临床药理学绪论.pptx

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1、2021/9/131临床药理学临床药理学第一章第一章 绪论绪论2021/9/132一一 发展概况发展概况1 临床药理学的概念临床药理学的概念 是一门新兴的独立学科；是药理学的分支；是研是一门新兴的独立学科；是药理学的分支；是研究药物与人体之间相互作用（包括药效学与药动学）究药物与人体之间相互作用（包括药效学与药动学）的学科。的学科。2 临床药理学的发展临床药理学的发展 20世纪世纪30年代：概念提出年代：概念提出 20世纪世纪60年代起开始迅速发展：年代起开始迅速发展：建立临床药理室建立临床药理室 讲述临床药理学课程讲述临床药理学课程 成立临床药理学会成立临床药理学会 出版临床药理学期刊、专著

2、出版临床药理学期刊、专著 召开临床药理学会议召开临床药理学会议2021/9/133二二 临床药理学的研究内容临床药理学的研究内容 1 药效学药效学 2 药动学药动学 3 毒理学毒理学 4 临床研究临床研究 5 药物相互作用研究药物相互作用研究三三 临床药理学的职能临床药理学的职能 1 新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价 2 上市药物的再评价上市药物的再评价 3 药品不良反应的监察药品不良反应的监察 4 承担临床药理学的教学与培训承担临床药理学的教学与培训 5 开展临床药理学服务开展临床药理学服务2021/9/134四四 新药的临床药理评价新药的临床药理评价 五五 临床研究的方法学临床研究

3、的方法学六六 临床研究的道德要求临床研究的道德要求 赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言 1 研究为医学服务研究为医学服务 2 维护受试者权益维护受试者权益 3 尊重受试者人格和知情同意的权利尊重受试者人格和知情同意的权利 2021/9/135临床药理学临床药理学第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学2021/9/136一一 概述概述 是应用动力学原理和数学模型，定量地描述药是应用动力学原理和数学模型，定量地描述药物在人体内被吸收、分布、代谢和排泄的过程随时物在人体内被吸收、分布、代谢和排泄的过程随时间变化的动态规律的一门学科。间变化的动态规律的一门学科。二二 药物的体内过程药物的体内过程 1 吸收吸

4、收 （1 1）胃肠道）胃肠道pHpH值值 （2 2）胃排空速率）胃排空速率 （3 3）首关效应）首关效应2021/9/137二二 药物的体内过程药物的体内过程 2 分布分布 （1 1）血浆蛋白结合率）血浆蛋白结合率 （2 2）药物向组织分布、蓄积）药物向组织分布、蓄积 （3 3）药物向中枢神经系统分布）药物向中枢神经系统分布 （4 4）胎盘屏障）胎盘屏障 3 代谢代谢 （1 1）年龄差异）年龄差异 （2 2）遗传多态性）遗传多态性 （3 3）病理状态）病理状态 （4 4）药物诱导或抑制）药物诱导或抑制 2021/9/138二二 药物的体内过程药物的体内过程 4 排泄排泄 （1 1）肾排泄）肾排

5、泄 1 1）肾小球滤过）肾小球滤过 2 2）肾小管分泌）肾小管分泌 3 3）肾小管重吸收）肾小管重吸收 （2 2）胆汁排泄）胆汁排泄 2021/9/139三三 药代动力学原理药代动力学原理 1 房室模型房室模型 （1 1）一室模型）一室模型 （2 2）二室模型）二室模型 一室模型一室模型二室模型二室模型将整个机体看作一个房室将整个机体看作一个房室 将整个机体划分为两个房室（血流量多、将整个机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的组织器官构成中央室，其血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得

6、平衡。2021/9/1310三三 药代动力学原理药代动力学原理 2 速率过程速率过程 （1 1）一级速率过程）一级速率过程 （2 2）零级速率过程）零级速率过程 （3 3）米）米-曼氏速率过程曼氏速率过程 一级动力学一级动力学零级动力学零级动力学消除规律消除规律恒比消除恒比消除恒量消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量无关与剂量有关与剂量有关AUC与剂量成比例与剂量成比例与与(剂量剂量)2成比例成比例药时曲线药时曲线指数衰减图形指数衰减图形直线衰减图形直线衰减图形消除速率常数消除速率常数KK02021/9/1311三三 药代动力学原理药代动力学原理 3 药代动力学参数药代动力学参数 （1）半衰期

