12抗心绞痛药(恢复).pptx

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1、2021/9/131药理学药理学（PHARMACOLOGY）2021/9/132第二节第二节 抗心绞痛药及抗心绞痛药及 抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药（Antianginal and antiatherosclerotic Antianginal and antiatherosclerotic drugs drugs）2021/9/133临床案例临床案例 男性，男性，4747岁，于每日清晨醒来岁，于每日清晨醒来时自觉心前区不适，胸骨后阵发时自觉心前区不适，胸骨后阵发性的闷痛来医院就诊，查心电图性的闷痛来医院就诊，查心电图无异常。无异常。可以考虑用什么药物进行治疗？可以考虑用什么药物进行治疗？

2、为什么？为什么？2021/9/1341.1.掌握掌握硝酸甘油硝酸甘油、普萘洛尔普萘洛尔、硝苯地平硝苯地平的抗心绞的抗心绞痛作用、临床应用及不良反应痛作用、临床应用及不良反应2.2.理解其他抗心绞痛药的作用特点及临床应用理解其他抗心绞痛药的作用特点及临床应用3.3.了解抗心绞痛药的分类了解抗心绞痛药的分类4.4.了解动脉粥样硬化发生的因素和机制；了解动脉粥样硬化发生的因素和机制；5.5.了解高脂血症的分型；了解高脂血症的分型；6.6.掌握掌握他汀类他汀类药物的作用靶点，适应症；熟悉胆药物的作用靶点，适应症；熟悉胆汁酸结合树脂类、烟酸类、苯氧酸类的作用、临汁酸结合树脂类、烟酸类、苯氧酸类的作用、临

3、床应用、不良反应。床应用、不良反应。【学习目标学习目标】什么是心绞痛？什么是心绞痛？缺血性心肌病的常见症状缺血性心肌病的常见症状 典型症状：典型症状：突然发生的胸骨后紧缩或压榨性疼痛突然发生的胸骨后紧缩或压榨性疼痛 向左前胸区和左上肢放射向左前胸区和左上肢放射 发作原因：发作原因：心肌氧的供需平衡失调心肌氧的供需平衡失调 急剧、暂时缺血缺氧急剧、暂时缺血缺氧 乳酸，丙酮酸等代谢物乳酸，丙酮酸等代谢物一、概述一、概述决定心肌供氧与耗氧的因素决定心肌供氧与耗氧的因素耗氧耗氧 供氧供氧心肌收缩力心肌收缩力室壁张力室壁张力心率心率左心室压力左心室压力 心室容积心室容积 动静脉氧动静脉氧分压差分压差 区

4、域性血区域性血流分布流分布 冠状血流冠状血流 冠状血冠状血管阻力管阻力 主动脉主动脉血压血压 耗氧耗氧供氧供氧心肌缺氧心肌缺氧 心绞痛心绞痛 n静息时心肌占全身耗静息时心肌占全身耗氧量氧量1212 n心肌做功增加，耗氧心肌做功增加，耗氧量可增加量可增加4 4倍。倍。n 缺血性心脏病缺血性心脏病 最常见病因最常见病因冠状动脉冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心粥样硬化性心脏病（冠心病）病）u粥样硬化引起狭窄粥样硬化引起狭窄和闭塞（和闭塞（95%）u痉挛性收缩痉挛性收缩 u血栓形成、斑块脱血栓形成、斑块脱落、栓塞落、栓塞 2021/9/139 心绞痛分型心绞痛分型 稳定性心绞痛稳定性心绞痛 劳力性心绞痛

5、病程稳定一个月以上劳力性心绞痛病程稳定一个月以上 冠脉粥样硬化冠脉粥样硬化冠脉狭窄，心肌耗氧量突然冠脉狭窄，心肌耗氧量突然时诱时诱发发 不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 介于慢性稳定性心绞痛与急性心梗之间介于慢性稳定性心绞痛与急性心梗之间 原因：斑块破裂、血栓形成、冠脉痉挛原因：斑块破裂、血栓形成、冠脉痉挛 变异性心绞痛变异性心绞痛 冠脉痉挛诱发，与心肌耗氧量无关；冠脉痉挛诱发，与心肌耗氧量无关；ECG有有ST-段抬高段抬高2021/9/1310 抗心绞痛药物的作用机制抗心绞痛药物的作用机制需氧需氧供氧供氧2021/9/13111.1.减少心肌耗氧减少心肌耗氧 ：前前负负荷荷,后后负负荷荷,室室壁

