新版GMP知识概述.pptx

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1、新版GMP知识2016.12GMP知识提一些问题：1、返工和重新加工什么区别？2、新版GMP增加了哪些新的术语？3、质量标准是在哪一部分里规定的？4、操作规程和记录是哪一部分规定的？5、纠偏限度、警戒限度和超标哪个最严重？GMP知识1：返工和重新加工什么区别？返工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。重新加工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。区别：采取的工艺是否相同GMP知识2：新版GM

2、P增加和统一了哪些新的术语？质量方针、质量目标、产品的生命周期、待包装产品、发运、阶段性生产方式、警戒限度、纠偏限度，严格了变更控制、偏差处理，增加了纠正措施、预防措施和风险评估等质量管理项目。GMP知识3：质量标准是在哪一部分里规定的？4：操作规程和记录是哪一部分规定的？文件管理部分。文件管理部分包括：原则、质量标准、工艺规程、批生产记录、批包装记录、操作规程和记录-文件修订的过程中可以在这部分找到相关的规定。GMP知识5：纠偏限度、警戒限度和超标哪个最严重？警戒限度：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。纠偏限度：系统的关键参数超出可接

3、受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。检验结果超标：检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。检验结果超标纠偏限度警戒限度 GMP知识一些问题相关GMP知识点1、为什么实施GMP？1)病人没有机会检测出任何出错的药品；2)产品检验的缺陷性只能检测样品，不能检测全部产品；3)一批产品中即使只有小部分有错或贴错标签，都对病人有害。GMP知识 2、GMP对人员安全的要求及目的是什么？人员安全包括两个方面：自身的保护；防止对药品的污染。目的：防止操作人员对产品的污染，同时保护职工身体健康。GMP知识3、什么是“洁净厂房”？按有关法规和要求精心设计，布局，建造和装修的并对尘埃及微生物含量进行

4、控制，有足够面积和空间的生产建筑。4、什么是“洁净室（区）”？需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。GMP知识5、药品生产用设备的要求是什么？要有适用的、足够的设备,并符合下列要求：1)表面光洁、平整、易清洁、耐腐蚀，不得与加工物料及化学反映；2)易于拆洗、消毒、维修；3)布局应防止物料混淆、干扰和污染；4)设备应经过验证合格；5)借用仪器、仪表、量器等计量设备应经法定部门检定合格；6)设备应有专人管理，定期检查、保养，维修，并有记录档案。GMP知识6、与制品直接接触的设备有什么要求？表面应光洁、平整、易清洗或消

5、毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。7、设备连接的主要固定管道的要求是什么？应标明管内物料名称、流向。GMP知识8、生产设备应有什么标志？应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。9、不合格的生产设备有什么要求？如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。10、原、辅料和包装材料的储存条件是什么？不得使其受潮、变质、污染或发生差错。GMP知识11、包装材料必须符合什么要求？必须符合国家或行业标准。12、原辅料及包装材料的管理要求是什么？1)原料、辅料及包装材料均要有编号，且建立帐、卡；2)原料、辅料、包装材料帐卡、凭证、检验报告单、

6、登记表及记录签字均要按规定填写，清楚无误；3)入库待检原料、辅料及包装材料，要有明显的“待检”标志；4)入库待检物料应按批及时申请取样检验，取样后的包装应有特殊标志；GMP知识13、标签、说明书的管理要求是什么？1)必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致；2)标签、使用说明书须经企业质量管理部门校对无误后印制、发放、使用；3)应由专人保管、领用，其要求如下：A)标签和使用说明书均应按品种、规格专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。B)标签要计数发放，领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。C)标签发放、

7、使用、销毁应有记录。GMP知识14、原辅料及包装材料的发放要求是什么？1)未收到放行单的原料、辅料及包装材料，不得发放使用；2)原料、辅料及包装材料按类别、批次秩序存放，并有状态标志，先进先出。GMP知识15、洁净厂房和空调能满足我们对环境的控制，要控制对药品的污染，就必须尽量减少污染源，最大的污染源是什么？人：人是最大的可控的污染源。所以人必须遵守我们规定的避免污染的一切的标准操作规程。16、老鼠和昆虫为什么不能进洁净区？生产管理工艺规程的起草、审核、批准、修订管理工艺规程是为生产特定的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数

