36作用于凝血系统的药物.pptx

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1、2021/9/131第三十六章第三十六章 作用于凝血系统的药物作用于凝血系统的药物Drugs Acting on the Blood Coagulation System秦渝兵秦渝兵昆明医学院药理学昆明医学院药理学2021/9/132血液凝固过程示意图血液凝固过程示意图2021/9/133第一节第一节 抗凝血药抗凝血药 Anticoagulation一、凝血酶间接抑制药一、凝血酶间接抑制药肝肝 素素 heparin肝素：肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为12kD 药用来源：药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏猪肠粘膜或牛肺脏2021/9/134肝肝 素素药

2、理作用药理作用1.增强抗凝血酶增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用肝肝 素素+ATIII肝素肝素ATIII复合物复合物+IIa肝素肝素ATIII-IIa复合物复合物ATIII：主要灭活主要灭活IIa和和Xa，也灭活，也灭活IXa,XIa,XIIa,激肽激肽释放酶和纤溶酶等释放酶和纤溶酶等 2021/9/135肝肝 素素药理作用药理作用1.增强抗凝血酶增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用2.高浓度增强肝素辅助因子高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用）的抗凝作用肝肝 素素+H

3、CII肝素肝素HCII复合物复合物+IIa肝素肝素HCII-IIa复合物复合物HCII：灭活灭活IIa，还可抑制，还可抑制V,VIII和蛋白和蛋白C以及抑制血小板的以及抑制血小板的聚集和释放聚集和释放2021/9/136肝肝 素素药理作用药理作用1.增强抗凝血酶增强抗凝血酶III（ATIII）与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用）与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用2.高浓度增强肝素辅助因子高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用）的抗凝作用3.促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）和内源）和内源性组织因子通路抑制物（性组织因子通路抑制物（T

4、FPI）而产生抗血栓作用）而产生抗血栓作用 t-PA：可激活纤溶系统可激活纤溶系统 TFPI：目前发现唯一抑制目前发现唯一抑制VIIa/TF的生理物质的生理物质4.降血脂作用降血脂作用2021/9/137肝肝 素素体内过程体内过程 给药途径给药途径 静脉给药静脉给药 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 80 分布容积分布容积 0.05 0.07L/kg 代谢代谢 肝脏，经肝素酶分解肝脏，经肝素酶分解 t1/2 个体差异大，因剂量而异个体差异大，因剂量而异 排泄排泄 肾肾2021/9/138肝肝 素素临床应用临床应用1.血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病2.弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血3.心血管手术、心

5、导管检查、血液透析及体外循环等抗凝心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝不良反应不良反应1.出血出血 轻度：停药即可轻度：停药即可 重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白2.血小板减少症血小板减少症（5%-6%）与免疫反应有关与免疫反应有关3.其他其他 如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；皮疹和发热等如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；皮疹和发热等2021/9/139低低 分分 子子 量量 肝肝 素素Low molacular weight heparin,LMWH分子量：分子量：7 kD来源：来源：普通肝素分离或降解后分离得到普通肝素分离或降解后分离得到特点特点（与普

6、通肝素相比）：（与普通肝素相比）：1.出血危险减少出血危险减少 对抗对抗Xa/IIa活性比值增强活性比值增强 2.不易引起血小板减少不易引起血小板减少 对对PF4的抑制作用减少的抑制作用减少2021/9/1310低分子量肝素低分子量肝素伊伊 诺诺 肝肝 素素 enoxaparin 药理作用药理作用 强大而持久的抗血栓作用强大而持久的抗血栓作用体内过程体内过程 给药途径给药途径 皮下注射皮下注射 达峰时间达峰时间 3h临床应用临床应用 1.深部静脉血栓深部静脉血栓 2.血液透析时抗凝血液透析时抗凝不良反应不良反应 出血；偶见血小板减少出血；偶见血小板减少2021/9/1311二、凝血酶直接抑制药