6、壁张张力力,心心率率,收收缩缩力力,作作功功 ，如如硝硝酸酸酯酯类类、-阻阻断断剂、钙拮抗剂剂、钙拮抗剂-主要作用机制主要作用机制 2.2.增加心肌缺血区供血供氧增加心肌缺血区供血供氧 扩扩张张冠冠脉脉、解解除除痉痉挛挛、促促进进侧侧枝枝循循环环。如如硝硝酸酯类酸酯类 抗心肌缺血（心绞痛）药作用原理抗心肌缺血（心绞痛）药作用原理2021/9/1312 药物治疗心绞痛的目的药物治疗心绞痛的目的 控制症状控制症状 减少心肌损害减少心肌损害 预防发作预防发作 抗心绞痛药物分类抗心绞痛药物分类 硝酸酯及亚硝酸酯类（硝酸甘油）硝酸酯及亚硝酸酯类（硝酸甘油）受体阻断药（普萘洛尔）受体阻断药（普萘洛尔）钙拮

7、抗药（硝苯地平）钙拮抗药（硝苯地平）2021/9/1314硝酸甘油、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨醇酯硝酸异山梨醇酯（消心痛）（消心痛）戊四硝酯戊四硝酯一一 硝酸酯类硝酸酯类 常用药物：常用药物：硝酸甘油硝酸甘油(Nitroglycerin)临床抗心绞痛已有百余年的历史，至今仍是防治心绞痛最常用的药物。临床抗心绞痛已有百余年的历史，至今仍是防治心绞痛最常用的药物。作用作用特点特点 显效快：显效快：1-2分钟分钟 疗效确切，作用强：救命药疗效确切，作用强：救命药 持续时间短：持续时间短：30分钟分钟 使用方便使用方便 经济经济l1846年年，意大利化学家，意大利化学家阿斯卡

8、尼欧阿斯卡尼欧阿斯卡尼欧阿斯卡尼欧 索巴里欧索巴里欧索巴里欧索巴里欧合合成了硝酸甘油。但当时认为其过于危险而没有实成了硝酸甘油。但当时认为其过于危险而没有实际应用价值。际应用价值。l1867年年，阿尔弗雷德阿尔弗雷德阿尔弗雷德阿尔弗雷德 诺贝尔诺贝尔诺贝尔诺贝尔申请了将硝酸甘油申请了将硝酸甘油和硅石混合为炸药的专利。但这时人们还不知硝和硅石混合为炸药的专利。但这时人们还不知硝酸甘油治疗心绞痛作用。酸甘油治疗心绞痛作用。l英国皇家医学院医生英国皇家医学院医生布伦顿布伦顿布伦顿布伦顿发现亚硝酸戊酯可发现亚硝酸戊酯可缓解心绞痛，但不能长期保存。缓解心绞痛，但不能长期保存。l1879年年，英国伦敦威斯

9、敏斯特医院的，英国伦敦威斯敏斯特医院的威廉威廉默雷默雷尔尔将硝酸甘油稀释后变成一种无爆炸性物质，并将硝酸甘油稀释后变成一种无爆炸性物质，并证实可作为心绞痛的长效治疗药。证实可作为心绞痛的长效治疗药。AlfredBernhardNobel1833.10.211896.12.102021/9/1317 药理作用药理作用 舒张平滑肌，以松弛血管平滑肌作用最明显舒张平滑肌，以松弛血管平滑肌作用最明显 舒张舒张V舒张小舒张小A 减少回心血量减少回心血量降低前负荷降低前负荷 舒张较大的冠状动脉舒张较大的冠状动脉 对正常心脏无明显作用对正常心脏无明显作用 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 2021/9/1318

10、 抗心绞痛机制抗心绞痛机制 降低降低心肌耗心肌耗O2 舒张舒张V前负荷前负荷心室舒张末压力心室舒张末压力室壁张力室壁张力 舒张小舒张小A外周总阻力外周总阻力后负荷后负荷耗耗O22021/9/1319 舒张冠舒张冠A，心肌供血供，心肌供血供O2 舒张较大的心外膜血管，狭窄的冠脉，侧枝血管，舒张较大的心外膜血管，狭窄的冠脉，侧枝血管，利于血液流入缺血区利于血液流入缺血区 使冠脉血流重新分配使冠脉血流重新分配 血液从心外膜下区血液从心外膜下区缺血的心内膜下区缺血的心内膜下区 剌激侧枝血管的生成，舒张侧枝血管剌激侧枝血管的生成，舒张侧枝血管 降低左心室充盈压，增加心内膜血供降低左心室充盈压，增加心内膜