7、）半衰期：t1/2 1）生物半衰期是指药物效应下降一半所需的时间；）生物半衰期是指药物效应下降一半所需的时间；2）血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半所需的时）血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半所需的时 间；间；3）消除半衰期）消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需 的时间的时间；在；在调整用药剂量和用药间隔时间有重要作调整用药剂量和用药间隔时间有重要作 用。用。（2）表观分布容积）表观分布容积：Vd 1 1）设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度）设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度 与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的

8、容与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容 积；积；2 2）是一个数学概念，并不代表具体的生理空间）是一个数学概念，并不代表具体的生理空间 3 3）代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关）代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关 系的一个比例常数系的一个比例常数 2021/9/1312三三 药代动力学原理药代动力学原理 3 药代动力学参数药代动力学参数 （3）清除率：）清除率：CL 1 1）指单位时间内机体清除药物的速率。）指单位时间内机体清除药物的速率。2 2）总清除率：）总清除率：CLCL总总 =CL=CL肾肾 +CL+CL肾外肾外 （4 4）血药浓度血药浓度-时间曲线

9、下面积：时间曲线下面积：AUCAUC 1 1）可代表被吸收到体内的总药量；）可代表被吸收到体内的总药量；2 2）是反映）是反映生物利用度生物利用度药物制剂差异的重要参数之一。药物制剂差异的重要参数之一。（5 5）生物利用度）生物利用度 1 1）概念：指药物从某制剂吸收进入全身血循环的速度和）概念：指药物从某制剂吸收进入全身血循环的速度和 程度。程度。2 2）意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药）意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药 途径的依据之一。途径的依据之一。3 3）分类：绝对生物利用度（）分类：绝对生物利用度（F F）；相对生物利用度（）；相对生物利用度（F Fr r

10、)2021/9/1313三三 药代动力学原理药代动力学原理 3 药代动力学参数药代动力学参数 （6 6）稳态血药浓度稳态血药浓度 1 1）稳态定义：稳态定义：在恒定给药间隔时间重复给药时在恒定给药间隔时间重复给药时 ，当一个，当一个 给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到 稳态。稳态。2 2）一般连续给药后）一般连续给药后5 5 7 7个半衰期到达稳态。个半衰期到达稳态。2021/9/1314临床药理学临床药理学第三章第三章 治疗药物监测与治疗药物监测与 给药方案给药方案2021/9/1315一一 治疗药物监测（治疗药物监测（TMDTMD）

11、1 概述概述 （1 1）定义：定义：以临床药理学、药代动力学、临床以临床药理学、药代动力学、临床以临床药理学、药代动力学、临床以临床药理学、药代动力学、临床 医学为基础，与现代分析检测技术医学为基础，与现代分析检测技术医学为基础，与现代分析检测技术医学为基础，与现代分析检测技术 相结合的应用性边缘学科。相结合的应用性边缘学科。相结合的应用性边缘学科。相结合的应用性边缘学科。（2 2）发展：药物发展：药物发展：药物发展：药物效应效应效应效应生理生化指标生理生化指标生理生化指标生理生化指标药物药物药物药物 浓度浓度浓度浓度 （3 3）分类：广义，药物效应监测和药物浓度监分类：广义，药物效应监测和药

12、物浓度监分类：广义，药物效应监测和药物浓度监分类：广义，药物效应监测和药物浓度监 测；狭义，药物浓度监测。测；狭义，药物浓度监测。测；狭义，药物浓度监测。测；狭义，药物浓度监测。药物效应监测：药物效应监测：药物效应监测：药物效应监测：根据临床表现和生化指标判断疗效，调整剂量。如降根据临床表现和生化指标判断疗效，调整剂量。如降根据临床表现和生化指标判断疗效，调整剂量。如降根据临床表现和生化指标判断疗效，调整剂量。如降压药：心电监护；抗凝药：凝血酶原时间；降糖药：血糖、尿糖压药：心电监护；抗凝药：凝血酶原时间；降糖药：血糖、尿糖压药：心电监护；抗凝药：凝血酶原时间；降糖药：血糖、尿糖压药：心电监护

