性切口活性与与封口活性封口活性。问问 题题喹喹诺酮类药物能否影响人体诺酮类药物能否影响人体DNA复制复制？p哺乳动物真核细胞中不含哺乳动物真核细胞中不含DNADNA回旋酶，而含有回旋酶，而含有概念及机制上相似的概念及机制上相

9、似的拓扑异构酶拓扑异构酶，喹诺酮，喹诺酮类类仅在很高浓度才能将其抑制，故仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。拓扑异构酶拓扑异构酶的作用的作用l拓扑异构酶拓扑异构酶(topoisomease)(四聚体四聚体C2E2)为解为解链酶，可在链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代复制时将环连的子代DNA解环连解环连拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV解环连解环连QuinolonesQuinolones pp喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类抑制

10、抑制抑制抑制拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶拓扑异构酶IVIVIVIV的解环连的解环连的解环连的解环连活性活性活性活性阻碍细菌阻碍细菌阻碍细菌阻碍细菌DNADNADNADNA复制复制复制复制细菌死亡。细菌死亡。细菌死亡。细菌死亡。()2.2.其他可能机制其他可能机制:（1 1）抑制细菌）抑制细菌RNA及蛋白质合成；及蛋白质合成；（2 2）诱导菌体）诱导菌体DNA错误复制；错误复制；（3 3）抗菌后效应）抗菌后效应（PAE）。（4 4）新近研究发现：新近研究发现：新型氟喹诺酮类可能同时作用于新型氟喹诺酮类可能同时作用于gyrA和和gyrB【耐药性耐药性】特特 点：点：本类之间有交叉耐药性。本类之间

11、有交叉耐药性。耐药菌耐药菌:金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。金葡菌，肠球菌，大肠，铜绿假。机机 制制:1.1.gyrA基因突变或拓扑异构酶变异；基因突变或拓扑异构酶变异；2.2.外膜通透性降低；外膜通透性降低；3.3.外排体系增强（外排泵）外排体系增强（外排泵）。（三）常用氟喹诺酮类药物（三）常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacinnorfloxacin)环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin)ciprofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacinofloxacin)左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacinlevofloxacin)洛美沙星洛美沙星(lom

12、efloxacinlomefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacinfleroxacin)司氟沙星司氟沙星(sparfloxacinsparfloxacin)培氟沙星培氟沙星(pefloxacinpefloxacin)依诺沙星依诺沙星(enoxacinenoxacin)莫西沙星莫西沙星(moxifloxacinmoxifloxacin)吉米沙星吉米沙星(gemifloxacingemifloxacin)加替沙星（加替沙星（gatifloxacingatifloxacin）（后三种为第四代）（后三种为第四代）（四）氟喹诺酮类的共性（四）氟喹诺酮类的共性体内过程体内过程抗菌作用抗菌作

13、用临床应用临床应用不良反应不良反应用药注意用药注意【体内过程体内过程】1.1.吸收：吸收：POPO吸收良好，但可螯合多价阳离子如吸收良好，但可螯合多价阳离子如 FeFe2+2+、CaCa2+2+、MgMg2+2+、ZnZn2+2+等等 使使F F。2.2.分布：分布：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：血浆蛋白结合率低，穿透性好，分布广泛：肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度肺、肾、尿、胆汁、前列腺组织中浓度 血浓，血浓，脑脑脊液、骨组织、前列腺液中浓度脊液、骨组织、前列腺液中浓度 血浓。血浓。3.3.代谢与排泄：代谢与排泄：培氟培氟-主要肝代谢、胆汁排泄；主要肝代谢、胆汁排泄；氧氟氧氟-、左

14、氧氟、左氧氟-、洛美、洛美-70%-70%原形肾排；原形肾排；其他药物肝肾清除均很重要。其他药物肝肾清除均很重要。【抗菌作用抗菌作用】important抗菌性质：抗菌性质：广谱杀菌广谱杀菌抗抗 菌菌 谱：谱：对对需氧的需氧的G G-菌菌(包括铜绿假包括铜绿假)有强大杀灭作用；有强大杀灭作用；对对大多数大多数G G+菌菌(包括金葡菌和产酶金葡包括金葡菌和产酶金葡)作用良好作用良好对对分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体、厌氧菌有作用（第有作用（第4 4代抗厌氧菌作用代抗厌氧菌作用最强最强）。）。【临床应用临床应用】important1.1.1.1.泌尿生殖道感