8、和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容工艺规程是制定批记录、批生产指令、批包装指令的重要依据。工艺规程不得任意更改，如需更改，应按照标准进行操作工艺规程，每3-5年修订一次。工艺规程的修订一般由生产设备部向质量管理部提出书面申请，由质量管理部会同有关部门商量研究，统一意见后，总经理批准后执行。需向药品监督管理部门申报的必须办理必要的手续涉及工艺变更内容的，必要时需验证后拟订，填写相关记录工艺变更管理是指不改变药典或药品批准文件所规定的处方和生产工艺的前提下所做的工艺改进。生产工艺变更须根据不同情况按不同程序进行做哪些工作的依据：已上市化学药品/中药变更研究技术指导原则生产车间定置管理

9、定置的目的：防止混淆和差错生产过程复核管理复核责任与操作人员同等重要目的：避免差错和混淆。生产过程状态标志管理目的：避免危险、差错、误用等问题的发生。例：一个有潜在危险的设备，未悬挂停用状态，被人启动，产生危险。这种问题，如果在状态标识做好的情况下，是完全可以避免的。物料平衡管理数据处理凡物料平衡在合格范围内，经质监员签发，可以递交下一道工序。凡物料平衡不在合格范围，质监员应立即贴示黄色“待验”标志，不能递交下一道工序，操作人员应填写“偏差通知单”，通知车间工艺员按管理进行调查，采取纠正和预防措施，并详细记录生产过程偏差管理偏差范围：1物料平衡超出规定限度范围。2生产过程控制时间超出工艺规定范

10、围。3生产过程工艺条件发生偏移、变化。4 生产过程中设备突发异常。5产品质量（含量、外观）发生偏移。6跑料。7标签实用数与领用数不符。8生产中其它异常。偏差处理程序：1发生偏差时，由班组长或操作人员发现偏差后并记录识别偏差的范围。2相关人员发生偏差时应第一时间报告主管和质量管理部并及时作好记录。3 发现偏差部门分清偏差为次要偏差或是重大偏差。4 质量管理部分析是否须启动CAPA。5 由质量管理部会同相关部门进行及时、全面、彻底调查发生偏差根本原因6 质量管理部会同相关部门针对偏差对产品及其它方面的影响进行评估。7相关部门实施，完成偏差报告及记录。8质量管理部跟踪完成结果并关闭偏差，并于30日内

11、将相关记录进行归档。相关事宜若调查发现有可能与上批产品有关连，则必须立即通知质监员，禁止相关批次产品放行，直到调查确认与之无关方可放行。车间标签、说明书管理车间领料员应按批包装指令将各种药品标签、说明书领到车间。车间标签、说明书管理员对所领的标签、说明书进行复核，所领的标签、说明书应放在专柜、专房内上锁保管，并填写标签、说明书领取记录，确保领用的数量等于使用数加上损耗数加上剩余数之和标签不得改作他用或涂改后使用。剩余打印批号的标签，不得退回仓库，损坏或损耗的标签由质监员监督下，销毁，同时做好销毁记录产品使用说明书、标签每批填写实用数与领用数。如发生差错时，应查明原因，做好标签使用记录，每批包装

12、结束后把结存的标签退回，由车间标签、说明书管理员专柜、专房上锁保管并记录质量管理物料审核管理质监员审核内容：1 收料要求与订货合同单相符。2 进厂全检报告单符合标准。3 进厂物料包装完整、密封良好。4 仓库验收记录、物料台账及请验单填写完整、准确无误。5 取样是否符合物料取样标准操作规程质量受权人审核内容：1 供应商是否为公司批准审定的供应商。2 检验执行批准的物料检验标准操作规程。3 检验记录完整、准确无误，复核人复核无误。4 检验结果符合相应的物料质量标准。5以上各项如有偏差，应有详细的书面说明和批准手续，否则质量管理部有权拒绝放行质量管理部授权质监员负责中间产品的放行。审核内容：1起始物