11、血供 保护缺血心肌细胞保护缺血心肌细胞 前负荷前负荷心率心率收缩力收缩力后负荷后负荷室壁张力室壁张力狭窄冠脉直径狭窄冠脉直径输送血管直径输送血管直径心外膜下血流量心外膜下血流量 心内膜下血流量心内膜下血流量硝酸甘油抗硝酸甘油抗心绞痛机制心绞痛机制硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油松弛血管平滑肌机制松弛血管平滑肌机制松弛血管平滑肌机制松弛血管平滑肌机制19981998年诺贝尔医学生理学奖得主年诺贝尔医学生理学奖得主费里德费里德穆拉德穆拉德路易斯路易斯 J伊格纳罗伊格纳罗NO松弛血管平松弛血管平松弛血管平松弛血管平滑肌的机滑肌的机滑肌的机滑肌的机制制制制Ca2+iSH脱磷酸化脱磷酸化 体内过程特点体

12、内过程特点为硝酸多元酯，脂溶性大为硝酸多元酯，脂溶性大 首关消除明显，口服生物利用度仅首关消除明显，口服生物利用度仅8%，不宜口，不宜口服给药服给药 舌下含服易吸收，无首过消除，生物利用度舌下含服易吸收，无首过消除，生物利用度80%起效快速起效快速(12分钟分钟)，作用持续时间短，作用持续时间短(30分钟分钟)，急救时常用急救时常用 2硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂皮肤硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂皮肤或贴在胸部皮肤，可较长时间维持有效浓度或贴在胸部皮肤，可较长时间维持有效浓度 临床应用临床应用 各型心绞痛各型心绞痛 特点特点 速效、高效、方便、经济、迅速控制发作速效、高效、方便、经济

13、、迅速控制发作 提高运动耐量，改善缺血心电图，降低运动时心律失常的发生提高运动耐量，改善缺血心电图，降低运动时心律失常的发生 治疗治疗 一般舌下含一般舌下含0.30.6mg或喷雾剂每次或喷雾剂每次0.4mg 必要时必要时min再给一次再给一次 对发作频繁的重症心绞痛患者，首选硝酸甘油静脉滴注，症状对发作频繁的重症心绞痛患者，首选硝酸甘油静脉滴注，症状减轻后改为口服给药。减轻后改为口服给药。预防预防 贴膜片剂或其他长效硝酸酯类贴膜片剂或其他长效硝酸酯类2021/9/1328 治疗急性心肌梗塞治疗急性心肌梗塞 疗效疗效 心肌损伤，缩小梗塞范围心肌损伤，缩小梗塞范围 欧美推行短时静脉给药，欧美推行短

14、时静脉给药，6小时使小时使BP平均平均10（但不能（但不能150/100mmHg）左室功能不全左室功能不全 乳头肌功能失调者乳头肌功能失调者 方法方法 ivdrip2021/9/1330局局局局 部部部部 全全全全 身身身身 面、颈皮肤潮红面、颈皮肤潮红BPBP反射性心悸反射性心悸 诱发心绞痛诱发心绞痛 头晕、头痛头晕、头痛颅内压颅内压体位性体位性BPBP晕厥晕厥 眼内压眼内压不良反应不良反应血管舒张所致血管舒张所致 长期大剂量可致高铁血红蛋白血症长期大剂量可致高铁血红蛋白血症2021/9/1331耐药性耐药性 持续给药可产生耐药性，短时停药即可恢复持续给药可产生耐药性，短时停药即可恢复 机制

15、（多种假说）机制（多种假说）血管平滑肌血管平滑肌SH耗竭（耗竭（SH耗竭学说）耗竭学说）对策对策 小剂量开始小剂量开始少 间歇给药法（间歇给药法（8h/日）日）补充补充SH供体供体 与与AECI（卡托普利）、肼屈嗪合用（卡托普利）、肼屈嗪合用 2021/9/13322021/9/1333硝酸异山梨醇酯硝酸异山梨醇酯（消心痛）（消心痛）（IsosorbideDinitrate）特点特点 起效较慢起效较慢 口服口服3030分钟起效，舌下含服分钟起效，舌下含服1-21-2分钟起效，分钟起效，较持久较持久 作用持续时间为作用持续时间为4 4小时小时 可口服但作用较弱可口服但作用较弱 口服用于预防心绞痛

