41抗结核病药与抗麻风病药.pptx

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1、2021/9/131 第四十一章第四十一章 抗结核病药及抗麻风病药抗结核病药及抗麻风病药2021/9/132本章目录本章目录第一节第一节 抗结核病药抗结核病药第二节第二节 抗麻风病药抗麻风病药2021/9/133 全国现有结核病人全国现有结核病人 600600万左右，每年死亡人万左右，每年死亡人数数2525万左右万左右WHOWHO估计全球每年发病人数约估计全球每年发病人数约800800万人万人（特别是（特别是HIVHIV高发地区高发地区TBTB发病率高发病率高）。第一节 抗结核病药2021/9/134 第一线：第一线：异烟肼（异烟肼（INHINH）、利福平（利福平（RFPRFP）乙胺丁醇（乙胺

2、丁醇（EBEB）、链霉素（链霉素（SMSM）吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（PZAPZA）第二线：第二线：对氨基水杨酸（对氨基水杨酸（PASPAS）乙硫异烟肼、卷曲霉素、环丝氨酸等乙硫异烟肼、卷曲霉素、环丝氨酸等分分类类新一代：利福定、利福喷定、司博沙星新一代：利福定、利福喷定、司博沙星抗结核病药应用原则抗结核病药应用原则抗结核病药应用原则抗结核病药应用原则2021/9/135（isoniazid,rimifon,INH，雷米封），雷米封）1952 年年是抗是抗TB作用最强的首选药作用最强的首选药一、第一线抗结核药2021/9/136【优优 点点】1、给药途径广给药途径广：po、im、v、腔内、腔内2、穿

3、透力强，体内分布均匀穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg （1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌菌 （2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织 （3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3、耐药性易产生，但无交叉耐药耐药性易产生，但无交叉耐药 （1）耐药菌对人体毒力）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效，治疗仍有效 （2）耐药不持久）耐药不持久 （3）与其他药无交叉耐药）与其他药无交叉耐药 （4）合并用药，显著）合并用药，显著 其耐药性其耐药性4、疗效好，毒性低疗效好，毒性低是全效杀菌剂（可杀灭

4、是全效杀菌剂（可杀灭细胞内、外结核杆菌）细胞内、外结核杆菌）繁殖期杀菌，静止期抑菌；高浓度杀菌，低浓度抑菌2021/9/137【耐药机制耐药机制】1 1、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化 2 2、菌膜通透性降低，药物摄取减少、菌膜通透性降低，药物摄取减少异烟肼2021/9/138【体内过程体内过程】吸收：吸收：快而完全快而完全，F F为为90%90%，1-2 1-2 小时达峰值浓度小时达峰值浓度t t1/2 1/2 2-3 2-3 小时（慢代谢型）小时（慢代谢型）分布：分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜

5、腔、淋巴结，纤维病灶等膜腔、淋巴结，纤维病灶等代谢：代谢：肝乙酰化（快、慢型）肝乙酰化（快、慢型）排泄：排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量异烟肼2021/9/139快代谢型（黄种人占快代谢型（黄种人占50%50%）：）：乙酰异烟肼乙酰异烟肼 易易致肝损害致肝损害异烟肼异烟肼乙酰异烟肼（肝损害）乙酰异烟肼（肝损害）乙酰化乙酰化（肝）（肝）慢代谢型（黄种人占慢代谢型（黄种人占26%26%）：）：原型异烟肼原型异烟肼 易致神经系统毒易致神经系统毒性性异烟肼2021/9/13

6、101.1.通过抑制结核杆菌通过抑制结核杆菌脱氧核糖核酸（脱氧核糖核酸（DNADNA）的合）的合成成发挥抗菌发挥抗菌 作用；作用；2.2.通过抑制通过抑制分枝菌酸的生物合成分枝菌酸的生物合成，阻止分枝菌酸前，阻止分枝菌酸前体物质体物质 长链脂肪酸的延伸长链脂肪酸的延伸,使结核杆菌细胞壁合成受阻使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致细而导致细 菌死亡；菌死亡；3.3.异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合，引合，引 起结核杆菌代谢紊乱而死亡。起结核杆菌代谢紊乱而死亡。【作用机制作用机制】异烟肼2021/9/1311【临床应用临床应用】治疗各型结核的首选药，