13、料有检验报告单、物料放行审核单。2生产前过程中清场合格证均在有效期内，并且有生产前发放的准许生产证。3生产过程中符合产品的工艺规程，操作执行岗位标准操作规程。4各工序批生产记录填写及时、完整、准确无误，各项内容均符合规定要求。5物料平衡符合规定限度，限度为98-100%。6如有偏差，执行生产偏差处理管理，手续齐备，符合要求。7进出中间站的中间产品有中间产品流转证。8有中间产品检验报告单，检验结果符合要求。9批生产记录是否跟随中间产品进行流转成品审核管理质监员负责审核内容：1 起始物料有合格证、检验报告单。2取样符合相关取样标准操作规程。3 清场符合清场管理及标准操作规程。4领料符合领料岗位标准

14、操作规程。5生产过程符合产品工艺规程，操作执行标准操作规程。6 有生产指令、包装指令、领料单、流转证、准许生产证、清场合格证。7是否有成品检验报告单质量受权人负责审核内容：1 批生产记录填写完整、无误。2产品工艺规程符合产品质量标准并经过验证。3 产品检验方法符合产品质量标准并经过验证。4是否有偏差处理，偏差处理，且记录完整。5成品取样是否按标准执行。6成品检验是否按标准执行，检验记录及报告准确、完整、无误产品质量档案管理归档应及时，内容应准确、真实、完整。主要内容有：产品简介（品名、规格、批号、产量及质量情况）、质量标准沿革、主要原辅料列表、成品批准质量标准、重大质量事故、用户访问意见、检验

15、方法变更情况等，其中产品产量及质量情况应保存至对应产品有效期的后一年不合格品管理凡质量达不到质量标准的物料、中间产品、成品均为不合格品。不合格品的每个包装容器上均须有红色不合格标识不合格中间产品、待包装产品、成品经返工后须做稳定性考察（外包装返工除外）返工时须做到以下要求：1不影响产品质量。2符合产品质量标准。3有预先批准的操作规程和操作方案。4要对相关风险充分评估。5详细记录返工过程原辅料批档案管理原辅料批档案内容包括：原辅料请验单。批检验记录。质量管理部出具的检验报告单及放行审核单。原辅料货位卡、到货验收记录、物料总帐。有些原辅料的批档案还包括复检、破损、销毁记录原辅料批档案保存期限为所生

16、产有效期最长的产品有效期的后一年，到期时，仓库保管员提出处理申请，质量管理部批准后进行销毁，销毁记录留存仓库实验室数据偏差管理实验室数据出现偏差时，要做各方面的调查。最终确定实验室无误后，方可出具检验结果。纠正和预防措施管理定义：为防止已出现的不合格、缺陷或其它不希望情况的再次发生，消除其直接原因和潜在原因所采取的措施为纠正和预防措施。2.范围：对投诉、召回、偏差、拒收、自检或外部检查结果、工艺性能、产品质量回顾、质量管理回顾、风险评估和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施确定所采取的纠正措施：在投诉、不合格产品、偏差、自检或外部检查出现问题时，先按相应的管理规程（或处理程序）处理后，按

17、本程序执行纠正和预防措施的实施预防措施的主要手段：优化工艺规程、设备设施、化学与微生物检验、操作指导、分析方法、SOP修订、工艺规程修订、质量标准修订、稳定性试验、校验、验证、供应商控制、培训等例：颗粒水分超过限度纠正措施：继续干燥预防措施：定时，防止下次出料过早变更控制管理 变更类型1原辅料的变更2标签和包装材料的变更3处方的变更4生产工艺的变更：包括任何已设定的制造方法的变化。5生产环境的变更6质量标准的变更：包括任何对现有的原料、中间体、中间控制、标签、包装、成品的规格、测试方法的显著增加、删除或修改等变更。7检验方法的变更8有效期、复检日期、贮存条件或稳定性方案的变更9验证的计算机系统

18、的变更10厂房、设备的变更：对产品的质量产生影响的变更，经过验证设备的变更及与竣工图不一致的变更。11公用系统的变更12产品品种的增加或取消13清洁和消毒的方法的变更14其他变更：除以上变更以外的变更变更的归属：原、辅、包装材料供应商的变更归属于物料管理；处方、生产工艺、清洁、消毒方法及操作规程的变更归属生产设备部；环境、厂房设施、设备、纯水、空压、空调等公用系统变更归属设备管理；质量标准、检验方法、产品效期、复检期、贮存条件、稳定性考察等变更归属质量管理部变更的流程1变更申请 2变更评估3变更审核4变更批准5变更实施6变更跟踪7变更关闭产品质量回顾分析管理产品质量回顾分析相关部门职责生产设备

