乳腺癌术后辅助化疗的进展.pptx

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1、乳腺癌术后辅助化疗的进展乳腺癌术后辅助化疗的进展20072007年年5 5月月1313日日“林黛玉林黛玉”陈晓旭因乳腺癌病逝陈晓旭因乳腺癌病逝,年仅年仅4242岁。岁。1970s1980s1990s2000s乳腺癌辅助化疗的发展乳腺癌辅助化疗的发展 非蒽环类的联合化疗非蒽环类的联合化疗CMF,MFCCMF,MFC蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗联合方案联合方案:AC,FAC,FEC,CEF,FE:AC,FAC,FEC,CEF,FE100100C C-剂量强度剂量强度,剂量密度剂量密度,HDCT,HDCT紫杉类紫杉类(Paclitaxel/Docetaxel)(Paclitaxel/Docetaxe

2、l)序贯序贯:A:AT TC or ACC or ACP P,FE,FE100100C-TC-T联合联合:AT,TAC:AT,TAC生物靶向药物生物靶向药物靶向药物与化疗结合靶向药物与化疗结合乳腺癌术后辅助化疗的问题乳腺癌术后辅助化疗的问题潜在受益人群的判定？潜在受益人群的判定？术后辅助化疗方案的选择？术后辅助化疗方案的选择？分子靶向治疗的应用？分子靶向治疗的应用？辅助治疗后的随访辅助治疗后的随访？一、术后辅助化疗的一、术后辅助化疗的潜在受益者潜在受益者？淋巴结阴性乳癌术后：淋巴结阴性乳癌术后：5 5年年 10 10年年 生存率：生存率：70-85%75%70-85%75%复发率：复发率：25

3、-30%40-45%25-30%40-45%死亡率：死亡率：15-30%15-30%15-30%15-30%即即70%70%的患者仅手术治疗即可治愈，辅助化疗仅的患者仅手术治疗即可治愈，辅助化疗仅对对30%30%病人有益。病人有益。淋巴结阴性病人不常规推荐辅助化疗，原因是缺淋巴结阴性病人不常规推荐辅助化疗，原因是缺乏有力的受益支持证据。乏有力的受益支持证据。IBCSG TRIAL IX 1669IBCSG TRIAL IX 1669例绝经后腋结（例绝经后腋结（-）ER(+)ER(+)乳癌术后乳癌术后CMF+5CMF+5年年TAMTAM治疗治疗IBCSG TRIAL IX 1669IBCSG T

4、RIAL IX 1669例绝经后腋结（）例绝经后腋结（）ER ER(-)(-)乳癌术后乳癌术后CMF+5CMF+5年年TAMTAM治疗治疗淋巴结状态与辅助治疗淋巴结状态与辅助治疗(NSABP B16)NSABPNSABP1616（12961296例）：比较腋淋巴结，例）：比较腋淋巴结，ERER患者术后单用患者术后单用TAMTAM与与TAMTAM化疗的疗效化疗的疗效 1 1、随机分组：、随机分组：单用单用TAMTAM；AC ACTAMTAM；PAF PAFTAM TAM 2 2、结果：化疗、结果：化疗TAMTAM组患者组患者DFSDFS显著高于显著高于 单用单用TAMTAM组组一、术后辅助化疗的

5、一、术后辅助化疗的潜在受益者潜在受益者？1 1淋巴结阳性的患者；淋巴结阳性的患者；2 2有某些危险因素的淋巴结阴性者。有某些危险因素的淋巴结阴性者。乳腺癌术后乳腺癌术后危险度的评估：危险度的评估：低危：腋结阴性，同时具备以下所有特征：低危：腋结阴性，同时具备以下所有特征：pT2cm pT2cm、病理分级、病理分级I I级、未侵犯周边血管、级、未侵犯周边血管、HER-2 HER-2（-）、年龄）、年龄3535年。年。中危：中危：腋结阴性，具备以下特征中的一项：腋结阴性，具备以下特征中的一项：pT pT2cm2cm、病理分级、病理分级2-32-3级、周边血管侵犯、级、周边血管侵犯、HER-2 HE