13、；抗凝药：凝血酶原时间；降糖药：血糖、尿糖血药浓度监测：血药浓度监测：血药浓度监测：血药浓度监测：药物本身并不具有客观而简便的效应指标，不能根据药物本身并不具有客观而简便的效应指标，不能根据药物本身并不具有客观而简便的效应指标，不能根据药物本身并不具有客观而简便的效应指标，不能根据药物效应作为剂量个体化的标准。如抗癫痫药预防大发作，苯妥英药物效应作为剂量个体化的标准。如抗癫痫药预防大发作，苯妥英药物效应作为剂量个体化的标准。如抗癫痫药预防大发作，苯妥英药物效应作为剂量个体化的标准。如抗癫痫药预防大发作，苯妥英钠钠钠钠300 mg/d300 mg/d300 mg/d300 mg/d，大多数病人可

14、获得预防效果；少数病人：产生中枢神，大多数病人可获得预防效果；少数病人：产生中枢神，大多数病人可获得预防效果；少数病人：产生中枢神，大多数病人可获得预防效果；少数病人：产生中枢神经系统紊乱中毒。经系统紊乱中毒。经系统紊乱中毒。经系统紊乱中毒。2021/9/1316一一 治疗药物监测（治疗药物监测（TMDTMD）2 血药浓度与与药理效应血药浓度与与药理效应 K1K1 R+D RD R+D RDE E K2 K2R:R:R:R:受体受体受体受体 D:D:D:D:药物分子药物分子药物分子药物分子 RD:RD:RD:RD:药物药物药物药物-受体复合物受体复合物受体复合物受体复合物 E:E:E:E:药理

15、效应药理效应药理效应药理效应（1 1 1 1）血液中药物浓度间接反映药物在受体部位的浓度；）血液中药物浓度间接反映药物在受体部位的浓度；）血液中药物浓度间接反映药物在受体部位的浓度；）血液中药物浓度间接反映药物在受体部位的浓度；（2 2 2 2）药物的疗效和毒性往往与血药浓度相关；）药物的疗效和毒性往往与血药浓度相关；）药物的疗效和毒性往往与血药浓度相关；）药物的疗效和毒性往往与血药浓度相关；（3 3 3 3）许多药物的血药浓度与药理效应强度间相关性良好；）许多药物的血药浓度与药理效应强度间相关性良好；）许多药物的血药浓度与药理效应强度间相关性良好；）许多药物的血药浓度与药理效应强度间相关性良

16、好；（4 4 4 4）许多药物的有效血药浓度范围（治疗窗）已知。）许多药物的有效血药浓度范围（治疗窗）已知。）许多药物的有效血药浓度范围（治疗窗）已知。）许多药物的有效血药浓度范围（治疗窗）已知。（5 5 5 5）直接检测靶器官或组织的药物浓度：理想，但不可行。）直接检测靶器官或组织的药物浓度：理想，但不可行。）直接检测靶器官或组织的药物浓度：理想，但不可行。）直接检测靶器官或组织的药物浓度：理想，但不可行。（6 6 6 6）药物在体内达到分布平衡时，血药浓度可间接地反映药物）药物在体内达到分布平衡时，血药浓度可间接地反映药物）药物在体内达到分布平衡时，血药浓度可间接地反映药物）药物在体内达到

17、分布平衡时，血药浓度可间接地反映药物在受体部位的浓度，反映药理效应强度：血药浓度与药理效在受体部位的浓度，反映药理效应强度：血药浓度与药理效在受体部位的浓度，反映药理效应强度：血药浓度与药理效在受体部位的浓度，反映药理效应强度：血药浓度与药理效应有良好的相关性。应有良好的相关性。应有良好的相关性。应有良好的相关性。2021/9/1317一一 治疗药物监测（治疗药物监测（TMDTMD）2 血药浓度与与药理效应血药浓度与与药理效应 医嘱剂量医嘱剂量 影响因素影响因素 病人服从情况病人服从情况 医疗差错医疗差错 实际剂量实际剂量 吸收吸收 分布分布 生物转化生物转化 排泄排泄 血药浓度血药浓度 被动