19、部、物料管理部等相关部门协助提供本部门质量回顾分析的相关信息或文件，包括生产、物料、设备、设施、系统、退货、投诉、召回、变更、验证等，并保证其数据的真实性，必要时需要对本部门提供数据进行趋势分析。质量管理部门负责整理以上信息及数据，并对数据进行趋势分析，必要时组织相关部门进一步讨论，制定改进的预防措施，然后起草产品质量回顾分析报告产品质量回顾分析的内容1产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新供应商的原辅料。2关键中间控制点及成品的检验结果。3所有不符合质量标准的批次及其调查。4所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性。5生产工艺或检验方法等的所有变更。6已批准或备案的药品注

20、册所有变更。7稳定性考察的结果及任何不良趋势。8所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查。9与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果。10新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市后应当完成的工作情况。11相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态。12委托生产的技术合同履行情况偏差处理管理产生偏差的因素未正确执行操作规程、工艺规程和质量标准等，容易导致偏差的产生。偏差范围:所有偏离规程或标准的情况，都属于偏差范畴。1物料在储存过程中质量发生偏移的；2生产过程中工艺条件超出工艺规定标准的；3生产过程中操作偏离规程的；4 生产过程中产品质量发生偏移的；5物料平衡超出规定限

21、度范围的；6标签领用数与使用数不符的；7设备或三大系统突发异常影响产品质量时；8环境、水质不符合标准的；9产品在发运过程中变质等偏差处理程序1相关人员发生偏差时应第一时间报告主管和质量管理部并及时作好记录。2发现偏差部门分清偏差为次要偏差或是重大偏差。3发现偏差部门会同质量管理部分析是否须启动CAPA。4相关部门会同质量管理部针对偏差对产品及其它方面的影响进行评估、分析调查偏差产生的原因，如有人员问题时对人员进行培训，相关培训记录归档保存。5相关部门实施，完成偏差报告及记录。6质量管理部跟踪完成结果并关闭偏差，并于30日内将相关记录进行归档。若调查发现有可能与上批产品有关连，则必须立即通知质监

22、员，禁止相关批次产品放行，直到调查确认与之无关方可放行供应商管理包括供应商审计供应商的批准供应商变更供应商清单、物料清单、编号主要物料的确定质量保证协议文件管理文件的编制、审核、批准、颁布、修订管理文件的编制1文件由使用部门编制，新文件编制时编制人要向质量管理部索要文件编码，各类文件编制见文件编制、审核、审批规则表；2文件的标题应能清楚地说明文件的性质，内容应符合GMP及相关法律、法规要求，应与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况3文件的语言必须具有可操作性及易懂性，文件编制中所用名称、名词应为国家法定通有名。4文件的编写内容应包括该文件执行时所有的原始表格，且

23、填写数据时应有足够的空格5文件及记录的编制应遵循编制、审核和批准的程序，记录编写应留足够空格文件的颁布文件的颁布部门：文件由质量管理部统一颁发，各部门文件管理员将文件申请表、批准后的纸质文件（标注执行日期）、文件会审表及定稿后的电子版核对无误后一同送交质量管理部文件管理员处，否则文件管理员拒绝接收文件批准的文件原件及会审表由质量管理部存档，质量管理部文件管理员根据发放部门的份数统一复印文件（复印后的文件要清晰可辨保证与原版文件无明显差异），并在复印文件右上角加盖“受控文件”红色印章，作为现行有效文本的标志。记录表格类由使用部门计数复印、发放，做好复印记录文件管理员应做好文件收回、发放及销毁记录

24、，内容包含每个文件的编码、份数和所收回与发放的部门及人员的签名文件根据需要每隔3到5年修订一次记录填写管理1记录应当及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除，更不得把记录当成回忆或备忘录，提前填写或退后填写。2不得撕毁和任意涂改，如确实需要更改时，在错误地方划横线，保持原字迹清晰可辨，并在右上方写上正确的文字或数据，在右下角签名，并注明修改日期，不得用刀片或橡皮擦拭，也不得用涂改液进行涂改。3字迹整洁，所有记录必须用蓝黑钢笔或签字笔填写，净化区一律用签字笔填写4按表格内容逐一填写，不得留有空格，如无内容时，要用“”表示。内容与前项相同时，应重写，不得用“、”或“同上”、“同前”来代替表示。