16、口服用于预防心绞痛 舌下含服用于缓解心绞痛舌下含服用于缓解心绞痛2021/9/1334单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯(isosorbide-5mononitrate)口服生物利用度口服生物利用度100 半衰期半衰期4-5小时，持续作用时间长达小时，持续作用时间长达8小时小时 主要用于预防心绞痛主要用于预防心绞痛 效果较硝酸异山梨酯好效果较硝酸异山梨酯好2021/9/1335二、二、肾上腺素受体拮抗药肾上腺素受体拮抗药（ReceptorBlocker）药理作用药理作用 减慢心率，降低耗氧量减慢心率，降低耗氧量 阻滞过多的阻滞过多的CA兴奋兴奋受体受体心率、心肌收缩力心率、心肌收缩力耗耗O2量量 抑

17、制心收缩力，使心室容积增大，射血时间延抑制心收缩力，使心室容积增大，射血时间延长长耗耗O2量量 心肌总耗心肌总耗O2量量 2021/9/1336 缺血区血供增加缺血区血供增加 缺血区缺氧，血管扩张，非缺血区血管收缩，缺血区缺氧，血管扩张，非缺血区血管收缩，从而易使血液流向缺血区从而易使血液流向缺血区 心内膜区血流心内膜区血流 心率心率，心舒张期延长，使血液易从心外膜，心舒张期延长，使血液易从心外膜流向心内膜区流向心内膜区2021/9/1337临床应用临床应用 稳定型与不稳定型心绞痛；对伴心律失常及高血压者尤稳定型与不稳定型心绞痛；对伴心律失常及高血压者尤适用适用 特别有利于预防因体力或精神应激

18、引起的心绞痛发作特别有利于预防因体力或精神应激引起的心绞痛发作 防止心肌梗死发生防止心肌梗死发生 禁用于变异性心绞痛！禁用于变异性心绞痛！2021/9/1338 注注意意 抑制心脏抑制心脏心率心率回心血量回心血量心室容积心室容积心心肌耗氧量肌耗氧量并用硝酸酯类并用硝酸酯类 抑制心脏抑制心脏冠脉阻力冠脉阻力冠脉血流量冠脉血流量变异型心变异型心绞痛忌用绞痛忌用 2021/9/1339硝酸酯类和硝酸酯类和受体阻断药合用抗心绞痛优点受体阻断药合用抗心绞痛优点 协同降低耗氧量协同降低耗氧量 受体阻断药受体阻断药 取消硝酸甘油引起反射性的心率加快和心肌收缩力增强取消硝酸甘油引起反射性的心率加快和心肌收缩力

19、增强 硝酸甘油硝酸甘油 缩缩小小受受体体拮拮抗抗药药所所扩扩大大的的心心室室容容积积和和心心室室射射血血时时间间延延长长 2021/9/1340注意事项注意事项 心动过缓及传导障碍者忌用心动过缓及传导障碍者忌用 血管痉挛性心绞痛不可单独应用血管痉挛性心绞痛不可单独应用 受体阻断，受体阻断，受体占优势，易致冠脉收缩受体占优势，易致冠脉收缩 停药停药“反跳反跳”，久用后心肌，久用后心肌受体反馈上调受体反馈上调 加加剧心绞痛发作，引起心肌梗塞剧心绞痛发作，引起心肌梗塞2021/9/1341三、钙通道阻滞药三、钙通道阻滞药常用药物：常用药物：硝苯地平（硝苯地平（Nifedipine，心痛定），心痛定）

20、维拉帕米（维拉帕米（Virapamil，异搏定）异搏定）地尔硫卓（地尔硫卓（Diltiazem）2021/9/1342抗心绞痛作用抗心绞痛作用阻断阻断L-型电压依赖性型电压依赖性Ca2+通道通道 舒张外周阻力血管舒张外周阻力血管后负荷后负荷室壁张力与心室射血室壁张力与心室射血时间时间心肌耗心肌耗O2 抑制心脏收缩力、抑制心脏收缩力、心率心率心肌耗心肌耗O2（硝苯地平无此作用）（硝苯地平无此作用）强大舒张冠强大舒张冠A作用作用心肌供心肌供O2 保护缺血心肌细胞：减轻保护缺血心肌细胞：减轻Ca2+超载超载 抑制血小板聚集抑制血小板聚集2021/9/1343临床应用临床应用 抗心绞痛抗心绞痛 对各型