7、联合用药治疗各型结核的首选药，联合用药1 1、急粟、结脑：大剂量（、急粟、结脑：大剂量（10-20 mg/kg/d10-20 mg/kg/d）口服或静滴口服或静滴2 2、普通结核：、普通结核：1 1次次/d /d 晨起空腹顿服（晨起空腹顿服（0.2-0.3/d0.2-0.3/d）2-32-3次次/w /w 较大剂量间歇疗法较大剂量间歇疗法异烟肼2021/9/1312【不良反应不良反应】1、神经系统、神经系统 （1 1）CNSCNS 一般剂量一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可 逐渐消失逐渐消失;大剂量（大剂量（500 mg/d500 mg/d，或慢乙酰化型

8、）可致精神，或慢乙酰化型）可致精神 失常：如兴奋、神经失常：如兴奋、神经 错乱、惊厥等，错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。异烟肼2021/9/1313（2 2）周围神经炎）周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等 原因：原因：VitBVitB6 6缺乏所致缺乏所致宜补充宜补充VitBVitB6 6 异烟肼结构与异烟肼结构与B B6 6相似，与相似，与B B6 6竞争性抗阻碍竞争性抗阻碍B B6 6形成辅酶形成辅酶 B B6 6排泄排泄 异烟肼与异烟肼与B B6 6形成稳定的腙类化合物，形成稳定的腙类化合物，B6

9、B6利用利用 谷氨酸谷氨酸脱羧酶（脱羧酶（B B6 6）脱羧脱羧-氨基丁羧氨基丁羧异烟肼2021/9/13142 2、肝毒性、肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时性转氨酶可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死、黄疸、肝小叶坏死定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。异烟肼2021/9/1315（rifampicin）19651965为利福霉素的人工半合成品为利福霉素的人工半合成品橙红色橙红色广谱抗菌广谱抗菌利福平（rifampicin）2021/9/1316【抗菌作用抗菌作用】抗菌谱（广）抗菌谱（广）

10、1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎球菌：金葡、链、肺炎、脑膜炎2、TB3、麻风杆菌、麻风杆菌强强G G-杆菌：变形、大肠、流感杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体衣原体、支原体某些病毒某些病毒敏敏感感利福平（rifampicin）2021/9/1317抑制抑制DNADNA依赖的依赖的RNARNA多聚酶多聚酶 阻阻mRNAmRNA合成合成抑菌、杀菌抑菌、杀菌【机理机理】易产生，不宜单用易产生，不宜单用。可能是可能是RNARNA多聚酶多聚酶亚单位突变，结合亚单位突变，结合【耐药性耐药性】利福平（rifampicin）2021/9/1318吸收：吸收：口服吸收好，口服吸收好，F F为为90%

11、-95%90%-95%，维持，维持1212小时小时 餐后服餐后服 同时服同时服PAS PAS 分布：分布：同异烟肼，分布均匀同异烟肼，分布均匀代谢代谢：同异烟肼（同异烟肼（乙酰化乙酰化）排泄：排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液呈橘红色；呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染巩膜、皮肤可黄染【体内过程体内过程】主张晨顿服，与主张晨顿服，与PASPAS合用应合用应间隔间隔6 6小时小时 不宜不宜 利福平（rifampicin）2021/9/1319【临床应用临床应用】1 1、结、结 核核 适合于各型结核，适合于各型结核，联合用药联合用药 （加其他第一线药）（

12、加其他第一线药）2 2、麻、麻 风风 为联合用药的必要组分，作用快、强为联合用药的必要组分，作用快、强3 3、其他细菌感染、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染：耐药金葡及其他细菌感染：如：肺炎、如：肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等。菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等。利福平（rifampicin）2021/9/1320【不良反应不良反应】1 1、消化道刺激症状、消化道刺激症状2 2、肝毒性、肝毒性：转氨酶转氨酶、肝肿大、黄疸等、肝肿大、黄疸等 定期复查肝功能定期复查肝功能3 3、过敏反应：、过敏反应：皮疹、药热、