25、5品名应写全称，不得简写或使用代号、英文字头等来代替。6各工序批记录或其它记录，应做到具有一致性，连贯性。7操作者、复核人、审核人等均应写全名，不得只写名或姓或工号。8填写日期一律横写，并不得简写，标准例如：2012年08月01日；不得写成“02”“1/8”或“8/1”等其它形式例新版GMP附录 取样药品生产过程的取样是指为一特定目的，自某一总体（物料和产品）中抽取样品的操作。取样操作应与取样的目的、取样控制的类型和待取样的物料及产品相适应。应有书面的取样规程。取样应使用适当的设备与工具按取样规程操作取样操作要保证样品的代表性。一般情况下所取样品不得重新放回到原容器中取样设施应能符合以下要求：

26、1.取样区的空气洁净度级别应不低于被取样物料的生产环境；2.预防因敞口操作与其他环境、人员、物料、产品造成的污染及交叉污染；3.在取样过程中保护取样人员；4.方便取样操作，便于清洁应有取样的书面操作规程。规程的内容应符合药品生产质量管理规范（2010年修订）第二百二十二条的要求。至少包含取样方法、所用器具、样品量、分样的方法、存放样品容器的类型和状态、样品容器的标识、取样注意事项（尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项）、贮存条件、取样器具的清洁方法和贮存要求、剩余物料的再包装方式。应填写取样记录，记录中至少应包括品名、批号、规格、总件数、取样件数、取样编号、取样

27、量、分样量、取样地点、取样人、取样日期等内容已取样的物料和产品的外包装上应贴上取样标识，标明取样量、取样人和取样日期 样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息被抽检的物料与产品是均匀的，且来源可靠，应按批取样。若总件数为n，则当n3时，每件取样；当3n300时，按 1件随机取样；当n300时，按/2+1件随机取样若一次接收的同一批号原辅料是均匀的，则可从此批原辅料的任一部分进行取样。若原辅料不具有物理均匀性，则需要使用特殊的取样方法取出有代表性的样品。可以根据原辅料的性质，采用经过验证的措施，在取样前，恢复原辅料的均匀性。例如，分层的液体可以通过搅拌

28、解决均匀性问题；液体中的沉淀可以通过温和的升温和搅动溶解中药材、中药饮片的取样人员应经中药材鉴定培训，以便在取样时能发现可能存在的质量问题，药材的取样操作应按照中华人民共和国药典一部附录中药材取样法的要求进行，在取样时应充分考虑中药材的不均一性工艺用水取样操作应与正常生产操作一致，取样后应及时进行检验，以防止质量发生变化应考虑到一次接收的内包装材料与药品直接接触的不均匀性，因此，至少要采用随机取样方法，以发现可能存在的缺陷。取样件数可参考GB/T 2828.1（ISO2859-1）计数抽样检验程序 第1部分：按接收质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划的要求计算取样中间产品的取样应能够及时准确

29、反应生产情况，在线取样时应充分考虑工艺和设备对样品的影响，选择相应的生产时段和取样位置进行取样操作；非在线取样，取样件数可按照本附录第二十条的要求进行计算取样成品的取样应考虑生产过程中的偏差和风险取样后应分别进行样品的外观检查，必要时进行鉴别检查。若每个样品的结果一致，则可将其合并为一份样品，并分装为检验样品、留样样品，检验样品作为实验室全检样品样品的容器应能够防止受到环境、微生物、热原等污染，容器应避免与样品发生反应、吸附或引起污染，并根据样品的贮存要求，能避光、隔绝空气与水份，防止样品出现较原包装更易降解、潮解、吸湿、挥发等情况。样品容器一般应密封，最好有防止随意开启的装置取样后应及时转移

30、，其转移过程应能防止污染，不得影响样品质量实验室应有样品贮存的区域和相应的设备。样品的贮存条件应与相应的物料与产品的贮存条件一致简单随机取样从包含N个抽样单元的总体中按不放回抽样抽取n个单元，若任何n个单元被抽出的概率都相等，也即等于1/（Nn），则称这种取样方法为简单随机取样。注：简单随机抽样可以用以下的逐个抽取单元的方法进行；第一个样本单元从总体中所有N个抽样单元中随机抽取，第二个样本单元从剩下的N-1个抽样单元中随机抽取，以次类推具有代表性的样品根据一个抽样方案，该方案可以确保抽取的样品按比例地代表同一批次总体的不同部分或一个非均匀样品总体的不同属性，这样的样品就是具有代表性的样品样品取