6、R-2基因过表达或扩增、年龄基因过表达或扩增、年龄3535年。年。腋结腋结1-31-3阳性和阳性和HER-2HER-2（-）。）。Her-2 Her-2低表达的腋结阳性者。低表达的腋结阳性者。高危：高危：腋结腋结1-31-3和和HER-2HER-2（+）；）；腋结腋结3 3。参照：中国抗癌协会乳腺癌诊治指南参照：中国抗癌协会乳腺癌诊治指南20072007版版(参照：参照：St.Gallen)St.Gallen)EBCTCG:EBCTCG:年龄与化疗效果的关系年龄与化疗效果的关系 年减少率年减少率年龄（岁）年龄（岁）复发（）复发（）死亡（）死亡（）全部全部 23.82.2 15.2 2.4 1.

7、0 cm 1.0 cm的患者都的患者都应考虑辅助化疗应考虑辅助化疗;而腋结阴性、肿瘤而腋结阴性、肿瘤0.60.61.0 cm1.0 cm的患者的患者,若有低分化、若有低分化、Her-2 Her-2阳性或阳性或ERER和和PRPR阴性阴性也应考虑辅助化疗。也应考虑辅助化疗。辅助化疗的时机：辅助化疗的时机：最佳时机应在术后最佳时机应在术后2 2周内开始；周内开始；放、化疗的顺序放、化疗的顺序 ：、先化疗后放疗；、先化疗后放疗；、化疗完成后、化疗完成后2 24 4周内开始放疗，建议周内开始放疗，建议术后术后2424周内开始放疗。周内开始放疗。、不建议含蒽环类、紫杉类的化疗与放疗、不建议含蒽环类、紫杉

8、类的化疗与放疗 同期进行。同期进行。摘自：中国抗癌协会乳腺癌诊治指南摘自：中国抗癌协会乳腺癌诊治指南20072007版版乳腺癌术后辅助化疗的问题乳腺癌术后辅助化疗的问题潜在受益人群的判定？潜在受益人群的判定？术后辅助化疗方案的选择？术后辅助化疗方案的选择？分子靶向治疗的应用？分子靶向治疗的应用？辅助治疗后的随访辅助治疗后的随访？1970s1980s1990s2000s乳腺癌辅助化疗推荐方案：乳腺癌辅助化疗推荐方案：非蒽环类的联合化疗非蒽环类的联合化疗CMF,MFCCMF,MFC蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗联合方案联合方案:AC,FAC,FEC,CEF,FE:AC,FAC,FEC,CEF,FE1

9、00100C C-剂量强度剂量强度,剂量密度剂量密度,HDCT,HDCT紫杉类紫杉类(Paclitaxel/Docetaxel)(Paclitaxel/Docetaxel)序贯序贯:A:AT TC or ACC or ACP P,FE,FE100100C-TC-T联合联合:AT,TAC:AT,TAC生物靶向药物生物靶向药物靶向药物与化疗结合靶向药物与化疗结合确定是否选择含蒽环类药方案的确定是否选择含蒽环类药方案的临床试验临床试验 研究研究 方案方案 结果结果NSABP 15-B CMF6,CA4 CA=CMFNSABP 15-B CMF6,CA4 CA=CMFNCI of Canada CEF

10、6,CMF6 CEFNCI of Canada CEF6,CMF6 CEF优于优于CMFCMFSWOG CAF 6,CMF6 CAFSWOG CAF 6,CMF6 CAF优于优于CMFCMF辅助化疗疗效的比较辅助化疗疗效的比较EBCTCG Meta-分析分析治疗治疗每年危险性降低每年危险性降低,%复发复发死亡死亡多药联合化疗多药联合化疗 vs23.515不化疗不化疗(1995)(P .00001)(P .00001)蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗 vs1211CMF(1995)(P=.006)(P=.02)蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗 vs 10.8 15.7 CMF(2000)(P=.0005

11、)(P .00001)Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group.Lancet.1998;352:930-942.结结 论：论：含蒽环类药方案优于CMF；含紫杉类药方案是否优于含紫杉类药方案是否优于非紫杉类药方案？非紫杉类药方案？CALGB 9344 CALGB 9344 辅助治疗研究辅助治疗研究辅助治疗研究辅助治疗研究Update 11/00 Update 11/00 Henderson et alHenderson et alP P175/3h175/3h x 4 x 4 NoneNoneN=3170N=3170淋巴结淋巴结淋巴结淋巴