13、血小板及白细胞皮疹、药热、血小板及白细胞 或或“流感综合征流感综合征”多见于大剂量间歇疗法（多见于大剂量间歇疗法（1-21-2次次/w/w）利福平（rifampicin）2021/9/13214 4、神经系统：、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等偶可有嗜睡、共济失调、精神紊乱等5 5、致畸：、致畸：早孕禁用早孕禁用6 6、诱导肝药酶、诱导肝药酶 自身诱导自身诱导 加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等双香豆素、普萘洛尔、地高辛、巴比妥类等利福平（rifampicin）2021/9/1322【

14、抗菌作用抗菌作用】为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株对耐药株有效，但对其他细菌无效。有效，但对其他细菌无效。机制：与机制：与Mg Mg 2+2+结合结合 抑制抑制RNARNA合成合成乙胺丁醇（Ethambutol）2021/9/1323【临床应用临床应用】（1 1）单用可产生耐药性，需联合用药单用可产生耐药性，需联合用药（2 2）以以15 mg/kg/d15 mg/kg/d为宜为宜 若若 25 mg/kg/d25 mg/kg/d，需定期做眼科检查，需定期做眼科检查【不良反应不良反应】少见少见（1 1）球后视神经炎：球后视神经炎：视力视力，红绿色盲，可逆性，

15、红绿色盲，可逆性 与剂量疗程有关：剂量在与剂量疗程有关：剂量在15 mg/kg/d15 mg/kg/d时，视觉障碍时，视觉障碍 1%,1%,若若 25 25 mg/kg/d mg/kg/d时达时达5%5%（2 2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症乙胺丁醇（Ethambutol）2021/9/132419441944 为治疗为治疗TBTB的的第一个第一个药物药物 特特 点：点：1 1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）2 2、穿透力差（、穿透力差（Vd=0.25 l/kgVd=0.25 l/kg）：难进入细胞

16、）：难进入细胞对对 纤维化、干酪化厚壁空洞纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核骨结核 疗效差疗效差 结脑结脑 3 3、易产生耐药性，必联合用药、易产生耐药性，必联合用药 4 4、毒性大、毒性大，1g/d1g/d为宜，或为宜，或2-32-3次次/w/w，疗程，疗程2-32-3月月链霉素（streptomycin）2021/9/1325链霉素与链霉素与PASPAS合用，降低耐药发生率合用，降低耐药发生率耐 药 发 生 率%药物1 月后2 月后3 月后4 月后链霉素7285770链霉素+PAS0366链霉素（streptomycin）2021/9/1326特特 点：点：1 1、抗结核作用中等抗结核作用中等

17、（酸性环境杀菌，在（酸性环境杀菌，在pH=7pH=7时无活性）时无活性）2 2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）度）3 3、无交叉耐药无交叉耐药4 4、毒性较大毒性较大 （1 1）肝损害：转氨酶）肝损害：转氨酶、黄疸、黄疸（2 2）诱发痛风、关节痛等（减少尿酸排泄）诱发痛风、关节痛等（减少尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗吡嗪酰胺（pyrazinamide）2021/9/1327作用弱作用弱（为二线抗（为二线抗TBTB药）药）特特 点点 ：毒性小毒性小 单用耐药慢单用耐药慢（4 4月才产

18、生）月才产生）作为联合化疗的辅助用药作为联合化疗的辅助用药（para-aminosalicylic acid，PAS）二、第二线抗结核药2021/9/1328Rifapentine，rifandin特特 点：点：1 1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药有交叉耐药2 2、利福喷汀为长效，、利福喷汀为长效，2 2次次/w/w与利福平每日给药疗效相当与利福平每日给药疗效相当三、新一代抗结核药2021/9/1329四、抗结核药的用药原则1 1、早期用药早期用药 如早期浸润性结核如早期浸润性结核 （1 1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病