21、心绞痛有效，对各型心绞痛有效，变异心绞痛疗效首选变异心绞痛疗效首选nifedipine 急性心肌梗塞急性心肌梗塞 可促进侧枝循环可促进侧枝循环,缩小梗塞范围缩小梗塞范围 联合用药联合用药 硝苯地平硝苯地平+受体阻断药受体阻断药 心绞痛伴高血压，运动时心率加快心绞痛伴高血压，运动时心率加快2021/9/13442021/9/1346三、临床用药原则三、临床用药原则 迅速救治急性发作迅速救治急性发作立即使用硝酸甘油立即使用硝酸甘油 长期用药防治长期用药防治 硝硝酸异山梨酯酸异山梨酯对三型心绞痛均有效对三型心绞痛均有效 受体阻断药主要用于稳定型而受体阻断药主要用于稳定型而禁用于变异型禁用于变异型 钙

22、钙通道阻滞药虽对三型心绞痛均有效，通道阻滞药虽对三型心绞痛均有效，但对变但对变异型疗效好异型疗效好2021/9/1347 合理配伍提高疗效合理配伍提高疗效 硝酸甘油或钙通道阻滞药应与硝酸甘油或钙通道阻滞药应与受体阻断药合用，取受体阻断药合用，取长补短，提高疗效，延缓耐受性产生长补短，提高疗效，延缓耐受性产生 选择最佳给药时机选择最佳给药时机 稳定型心绞痛宜在早晨用药稳定型心绞痛宜在早晨用药 变异型心绞痛宜在睡前用药变异型心绞痛宜在睡前用药 使用长效药物能提高依从性使用长效药物能提高依从性各类抗心绞痛药物临床适应症比较各类抗心绞痛药物临床适应症比较急性发作急性发作 稳定型心绞稳定型心绞痛痛不稳定

23、型不稳定型心绞痛心绞痛变异型心绞变异型心绞痛痛硝酸甘油硝酸甘油Yes硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯YesYesYes受体阻断药受体阻断药YesYesNo钙通道阻滞药钙通道阻滞药YesYesyes 动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（atherosclerosisatherosclerosis，ASAS）动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因动脉粥样硬化性疾病是全球死亡的首因Chronic diseases are not on the agenda.lancet 2005;366:1512-14癌症癌症21%21%心血管疾病心血管疾病50%50%糖尿病糖尿病3%3%疟疾疟疾2%2%慢性呼吸道疾病慢性呼吸道疾病1

24、1%11%结核病结核病8%8%中国每年有中国每年有300万人死于万人死于CVD（占总死亡的（占总死亡的45%）2021/9/13513.发病机制未明：脂肪浸润学说：脂质代谢失常血浆中的胆固醇、甘油三脂、磷脂等脂质沉积在动脉内膜上与其他成分一起形成粥样斑块造成动脉管腔狭窄，同时动脉壁增厚、硬化。血小板聚集和血栓形成学说：损伤反应学说：克隆学说：2021/9/13524.动脉粥样硬化（AS）的病理切片发现:血管内膜细胞下层,有大量的胆固醇、甘油三脂等脂质的成分,认为其主要来自血液中的血脂;2021/9/13535.胆固醇的循环:胆固醇在肝脏合成释放入血与载脂蛋白（apo）结合形成低密度脂蛋白（LD

25、L）;多余的胆固醇则由高密度脂蛋白（HDL）转运回肝脏;胆固醇在有病变的血管中,如缺氧、血管内皮损伤、吸烟等刺激产生的氧自由基使胆固醇游离，并沉积在血管内膜细胞下层形成动脉粥样硬化（AS）。2021/9/1354 二.血脂的概述:1.血脂是血浆或血清中所含的脂类;2.包括:(1).胆固醇 胆固醇酯 总胆固醇 (Ch)游离胆固醇 (TC)(2).甘油三脂(TG)-又称:三酰甘油(3).磷脂(PL)(4).游离脂肪酸(FFA)2021/9/13553.血脂的转运:(1).血脂与载脂蛋白（apo）结合形成脂蛋白（LP）才能溶于血浆，并进行转运和代谢；(2).脂蛋白是由蛋白质、胆固醇、甘油三酯和磷脂等