12、结+绝经前或绝经后绝经前或绝经后绝经前或绝经后绝经前或绝经后 ER+or PR+ER+or PR+随随机机 化化A=DoxorubicinA=DoxorubicinC=CylophosphamideC=CylophosphamideP=PaclitaxelP=PaclitaxelA A6060C x 4 C x 4 A A7575C x 4C x 4A A90+G-CSF90+G-CSFC x 4C x 4ER+or PR+患者接受患者接受Tamoxifen 治疗治疗 5年年Years From Study EntryProportion Disease-Free02460.00.20.40.

13、60.81.0Disease-Free Survival By Treatment ArmCALGB 9344No PaclitaxelPaclitaxelN=1551N=1570Events=556Events=486Median=NAMedian=NAChi-square=p-value=9.720.0018Years From Study EntryProportion Surviving02460.00.20.40.60.81.0Overall Survival By Treatment ArmCALGB 9344No PaclitaxelPaclitaxelN=1551N=1570E

14、vents=387Events=334Median=NAMedian=NAChi-square=p-value=6.63510.01NSABP B-28 NSABP B-28 研究设计研究设计N=3060N=3060淋巴结淋巴结淋巴结淋巴结+绝经前或绝经后绝经前或绝经后绝经前或绝经后绝经前或绝经后 ER+or PR+ER+or PR+A=DoxorubicinA=DoxorubicinC=CylophosphamideC=CylophosphamideP=PaclitaxelP=PaclitaxelP P225/3h225/3h x 4 x 4 随随机机化化AC x 4 AC x 4 AC x

15、 4AC x 4所有年龄所有年龄 50 岁的患者或年龄岁的患者或年龄 50岁但岁但 ER+或或 PR+的患者接受的患者接受Tamoxifen治疗治疗 5年年NSABP B-28:ASCO 2003 w/med.f/u 64 MonthsRxEvents RR+P400 0.83-P461(.73-.95)p=0.008+P243 0.94-P255 (.78-1.12)p=0.46RxDeaths RRCALGB 9344 CALGB 9344 和和NSABP B-28 NSABP B-28 结论结论与单用与单用ACAC比较，加入紫杉醇序贯治疗可比较，加入紫杉醇序贯治疗可降低患者疾病复发的危险

16、性（降低患者疾病复发的危险性（CALGB:CALGB:29%;NSABP:14%)29%;NSABP:14%)；同时降低了死亡的风险（同时降低了死亡的风险（CALGBCALGB：1818)BCIRG 001 试验设计试验设计泰索帝泰索帝 75 mg/m2 阿霉素阿霉素 50 mg/m2环磷酰胺环磷酰胺500 mg/m25-FU 500 mg/m2阿霉素阿霉素 50 mg/m2环磷酰胺环磷酰胺500 mg/m2FACTACR地塞米松预处理地塞米松预处理,8 mg bid口服口服,3 days 预防应用环丙沙星预防应用环丙沙星 500 mg bid,day 5-14每每 3 周给药周给药 x 6

17、周期周期分层分层:淋巴结淋巴结:1-3 4+研究中心研究中心Nabholtz et.al,ASCO 2002(abs 141)IntentIntenttototreat efficacy result from the treat efficacy result from the first interim analysis of BCIRG 001first interim analysis of BCIRG 001Relative risk TAC/FAC(95%CI)PDFSAdjusted for nodes0.68(0.54,0.86)0.0011Unadjusted0.67(0.5

18、3,0.85)0.00081-3 nodes0.50(0.35,0.72)0.00024+nodes0.86(0.63,1.17)0.33OSAdjusted for nodes0.76(0.54,1.07)0.11Unadjusted0.75(0.53,1.06)0.101-3 nodes0.46(0.26,0.80)0.0064+nodes1.08(0.69,1.69)0.75血液学毒性血液学毒性治疗治疗(n=1,480)TAC n=744FACn=736%ANC 2 的发热需静滴抗生素*p0.05Nabholtz et.al,ASCO 2002(abs 141)BCIRG 001GEIC