19、灶区）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区 （2 2）病变可复性大，修复机能强）病变可复性大，修复机能强2 2、联合用药、联合用药 （1 1）疗效疗效 （2 2）延缓耐药性产生）延缓耐药性产生 （3 3）毒性（适当降低单药剂量）毒性（适当降低单药剂量）以异烟肼为基础，加以异烟肼为基础，加1-21-2种均可；种均可；重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联2021/9/13303 3、坚持全疗程规律用药、坚持全疗程规律用药（1 1）长疗程法（）长疗程法（1818个月）个月）初始：较强药物联合治疗初始：较强药物联合治疗6-96-9个月左右个月左右症状消症状消失

20、、空洞关闭、痰菌阴性失、空洞关闭、痰菌阴性 巩固疗效：继续用药至少一年。可联合用药或间巩固疗效：继续用药至少一年。可联合用药或间歇疗法（歇疗法（2 2次次/w/w）2021/9/1331（2 2）短程疗法（）短程疗法（6 6个月）为强效疗法个月）为强效疗法适于初治适于初治一线药一线药 三联或四联三联或四联 2 2个月个月异烟肼异烟肼 +利福平利福平 4 4个月（可个月（可间歇疗法）间歇疗法）优点：优点：1 1、疗效好，复发率低、疗效好，复发率低 2 2、患者顺应性好，康复早、患者顺应性好，康复早 3 3、毒性反应轻、毒性反应轻2021/9/13324 4、适量、适量 剂量适当以保证疗效和避免毒

21、性剂量适当以保证疗效和避免毒性 病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗2021/9/1333 第二节 抗麻风病药2021/9/1334 第二节 抗麻风病药病原为病原为麻风分支杆菌麻风分支杆菌主要侵害主要侵害皮肤和周围神经皮肤和周围神经中晚期中晚期可累及深部组织和内脏器官可累及深部组织和内脏器官（Anti-leprosy Drugs）麻风病麻风病2021/9/1335氨苯砜氨苯砜 常用常用苯丙砜苯丙砜 为前药，需在体内转化为氨为前药，需在体内转化为氨醋氨苯砜醋氨苯砜 苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用2021/9/1

22、336氨苯砜氨苯砜为首选药为首选药特点特点 ：1 1、机制：、机制：抑制二氢叶酸合成酶抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）（同磺胺）2 2、皮肤病变部位浓度远高于正常部位、皮肤病变部位浓度远高于正常部位3 3、消除缓慢、消除缓慢蓄积抑菌蓄积抑菌4 4、疗程长，一般长于、疗程长，一般长于2 2年年5 5、需联合用药、需联合用药2021/9/1337其它抗麻风病药其它抗麻风病药 利福平利福平 1 1、快速杀菌（强），、快速杀菌（强），4 4天内可杀天内可杀99.9%99.9%的活菌的活菌 仍需长期服药仍需长期服药 2 2、单用易致耐药、单用易致耐药联合治疗联合治疗2021/9/1338氯法齐明（氯法齐明（

23、clofazimine，氯苯吩嗪），氯苯吩嗪）.作用弱，慢，需联合用药作用弱，慢，需联合用药.机制：干扰核酸代谢，抑制蛋白质合成机制：干扰核酸代谢，抑制蛋白质合成.可拮抗可拮抗“麻风反应麻风反应”（用氨苯砜后菌体（用氨苯砜后菌体 破裂后的磷脂颗粒释放的免疫反应）破裂后的磷脂颗粒释放的免疫反应）.1/21/2长，反复用药可达长，反复用药可达70d70d2021/9/1339硫硫 苯苯 咪咪 唑唑 （mercaptophenylimidazole，麻风宁），麻风宁）1 1、疗效较砜类好，用于砜类过敏者、疗效较砜类好，用于砜类过敏者2 2、疗程短、疗程短3 3、毒性低、毒性低4 4、无蓄积性、无蓄积性5 5、病人顺应性好、病人顺应性好2021/9/13402021/9/13412021/9/13422021/9/13432021/9/13442021/9/13452021/9/13462021/9/13472021/9/1348