15、染泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染:（1 1 1 1）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、）对单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等前列腺炎等前列腺炎等前列腺炎等 均有效；均有效；均有效；均有效；（2 2 2 2）淋病：）淋病：）淋病：）淋病：首选首选首选首选环丙环丙环丙环丙-、氧氟、氧氟、氧氟、氧氟-、内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类（3 3 3 3）铜绿假单胞菌性尿道炎：）铜绿假单胞菌性尿道炎：）铜绿假单胞菌性尿道炎：）铜绿假单胞菌性尿道炎：首选首选首选首选环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星 【临床应用临床应

16、用】important2.2.呼吸系统感染：呼吸系统感染：(1)(1)青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染:首选首选左氧氟左氧氟-、莫西沙星，或、莫西沙星，或+万古霉素；万古霉素；(2)(2)支原体、衣原体、军团菌感染：支原体、衣原体、军团菌感染：左氧氟沙星、莫西沙星左氧氟沙星、莫西沙星 替代大环内酯类。替代大环内酯类。(3)(3)结核病和非典型分枝杆菌感染：结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。【临床应用临床应用】important3.3.肠道感染及伤寒：肠道感染及伤寒：菌痢、鼠伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：菌痢、鼠

17、伤寒、猪霍乱、沙门菌胃肠炎：首选首选 伤寒、副伤寒：伤寒、副伤寒：首选首选氟喹诺酮类氟喹诺酮类/头孢曲松头孢曲松4.4.流脑鼻咽部带菌者的根流脑鼻咽部带菌者的根除治疗除治疗。5.5.除除诺氟沙星诺氟沙星外，均可用于：外，均可用于：铜绿所致铜绿所致骨与关节感骨与关节感染、染、G G-杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌杆所致皮肤及软组织感染、化脑、克雷伯菌属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。属、肠菌属、沙雷菌属引起的败血症。【不良反应不良反应】important1.1.胃肠反应：胃肠反应：环丙、氧氟、培氟环丙、氧氟、培氟-易引起。易引起。2.2.中枢神经系统毒性中枢神经系统毒性:兴奋兴奋。表现头

18、痛、失眠、重。表现头痛、失眠、重者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、者精神异常、抽搐、惊厥等。常见于用量过大、有精神病有精神病/癫痫病史、与茶碱类癫痫病史、与茶碱类/NSAIDNSAID合用合用 机制：机制：Quinolones抑制抑制GABA与受体结合。与受体结合。Quinolones抑制抑制茶碱类茶碱类代谢。代谢。NSAID使使Quinolones对对GABA抑制增强抑制增强【不良反应不良反应】important3.3.皮肤反应及光敏反应：皮肤反应及光敏反应：28%28%（司氟、氟罗、司氟、氟罗、洛美洛美 最多见；最多见；莫西莫西-无，无，左氧氟左氧氟-极低）。极低）。表现：表现：皮

19、疹、血管神经性水肿、光照部位瘙皮疹、血管神经性水肿、光照部位瘙痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。痒、糜烂、皮肤脱落等，偶致过敏性休克。机制机制：（1 1）过敏反应；过敏反应；（2 2）光敏性与产生光敏性与产生1 1O O2 2有关。有关。【不良反应不良反应】important4.4.软骨损害：软骨损害：（1 1）幼龄动物负重关节软骨损害。）幼龄动物负重关节软骨损害。（2 2）儿童用药后出现关节肿痛。）儿童用药后出现关节肿痛。（培氟、氟罗（培氟、氟罗-多见；多见；诺氟、环丙诺氟、环丙-无）无）；5.5.其他：其他：肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性肝肾功异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等。等

20、。全球近全球近2020年撤出市场的喹诺酮类药物年撤出市场的喹诺酮类药物 药物药物 上市时间上市时间 上市国家上市国家 撤市原因撤市原因替马沙星替马沙星 1992 1992 美国美国 溶血性贫血、溶血性贫血、低血糖、肾衰低血糖、肾衰格帕沙星格帕沙星 1997 1997 德国德国 Q-TQ-T间期延长间期延长曲伐沙星曲伐沙星 1998 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性阿拉沙星阿拉沙星 1998 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性加替沙星加替沙星 1999 1999 美国美国 血糖紊乱血糖紊乱【用药注意用药注意】important1.1.不宜常规用于不宜常规用于1818岁青少年儿童、孕妇、授乳