26、组成的复合体;(3).含胆固醇、甘油三酯多者密度低，少者密度高;(4).由于脂肪代谢或运转异常使血浆一种或多种脂质高于正常，称为高脂血症,也称为高脂蛋白血症;2021/9/13564.利用超速离心法，脂蛋白可分为：(1).乳糜微粒（CM）；(2).极低密度脂蛋白（VLDL）；(3).中间密度脂蛋白（IDL）；(4).低密度脂蛋白（LDL）；(5).高密度脂蛋白（HDL）。5.脂蛋白的蛋白质部分是一种特殊球蛋白，基本组成分为载脂蛋白(apo)A、B、C、D、E，主要与脂质结合形成水溶性物质，为转运脂质的载体。2021/9/1357LDL致动脉粥样硬化HDL抗动脉粥样硬化黏附分子黏附分子黏附分子黏

27、附分子内膜内膜内膜内膜血管腔血管腔血管腔血管腔内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞LDLLDLLDLLDLMCP-1MCP-1巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞泡沫细胞被修饰的被修饰的被修饰的被修饰的 LDLLDLHDLHDL抑制抑制抑制抑制LDLLDL的氧化的氧化的氧化的氧化HDLHDL抑制黏附抑制黏附抑制黏附抑制黏附因子的表达因子的表达因子的表达因子的表达HDLHDL促进胆固醇逆向转运促进胆固醇逆向转运促进胆固醇逆向转运促进胆固醇逆向转运单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞2021/9/1358HDL主要通过影响胆固醇逆转运发挥作用2021/9

28、/1359“好”“坏”HDL，扮演角色截然不同“好好”HDL：正常的、抗炎症正常的、抗炎症HDL-C对胆固醇逆转运有作用对胆固醇逆转运有作用控制控制MCP-1水平水平apoA-1协助协助HDL-C进行胆进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧固醇逆转运、抗炎、抗氧化化减少氧化性脂质的产生减少氧化性脂质的产生CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE.2007;74697-705“坏坏”HDL：受损的、促炎症受损的、促炎症HDL-C胆固醇逆转运能力减弱胆固醇逆转运能力减弱apoA-1含量减少，影响含量减少，影响HDL-C的胆固醇逆转运、的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用抗炎、抗氧化作用促

29、进促进MCP-1和粘附分子生成和粘附分子生成 基本损害是主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉等大、中型肌弹力型动脉内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌的增殖和迁移等，引起局部呈斑块状增厚，最终导致血管壁硬化、管腔狭窄以至完全堵塞，使这些重要器官缺血缺氧、功能障碍以至机体死亡,是缺血性心脑血管疾病的主要病理学基础。动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（atherosclerosisatherosclerosis，ASAS）动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理学基础动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理学基础2021/9/1362动脉粥样硬化：伴随一生的风险Pepine CJ.Am J Cardio

30、l.1998;82(suppl 10A):23S-27S.1010岁开始岁开始3030岁开始岁开始4040岁开始岁开始脂质沉积为主脂质沉积为主平滑肌细胞和平滑肌细胞和胶原胶原血栓出血血栓出血5050岁开始岁开始LDL-CLDL-C斑块斑块CVCV事件事件AS的开始（的开始（植根植根）于青）于青少少年年病变病变发展发展在在中中年年病情病情发生发生在在晚晚年年2021/9/1363斑块破裂，血栓形成，引发事件2021/9/1364v病因可能与遗传、高血压、高脂血症、糖尿病、吸病因可能与遗传、高血压、高脂血症、糖尿病、吸 烟、肥胖等因素有关。烟、肥胖等因素有关。v发生的机制主要是脂质浸润、血小板聚集