19、AM 9906GEICAM 9906研究研究4 4周周期期FECFEC方方案案后后序序贯贯紫紫杉杉醇醇每每周周治治疗疗与与常常规规6 6周期周期FECFEC的研究。的研究。中位随访中位随访4646个月。个月。结结果果：治治疗疗组组明明显显延延长长了了患患者者的的DFSDFS的的时时间间，复复发发危危险险降降低低了了37%37%（p=0.0008p=0.0008），而而且且其其疗疗效效不不依依赖赖患患者者淋淋巴巴结结、激激素素受受体体、及及HER-HER-2 2的状态的状态。PACS01PACS01研究研究随机两组：（随机两组：（FEFE100100C 6C 6个周期，个周期，FEFE10010

20、0C 3C 3个周个周期后再序贯多西他赛期后再序贯多西他赛100mg/100mg/3 3个周期）。个周期）。5 5年年DFSDFS，多西他赛组与对照组为，多西他赛组与对照组为78.3%78.3%及及73.2%73.2%，HR=0.67HR=0.67及及0.960.96，p=0.014p=0.014。5 5年年OSOS，多西他赛组与对照组为，多西他赛组与对照组为9090。7%7%及及86.7%.Hr=0.5686.7%.Hr=0.56及及0.94.p=0.0170.94.p=0.017。在安全性及耐受性方面也明显优于对照组。在安全性及耐受性方面也明显优于对照组。含紫杉与不含紫杉的含紫杉与不含紫杉

21、的2020个随机个随机临床试验的临床试验的metameta分析分析乳腺癌术后辅助化疗后平均随访乳腺癌术后辅助化疗后平均随访54.654.6月月,含含紫紫杉杉组组的的DFSDFS及及OSOS均均有有提提高高，HRHR为为0.810.81，分别为：，分别为：95%CI=0.75-0.88 95%CI=0.75-0.88，p p0.000010.00001 95%CI=0.75-0.86 95%CI=0.75-0.86，p p0.000010.00001K.NowakK.Nowak等（等（ASCO 2007ASCO 2007，545545）结结 论论含紫杉类药方案优于非紫杉类药方案含紫杉类药方案优于

22、非紫杉类药方案剂量密度化疗剂量密度化疗C 9741:Trial Design(I)Sequential:A q 3 wk T q 3 wk C q 3 wk(II)Sequential:+filgrastimA q 2 wk T q 2 wk C q 2 wk(III)Concurrent:AC q 3 wk T q 3 wk(IV)Concurrent:+filgrastimAC q 2 wk T q 2 wkMultivariate Cox Proportional Hazards Model:DFS(N=1973)Multivariate Cox Proportional Hazards

23、 Model:OS(N=1973)结论结论（中位随访时间（中位随访时间3636个月）个月）剂量密集方案优于剂量密集方案优于3 3周方案周方案 1 1、复发率降低、复发率降低 26%(p=0.010)26%(p=0.010)2 2、DFSDFS分别为分别为 82%82%与与75%75%联合方案优于序惯方案联合方案优于序惯方案 术后辅助化疗方案的疗效差异：术后辅助化疗方案的疗效差异：剂量密集方案优于剂量密集方案优于3 3周方案；周方案；含紫杉类方案优于非紫杉类方案；含紫杉类方案优于非紫杉类方案；含蒽环类药方案优于含蒽环类药方案优于CMFCMF。乳腺癌术后辅助化疗的问题乳腺癌术后辅助化疗的问题潜在受

24、益人群的判定？潜在受益人群的判定？术后辅助化疗方案的选择？术后辅助化疗方案的选择？分子靶向治疗的应用？分子靶向治疗的应用？辅助治疗后的随访辅助治疗后的随访？NSABP B-31NSABP B-31临床研究临床研究入入组组病病人人20852085例例，均均为为淋淋巴巴结结阳阳性性，HER-2HER-2阳性病人。阳性病人。ACAC方方案案化化疗疗后后加加用用紫紫杉杉醇醇每每三三周周给给药药或或紫紫杉醇联合赫赛汀每周给药的疗效和安全性。杉醇联合赫赛汀每周给药的疗效和安全性。NSABP B-31NSABP B-31临床研究临床研究结果显示：结果显示：ACAC方方案案化化疗疗后后加加紫紫杉杉醇醇联联合合