21、妇岁青少年儿童、孕妇、授乳妇2.2.禁用于精神病史禁用于精神病史/癫痫病史者、喹诺酮类过敏者癫痫病史者、喹诺酮类过敏者3.3.慎与茶碱类、慎与茶碱类、NSAID合用合用 或或 避免合用。避免合用。4.4.与抗酸药、含金属离子药物合用时与抗酸药、含金属离子药物合用时,须间隔须间隔2-4h2-4h5.5.用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟用药期间避免日照（环丙、氟罗、洛美、司氟-)-)（五）常用药物及特点（五）常用药物及特点诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸氟哌酸,淋克星淋克星)1.1.第一个用于临床第一个用于临床的氟喹诺酮类药；的氟喹诺酮类药；2.2.口服口服 F F 较低，

22、较低，t1/2为为3-4h3-4h；3.3.主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染主用于敏感菌引起的肠道、泌尿道感染 和和 淋淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；病，外用可治疗皮肤及眼部感染；4.4.对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。无效。环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin,环丙氟哌酸环丙氟哌酸,悉得欢悉得欢)1.1.体外抗菌活性体外抗菌活性最强（对最强（对G G-菌）菌）；2.2.对对铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、铜绿假、肠球菌、肺炎链球菌、葡球菌、军团菌、淋球菌军团菌、淋球菌 抗菌活性高；抗菌活性高；3.3.对氨基糖苷类对氨基糖苷类/第第3

23、3代头孢耐药菌仍敏感。代头孢耐药菌仍敏感。4.4.对多数厌氧菌对多数厌氧菌不敏感不敏感。氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸氟嗪酸,奥氟星奥氟星,泰利必妥泰利必妥)F比诺氟沙星高比诺氟沙星高1倍，倍，分布广分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可 达有效浓度达有效浓度 尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）尿液浓度高（与左氧氟沙星并列首位）抗菌作用：抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌）比诺氟沙星强（一般菌）应用：应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、眼科感染等耳鼻喉、眼科感染等 治疗伤寒及抗治疗伤寒及抗TB杆菌第二线

24、药杆菌第二线药洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin,多龙多龙,洛美灵洛美灵)1.1.体内体内 抗抗G G-、G G+菌、结核菌菌、结核菌 活性较强；活性较强；2.2.对多数厌氧菌的活性对多数厌氧菌的活性 10h)；2.2.体内抗菌活性较高，体内抗菌活性较高，3.3.体外活性略体外活性略 90%90%n分布：分布：n广泛分布于全身各组织和体液中广泛分布于全身各组织和体液中n可通过胎盘进入胎儿体内，也可透过血脑屏障，可通过胎盘进入胎儿体内，也可透过血脑屏障，分布于脑脊液中，以分布于脑脊液中，以磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SDSD）最高最高n代谢：代谢：肝中氨基乙酰化代谢失活肝中氨基乙酰化代谢失活n排

25、泄：排泄：以原形和代谢物从肾脏排泄，以原形和代谢物从肾脏排泄，难吸收药物难吸收药物经肠道排出经肠道排出 抗菌谱抗菌谱 抗菌范围广抗菌范围广抗菌范围广抗菌范围广,具有抑菌作用具有抑菌作用具有抑菌作用具有抑菌作用,敏感菌有敏感菌有敏感菌有敏感菌有:(1)(1)(1)(1)对对对对G G G G+、G G G G-球菌球菌球菌球菌,大部分大部分大部分大部分G G G G-杆菌、溶血杆菌、溶血杆菌、溶血杆菌、溶血 性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌 、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、淋球菌、志

26、贺菌属、大肠杆菌、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌 (2)(2)(2)(2)其它其它其它其它:少数真菌、衣原体、原虫少数真菌、衣原体、原虫少数真菌、衣原体、原虫少数真菌、衣原体、原虫 （疟原虫、弓形体）有效（疟原虫、弓形体）有效（疟原虫、弓形体）有效（疟原虫、弓形体）有效.作用机制抑制抑制抑制抑制叶酸叶酸叶酸叶酸代谢而抑菌：代谢而抑菌：代谢而抑菌：代谢而抑菌：由于磺胺类的化学结构与由于磺胺类的化学结构与由于磺胺类的化学结构与由于磺胺类的化学结构与PABA(PABA(PABA(PABA(对

27、氨苯甲对氨苯甲对氨苯甲对氨苯甲酸酸酸酸)相似，能与相似，能与相似，能与相似，能与PABAPABAPABAPABA竞争竞争竞争竞争FHFHFHFH2 2 2 2(二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸)合成酶，合成酶，合成酶，合成酶，使使使使FHFHFHFH2 2 2 2不能合成不能合成不能合成不能合成FHFHFHFH4 4 4 4或形成无效的伪叶酸，从而或形成无效的伪叶酸，从而或形成无效的伪叶酸，从而或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖殖殖殖嘌呤、嘧啶