7、二、凝血酶直接抑制药基因重组水蛭素基因重组水蛭素 rDNA-hirudin药理作用药理作用1.抗凝抗凝 抑制凝血酶的水解作用（纤维蛋白、血纤肽和纤维蛋白抑制凝血酶的水解作用（纤维蛋白、血纤肽和纤维蛋白原的降解）原的降解）2.抗血栓抗血栓 抑制抑制V.VIII.XII和凝血酶诱导的血小板聚集和凝血酶诱导的血小板聚集 优点优点（与肝素比较）；（与肝素比较）；1.抗凝作用不需抗凝作用不需ATIII存在存在 2.仅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚仅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚 3.抗血栓作用强而持久抗血栓作用强而持久 对与纤维蛋白结合的凝血酶亦有抑制对与纤维蛋白结合的凝血酶亦有抑制2021/9/1312基因重

8、组水蛭素基因重组水蛭素体内过程体内过程 给药途径给药途径 静脉注射静脉注射 代谢代谢 较少较少 t1/2 1h 排泄排泄 肾（肾（90%-95%原型）原型）临床应用临床应用 1.血管成形术后再狭窄，不稳定型心绞痛，急性心梗后的血管成形术后再狭窄，不稳定型心绞痛，急性心梗后的溶栓溶栓 2.防治弥散性血管内凝血，血透中血栓形成防治弥散性血管内凝血，血透中血栓形成2021/9/1313三、香豆素（维生素三、香豆素（维生素K拮抗药）拮抗药）华华 法法 林林 warfarin药理作用药理作用 体内抗凝作用体内抗凝作用 无体外抗凝作用无体外抗凝作用 机制机制：竞争性抑制维生素：竞争性抑制维生素K依赖的凝血

9、因子依赖的凝血因子II,VII,IX,X 凝血酶前体凝血酶前体 凝血酶凝血酶 氢醌型维生素氢醌型维生素K 环氧型维生素环氧型维生素Kg-g-羧化酶羧化酶维生素维生素K环氧化环氧化还原酶还原酶华法林华法林（）（）2021/9/1314华法林华法林体内过程体内过程 给药途径给药途径 口服且吸收完全口服且吸收完全 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 97 达峰时间达峰时间 0.5-4h 代谢代谢 肝脏肝脏 t1/2 42-54h 排泄排泄 肾肾 临床应用临床应用 1.心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术 2.防止髋关节手术静脉血栓防止髋关节手术静脉血栓

10、3.预防复发性血栓栓塞预防复发性血栓栓塞2021/9/1315华华法林法林不良反应不良反应 出血出血 严重时应停药，并给予维生素严重时应停药，并给予维生素K药物相互作用药物相互作用 1.体内维生素体内维生素K含量降低，本药作用含量降低，本药作用增强增强 2.血小板抑制药可与本类药发生血小板抑制药可与本类药发生协同作用协同作用 3.水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本类药作用类药作用增强增强（提高血浆浓度）提高血浆浓度）4.水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本类药水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本类药作用作用增强增强（抑制肝药酶）（抑

11、制肝药酶）5.苯妥英钠使本类药作用苯妥英钠使本类药作用减弱减弱（诱导肝药酶）（诱导肝药酶）2021/9/1316第二节第二节 抗血小板药抗血小板药 Antiplatelet Drugs一、抑制血小板代谢酶的药物一、抑制血小板代谢酶的药物（一）环氧化酶抑制药（一）环氧化酶抑制药阿阿 司司 匹匹 林林 aspirim药理作用药理作用 抑制血小板功能抑制血小板功能 减少血栓素减少血栓素A2（TXA2）的生成）的生成 花生四烯酸花生四烯酸 PG过氧化物过氧化物 TXA2环氧化酶环氧化酶TXA2合成酶合成酶阿司匹林阿司匹林（）PGI2PGI2合成酶合成酶2021/9/1317临床应用临床应用 心肌梗死、