25、赫赫赛赛汀汀可可以以使使HER-2HER-2阳阳性性的的乳乳腺腺病病人人可可明明显显延延长长DFSDFS和和OSOS，复复发发风风险险降降低低52%52%（HR=0.48HR=0.48），死死亡亡风风险险降降低低33%33%（HR=0.67HR=0.67）。）。与与非非赫赫赛赛汀汀组组比比较较，预预计计4 4年年的的DFSDFS分分别别为为85%85%比比66%66%，OSOS分别为分别为86%86%比比68%68%（p p0.0010.001）。）。HERAHERA临床研究临床研究50905090例例HER-2HER-2阳性的乳腺癌随机分三组：阳性的乳腺癌随机分三组：第第1 1组：辅助化疗后

26、用组：辅助化疗后用Herceptin 1Herceptin 1年；年；第第2 2组：辅助化疗后用组：辅助化疗后用Herceptin 2Herceptin 2年；年；第第3 3组：对照组。组：对照组。结果：结果：1 1年组与对照组的年组与对照组的DFSDFS分别为分别为80.6%80.6%和和74.3%74.3%，OS OS分别为分别为92.4%92.4%和和89.7%89.7%；（p p0.00010.0001）BCIRG 006BCIRG 006临床研究：临床研究：HER-2HER-2阳性阳性+淋巴结阳性的乳腺癌病人淋巴结阳性的乳腺癌病人32223222例。例。第一第一组组，AC 4AC 4

27、周期后多西他周期后多西他赛赛4 4周期；周期；第二第二组组，AC 4AC 4周期后多西他周期后多西他赛赛4 4周期，同周期，同时时合并用合并用 赫赫赛赛汀一年；汀一年；第三第三组组，多西他，多西他赛赛/卡卡铂铂6 6周期，同周期，同时联时联用赫用赫赛赛汀。汀。中期报告结果：中期报告结果：4 4年的年的DFSDFS分别为分别为77%77%、83%83%、82%82%，OS OS分别为分别为86%86%、92%92%、91%91%。LNEF LNEF下降下降10%10%的分别为的分别为10%10%、18%18%、8.6%8.6%；-级级CHFCHF发生例数分别为发生例数分别为4 4、2020、4

28、4例。例。提示：赫赛汀不与蒽环类药物同时使用对心脏的不良影响提示：赫赛汀不与蒽环类药物同时使用对心脏的不良影响 不大。不大。乳腺癌术后辅助化疗的问题乳腺癌术后辅助化疗的问题潜在受益人群的判定？潜在受益人群的判定？术后辅助化疗方案的选择？术后辅助化疗方案的选择？分子靶向治疗的应用？分子靶向治疗的应用？辅助治疗后的随访辅助治疗后的随访？辅助治疗后的随访：辅助治疗后的随访：1 1注意肿瘤的复发转移；注意肿瘤的复发转移；2 2注意新的第二原发肿瘤；注意新的第二原发肿瘤；3 3注意与抗肿瘤治疗相关的疾病发生：注意与抗肿瘤治疗相关的疾病发生：1)1)蒽环类化疗、曲妥珠单抗治疗易引发蒽环类化疗、曲妥珠单抗治

29、疗易引发 心脏毒性，如充血性心力衰竭。心脏毒性，如充血性心力衰竭。2)2)肝脏和造血系统的影响和损害。肝脏和造血系统的影响和损害。3)3)生殖功能和致崎等。生殖功能和致崎等。NCCN建议需要考虑术后化疗者：建议需要考虑术后化疗者：腋淋巴结阳性腋淋巴结阳性或或肿瘤肿瘤 1.0 cm 1.0 cm的患者都的患者都应考虑辅助化疗应考虑辅助化疗;而腋结阴性、肿瘤而腋结阴性、肿瘤0.60.61.0 cm1.0 cm的患者的患者,若有低分化、若有低分化、Her-2 Her-2阳性或阳性或ERER和和PRPR阴性阴性也应考虑辅助化疗。也应考虑辅助化疗。NCCNNCCN推荐的推荐的乳腺癌辅助化疗方案乳腺癌辅助