28、嘌呤、嘧啶二氢二氢喋啶喋啶 L谷谷氨酸氨酸+二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶四氢四氢叶酸叶酸一一碳碳转转移移酶酶合成蛋白质合成蛋白质二氢叶酸二氢叶酸 合成酶合成酶叶酸还原酶叶酸还原酶外源性叶酸外源性叶酸（人及动物）（人及动物）磺胺类磺胺类砜类砜类（-）PABA磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能 增强抗菌作用增强抗菌作用增强抗菌作用增强抗菌作用 扩大抗菌谱扩大抗菌谱扩大抗菌谱扩大抗菌谱 延缓耐药性延缓耐药性延缓耐药性延缓耐药性TMPTMP（）抗菌特点抗菌特点 1.1.1.1.为慢效抑制剂为慢

29、效抑制剂为慢效抑制剂为慢效抑制剂2.2.2.2.必须足量足程必须足量足程必须足量足程必须足量足程,首次加倍首次加倍首次加倍首次加倍3.3.3.3.易易易易受受受受脓脓脓脓液液液液坏坏坏坏死死死死组组组组织织织织或或或或普普普普鲁鲁鲁鲁卡卡卡卡因因因因代代代代产产产产物物物物PABAPABAPABAPABA的的的的影影影影响响响响,使使使使磺磺磺磺胺胺胺胺药药药药效效效效下下下下降降降降,故故故故在在在在局局局局部部部部感感感感染染染染应应应应清清清清创创创创排排排排脓脓脓脓,且不应与普鲁卡因合用且不应与普鲁卡因合用且不应与普鲁卡因合用且不应与普鲁卡因合用.4.4.4.4.哺哺哺哺 乳乳乳乳 动

30、动动动 物物物物 可可可可 利利利利 用用用用 外外外外 原原原原 性性性性 叶叶叶叶 酸酸酸酸,故故故故 对对对对 人人人人毒性小毒性小毒性小毒性小.解释（根据作用原理）解释（根据作用原理）1、抗菌谱广？、抗菌谱广？2、毒性低？、毒性低？3、首剂加倍？、首剂加倍？4、耐药性（交叉）？、耐药性（交叉）？多数细菌有多数细菌有PABA途径途径人体靠外源叶酸，不能自己合成人体靠外源叶酸，不能自己合成亲和力低亲和力低5000-25000倍倍同一机制同一机制1.1.1.1.全身性感染全身性感染全身性感染全身性感染短效短效短效短效磺胺异恶唑磺胺异恶唑磺胺异恶唑磺胺异恶唑(SIZ)(SIZ)(SIZ)(SI

31、Z)尿路感染尿路感染尿路感染尿路感染长效长效长效长效磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶(SMD)(SMD)(SMD)(SMD)少用少用少用少用中效中效中效中效磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)(SD)(SD)(SD)和磺胺甲恶唑和磺胺甲恶唑和磺胺甲恶唑和磺胺甲恶唑(SMZ)(SMZ)(SMZ)(SMZ)SD SD SD SD 流脑首选流脑首选流脑首选流脑首选 SMZ SMZ SMZ SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感染泌尿道、消化道和呼吸道感染泌尿道、消化道和呼吸道感染泌尿道、消化道和呼吸道感染 与甲氧苄啶合用与甲氧苄啶合用与甲氧苄啶合用与甲氧苄啶合用 四、常用药物及临床应用

32、四、常用药物及临床应用2.2.肠道感染肠道感染 柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(sulfasalazinesulfasalazine)抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎肠炎3.3.外用药外用药 磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银(SD-Ag)(SD-Ag)和磺胺米隆和磺胺米隆(SML)(SML)烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰磺胺醋酰(SA)(SA)无刺激性、穿透力强，治疗眼疾无刺激性、穿透力强，治疗眼疾 不良反应及防治不良反应及防治1、肾损害：、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以致结晶尿、

33、血尿、管型尿，以SD多见多见 （1）多饮水：大于）多饮水：大于1.5l/d 尿量、尿量、药浓药浓 （2）碱化尿液（）碱化尿液（NaHCO3）；）；预防结晶尿预防结晶尿 （3）老年、肾功能不全慎用）老年、肾功能不全慎用2、过敏反应：、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史注意用药史3、造血系统：、造血系统：粒细胞粒细胞，血小板，血小板，再障，再障，缺缺G-6-PD可致溶血性贫血可致溶血性贫血4、消化系统：、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻恶心、呕吐，饭后服减轻5、神经系统：、神经系统：头晕、乏力头晕、乏力三、三、其他合成抗菌药物其他合成抗菌药物 甲氧苄啶甲氧苄啶