12、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）阿司匹林阿司匹林2021/9/1318（二）前列腺素类（二）前列腺素类依依 前前 列列 醇醇 epoprostanol,PGI2药理作用药理作用 1.强大的抗血小板聚集作用强大的抗血小板聚集作用 ATP cAMP 2.松弛平滑肌松弛平滑肌 扩张肾血管和支气管扩张肾血管和支气管腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶PGI2(+)2021/9/1319依前列醇依前列醇体内过程体内过程 给药途径给药途径 静脉给药静脉给药 t1/2 3min临床应用临床应用 1.体外循环，防止血小板减少

13、、微血栓形成和出血倾向体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向 2.肺动脉高压和呼吸困难综合征肺动脉高压和呼吸困难综合征不良反应不良反应 1.血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等 2.胃肠道反应胃肠道反应2021/9/1320（三）磷酸二酯酶抑制药（三）磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫（潘生丁）双嘧达莫（潘生丁）dipyridamole药理作用药理作用 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 机制：机制：1.增加血小板内增加血小板内cAMP浓度浓度 2.增加增加PGI2活性活性 3.抑制腺苷再摄取抑制腺苷再摄取 4.轻度抑制血小板环

14、氧化酶轻度抑制血小板环氧化酶cAMP5-AMP磷磷酸酸二二酯酯酶酶双嘧达莫双嘧达莫()2021/9/1321双嘧达莫双嘧达莫体内过程体内过程 给药途径给药途径 口服但吸收缓慢口服但吸收缓慢 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 91%-99 生物利用度生物利用度 27%-59 达峰时间达峰时间 1-3h 代谢代谢 肝脏肝脏 t1/2 10-12h 排泄排泄 胆汁胆汁2021/9/1322双嘧达莫双嘧达莫临床应用临床应用心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用不良反应不良反应 1.胃肠

15、道反应胃肠道反应 2.血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等 3.诱发心绞痛诱发心绞痛2021/9/1323环氧化酶环氧化酶TXA2合成酶合成酶阿司匹林阿司匹林（）PGI2PGI2合成酶合成酶花生四烯酸花生四烯酸PG过氧化物过氧化物TXA2ATP cAMP5-AMP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶双嘧达莫双嘧达莫（）（）（）（）（）（）2021/9/1324二、特异性抑制二、特异性抑制ADP活化血小板的药物活化血小板的药物噻噻 氯氯 匹匹 定定 ticlopidine药理作用药理作用 抗血小板聚集作用抗血小板聚集作用 机制：机制：1.抑制抑制ADP诱导

16、的血小板糖蛋白受体（诱导的血小板糖蛋白受体（GPIIb/IIIa）上）上纤维蛋白原结合位的暴露纤维蛋白原结合位的暴露 2.抑制抑制ADP诱导的诱导的a a颗粒分泌颗粒分泌 3.3.拮抗拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制对血小板腺苷酸环化酶的抑制2021/9/1325噻氯匹定噻氯匹定体内过程体内过程 给药途径给药途径 口服口服 t1/2 8-12h 排泄排泄 肾肾临床应用临床应用 血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病不良反应不良反应 1.中性粒细胞减少（中性粒细胞减少（2.4）（用药）（用药3个月内定期检查血象）个月内定期检查血象）2.腹泻（腹泻（20%）2.轻度出

17、血、皮疹、肝毒性轻度出血、皮疹、肝毒性2021/9/1326三、血小板三、血小板GPIIb/IIIa受体阻断药受体阻断药阿阿 伯伯 西西 马马 abciximab药理作用药理作用 抗血小板聚集抗血小板聚集 血小板血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合单克隆抗体的人、鼠嵌合单克隆抗体 机制：机制：阻断纤维蛋白原与阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合结合精氨酸精氨酸-甘氨酸甘氨酸-天冬氨酸多肽（天冬氨酸多肽（RGD）药理作用药理作用 抗血小板聚集抗血小板聚集 机制：机制：抑制纤维蛋白原与抑制纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合结合2021/9/1327第三节第三节 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药