31、自一个批并且提供有关该批的信息的一个或一组物料或产品已上市化学药品变更研究技术指导原则 一、概述二、基本原则及要求三、变更药品规格或包装规格四、变更药品处方中已有药用要求的辅料五、变更生产工艺六、变更药品有效期或贮藏条件七、变更药品的包装材料和容器本指导原则根据变更对药用物质基础或药物吸收、利用的影响程度，将所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收、利用不会产生明显影响，不会引起安全性、有效性的明显改变；类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收、利用有影响，但变化不大；类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对

32、药物的吸收、利用可能产生明显影响。类别划分的目的是帮助申请人便于确定变更研究的内容，有效地开展变更研究，进行评估和申报。但在具体研究中，类别界限可能不是很明显，则需根据具体情况及其研究结果确定类别由于变更情况的复杂性，申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，根据产品的特性开展研究验证工作。本指导原则仅从技术评价角度阐述对已上市中药进行变更时应考虑进行的相关研究验证工作。本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见相应的指导原则。申请人可根据品种的具体特点和基础研究情况，采用其他适宜的方法，但应对采用的方法及其可靠性进行说明研究用样品要求已上市中药

33、变更的研究验证应采用中试以上规模样品。工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行36个月加速实验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较关联变更的要求变更申请可能只涉及某一种情况的变更，也可能涉及多种情况的变更。如，药品规格的变更可能伴随辅料的变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。为了叙述的方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。对于关联变更，研究工作应按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路综合考虑，并进行相关研究。由于这些

34、变更对药品质量、安全性、有效性影响程度可能不同，故总体上需按照技术要求较高的变更类别进行研究变更药品规格或包装规格变更药品规格或包装规格规格是指单位制剂中或单一包装容器中药物的重量、体积或浓度等。一般地，对片剂、胶囊剂、栓剂、丸剂等的规格分别以每片、每粒、每丸的重量表示；而对颗粒剂、软膏剂、糖浆剂等的规格以单一包装容器中药物重量或体积表示。变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中多剂量包装、单剂量包装等包装规格的变更。涉及辅料变更的应参照辅料变更的相关要求进行变更规格应有科学、合理、必要的依据，应遵循方便临床用药的原则，其规格需根据药品用法用量合理确定，一般应在其临床使用

35、的用法用量范围内。研究工作需关注变更后药品规格与原规格药品处方、工艺、日服/用药量等方面的一致性变更药品处方中已有药用要求的辅料变更药品处方中已有药用要求的辅料变更药品处方中已有药用要求的辅料一般包括变更辅料种类、用量、来源、型号或级别等此类变更应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂的特性等进行相应的研究工作，重点考察以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否会影响制剂药物溶出或释放行为，或为影响制剂体内药物吸收速度和程度的关键性辅料。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，辅料变更可能对药品质量、疗效和安全性造成不同的影响。对于使用新辅料的，应按新辅料相关要求提供研究资料，并按照类

36、变更要求变更生产工艺变更生产工艺变更生产工艺包括变更生产工艺路线、方法、参数等，及由于变更关键生产设备所引起的以上变更。生产工艺的变更可能涉及中药生产中前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥或制剂工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节，应注意对相关的变更进行相应研究生产工艺发生变更后，应说明具体的变更情况（包括完整的生产工艺及过程控制情况），通过分析产品特性，如处方组成、适应症、临床使用等情况，既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和积累的数据，全面分析和评估变更对药用物质基础、质量及稳定性等方面的变化，以及此种变化对药物有效性、安全性方面的影响，并按照本指导原则中要求较高

37、的变更类别进行相关工作。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平生产设备的变更，主要通过设备变更前后的比较，评估设备变更是否导致生产工艺路线、方法或参数等的变更，是否会导致药物物质基础的变化或影响药物的吸收、利用。由于中药成分的复杂性，以及生产过程中影响因素众多，如影响中药材提取过程的因素较多，各因素之间还存在一定的交互影响(这种影响一定条件下还很大)，使得变更对药物的影响难以通过分析阐明，难以判断其相关研究工作应按哪类变更进行，从保证药物稳定均一、安全有效出发，在变更提取溶剂用量等工艺参数时，一般应按照类变更进行研究。若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按类变更进行变更药品有效期或贮