31、、血管内发生的机制主要是脂质浸润、血小板聚集、血管内 膜损伤（膜损伤（炎性损伤炎性损伤）和脂质过氧化等方面。）和脂质过氧化等方面。v防治动脉粥样硬化首先要提倡合理膳食结构，限制防治动脉粥样硬化首先要提倡合理膳食结构，限制 高胆固醇和高热量食物的摄取，适当运动和放弃不高胆固醇和高热量食物的摄取，适当运动和放弃不 良的生活习惯如吸烟等。良的生活习惯如吸烟等。2021/9/1365抗动脉粥样硬化药物作用机制抗动脉粥样硬化药物作用机制 减少斑块内脂质，尤其是胆固醇酯；减少斑块内脂质，尤其是胆固醇酯；减少斑块内脂质，尤其是胆固醇酯；减少斑块内脂质，尤其是胆固醇酯；降低炎症细胞活性，甚至减少巨噬细胞来源泡

32、沫细胞降低炎症细胞活性，甚至减少巨噬细胞来源泡沫细胞降低炎症细胞活性，甚至减少巨噬细胞来源泡沫细胞降低炎症细胞活性，甚至减少巨噬细胞来源泡沫细胞 通过降低血小板反应性而降低血栓形成的危险；通过降低血小板反应性而降低血栓形成的危险；通过降低血小板反应性而降低血栓形成的危险；通过降低血小板反应性而降低血栓形成的危险；全面改善内皮细胞功能全面改善内皮细胞功能全面改善内皮细胞功能全面改善内皮细胞功能常用抗动脉粥样硬化药常用抗动脉粥样硬化药常用抗动脉粥样硬化药常用抗动脉粥样硬化药：调血脂药，抗氧化药，多烯脂肪调血脂药，抗氧化药，多烯脂肪调血脂药，抗氧化药，多烯脂肪调血脂药，抗氧化药，多烯脂肪酸类和保护动

33、脉内皮药酸类和保护动脉内皮药酸类和保护动脉内皮药酸类和保护动脉内皮药2021/9/1366 血脂是血浆或血清中所含的脂类的总称，包括胆固醇（Ch),三酰甘油（TG），磷脂（PL）和游离脂肪酸（FFA）等.Ch又为胆固醇脂和游离胆固醇，总称为总胆固醇（TC）.调血脂药（lipidemic modulating drugs）临床高脂血症的分类临床高脂血症的分类临床分型临床分型 脂蛋白种类脂蛋白种类 血脂变化血脂变化 脂质来源脂质来源 与与ASAS的关系的关系 ICMTG，TC外源外源无关无关IIaLDLTC内源内源明显促进明显促进IIbVLDL，LDL TG，TC内源内源明显促进明显促进IIIID

34、LTG，TC内源内源促进促进IVVLDLTG内源内源促进促进VCM，VLDLTG，TC内源和外源内源和外源不明不明一、一、HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制药还原酶抑制药羟甲基戊二酸单酰辅酶羟甲基戊二酸单酰辅酶A A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoAHMG-CoA）还原酶抑制药是目前治疗高胆固醇血症的新一代药物，也称）还原酶抑制药是目前治疗高胆固醇血症的新一代药物，也称他他汀类（汀类（statinsstatins）美伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 图2

35、3-1 HMG-CoA还原酶抑制药的化学结构及作用环节 主要降低TC和LDL药物(一).他汀类:-HMG-CoA还原酶抑制剂：-羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA).特点:1.常用药物:(1).70年代：美伐他汀;(2).80年代以后：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀;2.作用机制:(1).HMGN(羟甲基戊二酸单酰)-CoA还原酶是肝细胞合成Ch(胆固醇)过程中的限速酶;是内源性Ch(胆固醇)合成的关键;(2).他汀类竞争性抑制HMG-CoA还原酶,，使内源性Ch(胆固醇)合成减少;羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)是限速酶，被抑制，被减少则Ch(胆固醇)在肝内的合成减少；竞

36、争性抑制机制：他汀类与羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)的化学结构相似，且和HMG-CoA还原酶的亲和力高，可高达几千倍；他汀类竞争性地与HMG-CoA还原酶结合从而达到抑制作用使内源性Ch(胆固醇)合成减少;(3).他汀类Ch(胆固醇)合成减少可起调(降)血脂作用：降低血浆Ch浓度;还通过负反馈调节导致肝细胞表面LDL(低密度脂蛋白)受体代偿性增加或活性增强降低血浆LDL浓度；继而导致极低密度脂蛋白（VLDL）代谢加快VLDL；继发高密度脂蛋白(HDL)；3.临床应用:(1).调血脂:是临床常用,有效的药物之一.(2).为目前降血浆胆固醇最强的他汀类药物主要用于高胆固醇血症;(3).对