18、 Fibrinolysin纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 纤维蛋白纤维蛋白 溶解产物溶解产物纤溶酶原激活物（纤溶酶原激活物（t-PA）（）（）纤溶系统的激活与抑制示意图纤溶系统的激活与抑制示意图2021/9/1328一、纤溶酶原激活药一、纤溶酶原激活药链链 激激 酶酶 streptokinase药理作用药理作用 溶栓溶栓 间接激活纤溶酶间接激活纤溶酶链激酶链激酶 谷氨酸纤溶酶谷氨酸纤溶酶 链激酶纤溶酶原复合物链激酶纤溶酶原复合物链激酶纤溶酶复合物链激酶纤溶酶复合物构象改变而自身催化构象改变而自身催化纤维蛋白表面的纤溶酶纤维蛋白表面的纤溶酶（）（）纤维蛋白纤维蛋白 溶解产物溶解产物（）（）202

19、1/9/1329链激酶链激酶体内过程体内过程 给药途径给药途径 静脉给药静脉给药 t1/2 23min临床应用临床应用血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病 急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等塞等不良反应不良反应 1.出血出血 2.过敏反应过敏反应2021/9/1330尿尿 激激 酶酶 Urokinase药理作用药理作用 溶栓溶栓 直接激活纤溶酶原直接激活纤溶酶原谷氨酸纤溶酶原谷氨酸纤溶酶原 赖氨酸纤溶酶原赖氨酸纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶尿激酶尿激酶（）（）凝块表面纤维蛋白或凝块表面纤维蛋白

20、或 裂解产物裂解产物 血液中的纤维蛋白原血液中的纤维蛋白原（）（）2021/9/1331尿激酶尿激酶体内过程体内过程 给药途径给药途径 静脉给药静脉给药 t1/2 16min临床应用临床应用 血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病不良反应不良反应 出血但较链激酶轻，出血但较链激酶轻，无无过敏反应过敏反应2021/9/1332茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物Anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex,APSAC药理作用药理作用 溶解血栓溶解血栓 APSAC 去茴香酰化去茴香酰化APSAC纤维蛋白表面的纤

21、溶酶原纤维蛋白表面的纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶（）（）链激酶赖氨酸链激酶赖氨酸纤溶酶原复合物纤溶酶原复合物2021/9/1333茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物体内过程体内过程 给药途径给药途径 一次静脉注射一次静脉注射 t1/2 90-105 min临床应用临床应用 血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病不良反应不良反应 过敏反应；出血性脑卒中过敏反应；出血性脑卒中2021/9/1334组织型纤溶酶原激活药组织型纤溶酶原激活药Tissure type plasminogen activator,t-PA 药理作用药理作用 血栓溶解血栓溶解 选择性纤维蛋白溶栓药选择性纤维

22、蛋白溶栓药体内过程体内过程 给药途径给药途径 静脉给药静脉给药 t1/2 5-10min临床应用临床应用 血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）不良反应不良反应 出血；过敏反应；低血压出血；过敏反应；低血压2021/9/1335第第 三三 代代 溶溶 栓栓 药药利用基因重组技术，改良天然溶栓药，使之溶栓选择利用基因重组技术，改良天然溶栓药，使之溶栓选择性提高，半衰期延长，减少用药剂量和不良反应性提高，半衰期延长，减少用药剂量和不良反应雷雷 特特 普普 酶酶 reteptase2021/9/1336二、去纤维蛋白药二、去纤维蛋白药安安 克克 洛洛 酶酶 ancrod