38、藏条件变更药品有效期或贮藏条件变更药品有效期或贮藏条件可能包含以下几种情况：（1）延长有效期；（2）缩短有效期；（3）严格贮藏条件；（4）放宽贮藏条件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需注意进行各自相应的研究工作申报的药品有效期应不超过所进行的长期稳定性试验考察时间。变更药品有效期或贮藏条件一般属于类变更。如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，质量控制项目和实验方法发生改变，或者生产工艺或制剂处方发生变更等，需根据变更情况进行相应的研究工作变更药品的包装材料和容器变更药品的包装材料和容器药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的

39、包装材料和容器，外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包装。此类变更一般属于类变更变更药品的包装材料和容器应能对保证药品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料变更药品的包装材料和容器对药品的质量、安全性及有效性的影响一般与下述因素有关，即药品的给药途径，药品包装容器系

40、统的特性，以及包装材料与药品发生相互作用的可能性等。某些情况下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致研究工作需根据药品包装材料的适用范围、包装容器系统的特性、剂型的特点、药品的给药途径等综合进行。研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。对于以下（一）（四）类情形，如果符合其前提条件的限制（如半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等），一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大

41、，稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。而（五）类情形一般可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用药品生产现场检查风险评定原则国家食品药品监督管理总局关于印发药品生产现场检查风险评定指导原则的通知（食药监化监【2014】53号）一、缺陷的分类缺陷分为“严重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其风险等级依次降低。（具体举例见附件13）（一）严重缺陷严重缺陷是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷。属于下列情形之一的为严重缺陷：1对使用者造成危害或存在健康风险；2与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风

42、险；3有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为；4存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行（二）主要缺陷主要缺陷是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷。属于下列情形之一的为主要缺陷：1与药品GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险；2不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效履行其放行职责；3存在多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善（三）一般缺陷一般缺陷是指偏离药品GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷三、风险评定原则对现场检查所发现的缺陷，应根据其缺陷严重程度以及产品风险分类，综合判定其风险高低。风险评定应遵循以下原则：（一）所评

43、定的风险与缺陷的性质和出现次数有关。（二）所评定的风险与产品风险类别有关。（三）所评定的风险与企业的整改情况有关。当企业重复出现前次检查发现的缺陷，表明企业没有整改，或没有采取适当的预防措施防止此类缺陷再次发生，风险等级可根据具体情况上升一级严重缺陷(举例)附件1严重缺陷(举例)本附件列举了部分严重缺陷，但并未包含该类缺陷的全部。一、厂房（一）空气净化系统生产需要时不运行。（二）空气净化系统存在不足导致产生大范围交叉污染，未及时采取有效的纠正预防措施，仍继续生产。（三）高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），未采用专用和独立的厂房。（四）洁净区内虫害严

44、重二、设备（一）用于高风险产品生产的关键设备未经确认符合要求，且有证据表明其不能正常运行。（二）纯化水系统和注射用水系统不能正常运行，难以保证稳定提供质量合格的工艺用水并造成药品质量受到影响。（三）有证据表明产品已被设备上的异物（如润滑油、机油、铁锈和颗粒）严重污染，且未采取措施。（四）非专用设备用于高风险产品生产时，生产设备的清洁方法未经有效验证三、生产管理（一）无书面的工艺规程或工艺规程与注册要求不一致。（二）生产处方或生产批记录显示有重大偏差或重大计算错误，导致产品不合格并投放到市场。（三）伪造或篡改生产和包装指令、记录，或不如实进行记录四、质量管理（一）没有建立有效的质量管理系统，质量

45、管理部门不是明确的独立机构，缺乏真正的质量决定权，有证据表明质量管理部门的决定常被生产部门或管理层否决。（二）产品未经质量管理部门放行批准即可销售。（三）原辅料与包装材料未经质量管理部门事先批准即用于生产，产品已放行五、原辅料检验伪造/篡改或不如实记录检验结果。六、成品检验（一）质量标准内容不完整。（二）批准放行销售前，未按照质量标准完成对成品的全项检验。（三）伪造/篡改或不如实记录检验结果伪造检验报告七、记录伪造/篡改记录或不如实进行记录主要缺陷举例附件2主要缺陷举例本附件列举了部分主要缺陷，但并未包含该类缺陷的全部一、人员（一）聘用或委托无足够资质的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。（