30、化疗方案1970s1980s1990s2000s乳腺癌辅助化疗推荐方案：乳腺癌辅助化疗推荐方案：非蒽环类的联合化疗非蒽环类的联合化疗CMF,MFCCMF,MFC蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗联合方案联合方案:AC,FAC,FEC,CEF,FE:AC,FAC,FEC,CEF,FE100100C C-剂量强度剂量强度,剂量密度剂量密度,HDCT,HDCT紫杉类紫杉类(Paclitaxel/Docetaxel)(Paclitaxel/Docetaxel)序贯序贯:A:AT TC or ACC or ACP P,FE,FE100100C-TC-T联合联合:AT,TAC:AT,TAC生物靶向药物生物靶向药

31、物靶向药物与化疗结合靶向药物与化疗结合术后辅助化疗方案的疗效差异：术后辅助化疗方案的疗效差异：靶向药物与化疗结合优于单纯的化疗；靶向药物与化疗结合优于单纯的化疗；剂量密集方案优于剂量密集方案优于3 3周方案；周方案；含紫杉类方案优于非紫杉类方案；含紫杉类方案优于非紫杉类方案；含蒽环类药方案优于含蒽环类药方案优于CMFCMF。术后辅助化疗方案的选择？术后辅助化疗方案的选择？乳癌辅助化疗的目标是争取乳癌辅助化疗的目标是争取治愈治愈。但没有目标病灶可以评价近期疗效，所但没有目标病灶可以评价近期疗效，所以选择方案更要强调遵循指南（以选择方案更要强调遵循指南（剂量剂量）。）。临床实践中应争取应用患者临床

32、实践中应争取应用患者能承受能承受的最的最可能有效，而较安全的方案。可能有效，而较安全的方案。拿什么去救人？拿什么去救人？乳腺癌辅助化疗方案选择？乳腺癌辅助化疗方案选择？非蒽环类的联合化疗非蒽环类的联合化疗蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗紫杉类紫杉类(Paclitaxel/Docetaxel)(Paclitaxel/Docetaxel)生物靶向药物生物靶向药物靶向药物与化疗结合靶向药物与化疗结合乳腺癌辅助化疗方案选择？乳腺癌辅助化疗方案选择？非蒽环类的联合化疗非蒽环类的联合化疗蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗紫杉类紫杉类(Paclitaxel/Docetaxel)(Paclitaxel/Docetaxe

33、l)生物靶向药物生物靶向药物靶向药物与化疗结合靶向药物与化疗结合乳腺癌辅助化疗方案选择？乳腺癌辅助化疗方案选择？非蒽环类的联合化疗非蒽环类的联合化疗蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗紫杉类紫杉类(Paclitaxel/Docetaxel)(Paclitaxel/Docetaxel)生物靶向药物生物靶向药物靶向药物与化疗结合靶向药物与化疗结合乳腺癌辅助化疗方案选择？乳腺癌辅助化疗方案选择？非蒽环类的联合化疗非蒽环类的联合化疗蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗紫杉类紫杉类(Paclitaxel/Docetaxel)(Paclitaxel/Docetaxel)生物靶向药物生物靶向药物靶向药物与化疗结合靶向药物与

34、化疗结合乳腺癌辅助化疗方案选择？乳腺癌辅助化疗方案选择？非蒽环类的联合化疗非蒽环类的联合化疗蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗紫杉类紫杉类(Paclitaxel/Docetaxel)(Paclitaxel/Docetaxel)生物靶向药物生物靶向药物靶向药物与化疗结合靶向药物与化疗结合乳腺癌术后辅助化疗要考虑以下因素：乳腺癌术后辅助化疗要考虑以下因素：疾病的危险程度；疾病的危险程度；年龄大小；年龄大小；HER-2HER-2基因过表达或扩增程度；基因过表达或扩增程度；激素受体依赖情况；激素受体依赖情况；身体主要器官的耐受能力；身体主要器官的耐受能力；经济情况等。经济情况等。乳腺癌辅助化疗方案选择？乳腺癌辅助化疗方案选择？非蒽环类的联合化疗非蒽环类的联合化疗蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗紫杉类紫杉类(P/T)(P/T)生物靶向药物生物靶向药物靶向药物与化疗结合靶向药物与化疗结合谢谢！