23、马来西亚蛇毒中提取的蛋白水解酶马来西亚蛇毒中提取的蛋白水解酶药理作用药理作用血栓溶解血栓溶解 酶解血浆中纤维蛋白原；促进血管内皮释放组织型酶解血浆中纤维蛋白原；促进血管内皮释放组织型纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物临床应用临床应用 防治血栓栓塞性疾病防治血栓栓塞性疾病不良反应不良反应 出血但较少；有弱抗原性；孕妇禁用出血但较少；有弱抗原性；孕妇禁用2021/9/1337第四节第四节 促凝血药促凝血药 Coagulant一、促进凝血因子活性的凝血药一、促进凝血因子活性的凝血药维生素维生素K vitamin K药理作用药理作用 活化凝血因子活化凝血因子II,VII,IX,X前体的羧化酶的辅酶前体的羧化

24、酶的辅酶 氢醌型维生素氢醌型维生素K 环氧型维生素环氧型维生素Kg-g-羧化酶羧化酶维生素维生素K环氧化环氧化还原酶还原酶凝血因子凝血因子II,VII,IX,X凝血因子凝血因子IIa,VIIa,IXa,Xa2021/9/1338维生素维生素K临床应用临床应用 用于维生素用于维生素K缺乏引起的出血缺乏引起的出血 1.低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。如阻塞性黄低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者 2.长期口服广谱抗生素、新生儿出血长期口服广谱抗生素、新生儿出血 3.口服过量香豆素类和水杨酸类等所致出血口服过量香豆

25、素类和水杨酸类等所致出血不良反应不良反应 1.局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等（静注过快）（静注过快）2.溶血和高铁血红蛋白症溶血和高铁血红蛋白症2021/9/1339二、抗纤维蛋白溶解药二、抗纤维蛋白溶解药氨氨 甲甲 环环 酸酸 tranexamic acid药理作用药理作用凝血凝血 竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合（结构类似赖氨酸）竞争性阻断纤溶酶原与纤维蛋白结合（结构类似赖氨酸）体内过程体内过程 给药途径给药途径 口服但吸收缓慢而不完全口服但吸收缓慢而不完全 生物利用度生物利用度 30-50 达峰时间达峰时间 2-5h 代谢代谢 肝

26、脏肝脏 t1/2 1-3h 排泄排泄 肾肾2021/9/1340氨甲环酸氨甲环酸临床应用临床应用 1.纤溶系统亢进引起的出血，纤溶系统亢进引起的出血，如前列腺、尿道、肺、肝、如前列腺、尿道、肺、肝、胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激胰、脑、子宫、肾上腺、甲状腺等富含纤溶酶原激活物脏器外伤或手术后出血活物脏器外伤或手术后出血 2.一般慢性渗血一般慢性渗血不良反应不良反应 1.胃肠道反应胃肠道反应 2.血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓血栓或心肌梗死，偶见颅内血栓 3.视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压视力模糊、头晕、头痛及嗜睡；低血压 2021/9/1341氨氨 甲甲 苯苯 酸酸Aminom

27、ethylbenzoic acid 抗纤溶，但抗纤溶活性低于氨甲环酸抗纤溶，但抗纤溶活性低于氨甲环酸 临床应用同氨甲环酸临床应用同氨甲环酸 不良反应较轻不良反应较轻2021/9/1342三、凝血因子制剂三、凝血因子制剂凝血酶原复合物凝血酶原复合物prothrombin complex concentrate药理作用药理作用 促进凝血促进凝血 含凝血因子含凝血因子II,VII,IX,X及少量其他血浆蛋白及少量其他血浆蛋白临床应用临床应用 乙型血友病；肝脏疾病乙型血友病；肝脏疾病；出血（出血（香豆素类过量及维生素香豆素类过量及维生素K依赖凝血因子缺乏）依赖凝血因子缺乏）不良反应不良反应 发热、畏寒等过敏反应，有传播乙肝和其他血源性疾病发热、畏寒等过敏反应，有传播乙肝和其他血源性疾病可能可能