46、二）质量管理部门与生产部门人员不足，导致偏差或检验结果超标多次发生。（三）与生产、质量管理有关的人员培训不足，导致多次发生相关的GMP偏差二、厂房（一）存在可能导致局部或偶发交叉污染的空气净化系统故障。（二）高风险产品未对空气净化系统的过滤器更换、压差监控进行维护/定期确认。（三）高风险产品的辅助系统（如：纯蒸汽、压缩空气、氮气、捕尘等）未经确认符合要求。（四）有证据表明洁净区内未密封的孔洞表面存在污染（长霉、霉斑、来自以往生产的粉尘等）。（五）原辅料取样没有足够的预防措施以防止原辅料取样中的污染或交叉污染。（六）无微生物环境监控的标准操作规程（SOP），易受污染的非无菌产品生产洁净区未设纠偏

47、限度三、设备（一）设备未在规定的工艺参数范围内运行。（二）用于关键生产工艺的设备未经确认符合要求。（三）在线清洁（CIP）设备及在线灭菌（SIP）设备确认内容不完整，不能证明其运行有效性。（四）与无菌产品接触的设备或管道垫圈不密封。（五）关键设备无使用记录。（六）专用生产设备的清洁方法（包括分析方法）未经验证四、生产管理（一）关键生产工艺的验证研究报告内容不完整（缺少评估/批准）。（二）无清场操作规程/清洁操作规程，或该规程未经验证。（三）工艺规程上的主要变更未经批准无书面记录。（四）生产中的偏差无书面记录，或未经质量管理部门批准。（五）未对生产收率或物料平衡的偏差进行调查。（六）未定期检查测

48、量器具无检查记录。（七）不同的中间物料缺少适当的标识，易造成混淆。（八）不合格的物料和产品标识、贮存不当，可能引起混淆（九）非自动化管理仓储系统，物料接收后，到质量管理部门批准放行期间，待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料未能存放于待检区。（十）未经质量管理部门的批准，生产人员即使用待包装产品、中间产品、原辅料和包装材料。（十一）生产批量的变更未经有资质的人员准备审核，或生产批量未在验证的范围之内变更。（十二）批生产记录、批包装记录的内容不准确不完整，易对产品质量造成影响。（十三）无包装操作的书面规程。（十四）包装过程中出现的异常情况未经调查。（十五）打印批号、未打印批号的印刷包装材料（包括

49、储存、发放、打印和销毁）控制不严五、质量控制（一）设施、人员和检验仪器与生产规模不匹配。（二）质量控制人员无权进入生产区域。（三）无物料取样、检查和检验的SOP或相关SOP未经批准。（四）质量管理部门未能正确核对生产与包装的文件记录，即批准放行产品。（五）偏差或超出趋势的情况未按照SOP正常调查并做书面记录。（六）原辅料与包装材料未经质量管理部门事先批准即用于生产，但产品尚未放行。（七）未经质量管理部门事先批准即进行重新加工返工操作（八）可能影响产品质量的操作（如运输、贮存等）的SOP未经质量管理部门批准未予以执行。（九）有变更管理行为，但未建立变更控制程序。（十）检验用实验室系统与现场控制包

50、括确认、操作、校验、环境和设备维护、标准品（对照品）、各种溶液以及记录保存无法确保检验结果和所作结论准确、精密和可靠。（十一）隔离和处理方式不当，会导致召回产品或退货产品重新发货销售。（十二）无自检计划无自检记录六、原辅料检验（一）企业接收物料后未在工厂内对每个容器中的原辅料通过核对或检验的方式确认每一个包装内的原辅料正确无误。（二）质量标准未经质量管理部门批准。（三）检验方法未经验证或确认。（四）超过复验期的原料药未经适当复验即使用。（五）一次接收的物料由多个批次构成，未考虑分开取样、检验与批准放行。（六）对供应商的审计无文件记录七、包装材料检验（一）质量标准未经质量管理部门批准。（二）生产