34、 TrimethoprimTMPTMPTMPTMP是一个强大的细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，抗菌是一个强大的细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，抗菌是一个强大的细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，抗菌是一个强大的细菌二氢叶酸还原酶抑制剂，抗菌谱与谱与谱与谱与sulfonamidessulfonamidessulfonamidessulfonamides相似，通常与相似，通常与相似，通常与相似，通常与SMZSMZSMZSMZ合用。合用。合用。合用。【抗菌作用与机制抗菌作用与机制抗菌作用与机制抗菌作用与机制】大多数革兰阳性和革兰阴性菌对其敏感，但单用大多数革兰阳性和革兰阴性菌对其敏感，但单用大多数革兰阳性和革兰阴性菌对其

35、敏感，但单用大多数革兰阳性和革兰阴性菌对其敏感，但单用易产生耐药性。易产生耐药性。易产生耐药性。易产生耐药性。二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶可催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，可催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，可催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，可催化二氢叶酸还原成四氢叶酸，TMPTMPTMPTMP抑制二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸生成减少，抑制二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸生成减少，抑制二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸生成减少，抑制二氢叶酸还原酶，导致四氢叶酸生成减少，因而阻止细菌核酸合成。与哺乳动物二氢叶酸还原因而阻止细菌核酸合成。与哺乳动物二氢叶酸还原因而阻止细菌核酸合成。与哺乳动物二

36、氢叶酸还原因而阻止细菌核酸合成。与哺乳动物二氢叶酸还原酶相比，细菌二氢叶酸还原酶对酶相比，细菌二氢叶酸还原酶对酶相比，细菌二氢叶酸还原酶对酶相比，细菌二氢叶酸还原酶对TMPTMPTMPTMP的亲和力要高得的亲和力要高得的亲和力要高得的亲和力要高得多，故药物的选择性强。多，故药物的选择性强。多，故药物的选择性强。多，故药物的选择性强。TMPTMPTMPTMP与磺胺药合用可双重与磺胺药合用可双重与磺胺药合用可双重与磺胺药合用可双重阻断四氢叶酸合成，二者合用产生显著的协同抑菌阻断四氢叶酸合成，二者合用产生显著的协同抑菌阻断四氢叶酸合成，二者合用产生显著的协同抑菌阻断四氢叶酸合成，二者合用产生显著的协

37、同抑菌效应。效应。效应。效应。谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸 食物食物食物食物 +二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸 +对氨苯甲酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸对氨苯甲酸 一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位（PABA)PABA)核酸合成核酸合成核酸合成核酸合成 磺胺类磺胺类磺胺类磺胺类 甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶（TMP)TMP)磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能磺

38、胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能 增强抗菌作用增强抗菌作用增强抗菌作用增强抗菌作用 扩大抗菌谱扩大抗菌谱扩大抗菌谱扩大抗菌谱 延缓耐药性延缓耐药性延缓耐药性延缓耐药性（SD+TMP，SMZ+TMP）应用：与磺胺合用，不单用应用：与磺胺合用，不单用 （1）呼吸道（）呼吸道（2）流脑（）流脑（3）泌尿道）泌尿道（4）伤寒）伤寒不良反应不良反应：（1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆可逆 性血细胞减少，巨幼红细胞贫血性血细胞减少，巨幼红细胞贫血 （2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用 硝基呋喃类药硝基呋喃类药 作用特点：作用特点：抗菌谱广

39、，不易引起耐药性抗菌谱广，不易引起耐药性呋喃妥因（呋喃妥因（nitrofurantoin，呋喃坦啶）呋喃坦啶）口服吸收快而完全，消除也快，不适合全身感染口服吸收快而完全，消除也快，不适合全身感染抗菌谱广，对铜绿假单孢菌无效抗菌谱广，对铜绿假单孢菌无效40以原性经尿排泄，特别是酸性尿中抗菌活性增以原性经尿排泄，特别是酸性尿中抗菌活性增强，强，适合治疗泌尿道系统感染：急性肾炎、膀胱炎适合治疗泌尿道系统感染：急性肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎、前列腺炎、尿道炎恶心、呕吐等胃肠反应，偶见过敏。大剂量可见周恶心、呕吐等胃肠反应，偶见过敏。大剂量可见周围神经炎围神经炎呋喃唑酮（呋喃唑酮（furazolidone 痢特灵）痢特灵）口服吸收少，肠内浓度高，对肠道内多口服吸收少，肠内浓度高，对肠道内多数细菌有抑制作用数细菌有抑制作用应用：肠炎、菌痢应用：肠炎、菌痢