37、原发性高胆固醇血症、杂合子高胆固醇血症、肾性高脂血症，为首选药。(4).氟伐他汀改善胰岛素抵抗糖尿病首选(5).不良反应轻,注意肝损害,肝病慎用;2021/9/1375胆汁酸螯合剂胆汁酸螯合剂这类药共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道这类药共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道这类药共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道这类药共同的降血脂机制是阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解，应用较多的是阴离子碱性树脂。降解，

38、应用较多的是阴离子碱性树脂。降解，应用较多的是阴离子碱性树脂。降解，应用较多的是阴离子碱性树脂。考来烯胺考来烯胺,考来替泊考来替泊例：考来烯胺例：考来烯胺(消胆胺消胆胺)有特殊的臭味和一定的刺激性有特殊的臭味和一定的刺激性食欲食欲等。等。2021/9/1378烟酸nicotinicacid特点:1.为水溶性B族维生素;2.机制：降低TG(甘油三酯)：（1）抑制脂肪酶，肝脏TG合成减少；（2）抑制肝脏VLDL(极低密度脂蛋白)载脂蛋白的合成血浆TG降低。2021/9/13793.广谱调血脂药:(1).对多种高脂血症有效；(2).主要用于混合型高脂血症、高TG(甘油三酯)血症、低HDL(高密度脂蛋

39、白)血症；4.与他汀类或贝特类合用可提高疗效;5.胃黏膜刺激重溃疡病慎用,饭后服;6.可使糖耐量降低糖尿病慎用。2021/9/13802021/9/13812021/9/13822021/9/13832021/9/13842021/9/13852021/9/1386 抗氧化药：-抗氧化剂.一.氧自由基:1.氧自由基在影响动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展中的多个过程和环节；2.新近研究发现:(1).VLDL(极低密度脂蛋白)也可被氧化促AS作用;(2).HDL(高密度脂蛋白)也可被氧化抗AS作用,而转化为促AS作用;2021/9/13873.防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰是阻止动脉粥样硬化（A

40、S）病变的发生、发展的重要措施;二.常用药物:1.VitC、VitE有很强的抗氧化作用以减少氧自由基的生成；2.普罗布考(丙丁酚):抗氧化作用较强调血脂作用;2021/9/1388(1).抗氧化作用较强:普罗布考(丙丁酚)被氧化为普罗布考自由基阻断脂质过氧化减少脂质过氧化物的产生减缓动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展过程;(2).调血脂作用较弱:普罗布考能抑制HMG-CoA还原酶-羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA).使内源性Ch(胆固醇)合成减少;2021/9/13893.与他汀类-洛伐他汀等合用可增强其调血脂作用(协同作用);4.主要用于各型高胆固醇（Ch）血症;5.长期使用延缓、减

41、轻动脉粥样硬化（AS）病变的发生、发展降低冠心病的发病率、死亡率提高患者的生存质量。2021/9/13902021/9/1391多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类2021/9/1392多烯脂肪酸类（多烯脂肪酸类（N-3N-3型多烯脂肪酸）型多烯脂肪酸）粘多糖和多糖类：肝素、硫酸软骨素粘多糖和多糖类：肝素、硫酸软骨素2021/9/1393抗动脉粥样硬化药应用抗动脉粥样硬化药应用高脂高脂血症血症分型分型增高的增高的脂蛋白脂蛋白类型类型血清脂质血清脂质 洛伐洛伐他汀他汀苯扎苯扎贝特贝特 考来考来烯胺烯胺胆固胆固醇增醇增高高甘油甘油三酯三酯增高增高CMCM LDL LDL、VLDLVLDL IDL IDL VLDLVLDLCMCM、VLDLVLDL2021/9/1394思考题思考题1.1.普萘洛尔为什么不能用于变异性普萘洛尔为什么不能用于变异性心绞痛？心绞痛？2.2.试述普萘洛尔与硝酸甘油合用于试述普萘洛尔与硝酸甘油合用于心绞痛有何优点？心绞痛有何优点？3.3.变异型心绞痛伴高血压患者宜选变异型心绞痛伴高血压患者宜选用何种抗心绞痛药？为什么？用何种抗心绞痛药？为什么？4.4.脂蛋白可分为几种？哪一种脂蛋脂蛋白可分为几种？哪一种脂蛋白具有抗动脉粥样硬化？为什么？白具有抗动脉粥样硬化？为什么？