18、扩散被动扩散 主动转运主动转运 靶器官、组织的药物浓度靶器官、组织的药物浓度 功能状态功能状态 结合干扰结合干扰 产生耐药性产生耐药性 药理效应药理效应剂量、血药浓度与药理效应的关系及其影响因素剂量、血药浓度与药理效应的关系及其影响因素2021/9/1318一一 治疗药物监测（治疗药物监测（TMDTMD）3 TDMTDM的临床指征的临床指征（1 1 1 1）有效血药浓度范围窄的药物：如地高辛、庆大霉素；）有效血药浓度范围窄的药物：如地高辛、庆大霉素；）有效血药浓度范围窄的药物：如地高辛、庆大霉素；）有效血药浓度范围窄的药物：如地高辛、庆大霉素；（2 2 2 2）药动学个体差异大的药物：如三环类

19、抗抑郁药；）药动学个体差异大的药物：如三环类抗抑郁药；）药动学个体差异大的药物：如三环类抗抑郁药；）药动学个体差异大的药物：如三环类抗抑郁药；（3 3 3 3）非线性动力学过程的药物：如苯妥英、茶碱、水杨酸；）非线性动力学过程的药物：如苯妥英、茶碱、水杨酸；）非线性动力学过程的药物：如苯妥英、茶碱、水杨酸；）非线性动力学过程的药物：如苯妥英、茶碱、水杨酸；（4 4 4 4）怀疑中毒：毒性反应与疾病症状类似者：苯妥英治疗癫痫发作、）怀疑中毒：毒性反应与疾病症状类似者：苯妥英治疗癫痫发作、）怀疑中毒：毒性反应与疾病症状类似者：苯妥英治疗癫痫发作、）怀疑中毒：毒性反应与疾病症状类似者：苯妥英治疗癫痫

20、发作、普鲁卡因胺治疗心律失常；普鲁卡因胺治疗心律失常；普鲁卡因胺治疗心律失常；普鲁卡因胺治疗心律失常；（5 5 5 5）特殊疾病状态：影响药物的吸收和代谢，如胃肠道、肝、肾功能）特殊疾病状态：影响药物的吸收和代谢，如胃肠道、肝、肾功能）特殊疾病状态：影响药物的吸收和代谢，如胃肠道、肝、肾功能）特殊疾病状态：影响药物的吸收和代谢，如胃肠道、肝、肾功能 障碍；障碍；障碍；障碍；（6 6 6 6）长期用药：判断患者用药的依从性、耐药性；已知或未知原因的）长期用药：判断患者用药的依从性、耐药性；已知或未知原因的）长期用药：判断患者用药的依从性、耐药性；已知或未知原因的）长期用药：判断患者用药的依从性、

21、耐药性；已知或未知原因的 药效改变；药效改变；药效改变；药效改变；（7 7 7 7）诊断和处理药物中毒：尤其是通过临床症状不能判断的情况；）诊断和处理药物中毒：尤其是通过临床症状不能判断的情况；）诊断和处理药物中毒：尤其是通过临床症状不能判断的情况；）诊断和处理药物中毒：尤其是通过临床症状不能判断的情况；（8 8 8 8）联合用药时，药效改变：如红霉素与茶碱合用时，茶碱的血药浓）联合用药时，药效改变：如红霉素与茶碱合用时，茶碱的血药浓）联合用药时，药效改变：如红霉素与茶碱合用时，茶碱的血药浓）联合用药时，药效改变：如红霉素与茶碱合用时，茶碱的血药浓 度增加而效应增强；度增加而效应增强；度增加而

22、效应增强；度增加而效应增强；（9 9 9 9）其它：）其它：）其它：）其它：1 1 1 1）预防用药：在短期内难以判断能否达到预防效果的药物，如）预防用药：在短期内难以判断能否达到预防效果的药物，如）预防用药：在短期内难以判断能否达到预防效果的药物，如）预防用药：在短期内难以判断能否达到预防效果的药物，如 茶碱预防哮喘，茶碱预防哮喘，茶碱预防哮喘，茶碱预防哮喘，CsACsACsACsA器官移植术后抑制排斥反应；器官移植术后抑制排斥反应；器官移植术后抑制排斥反应；器官移植术后抑制排斥反应；2 2 2 2）为医疗事故提供法律依据。）为医疗事故提供法律依据。）为医疗事故提供法律依据。）为医疗事故提供

23、法律依据。2021/9/1319一一 治疗药物监测（治疗药物监测（TMDTMD）4 TDMTDM的实施方法的实施方法（1 1 1 1）TDMTDMTDMTDM流程流程流程流程 申请申请申请申请取样取样取样取样测定测定测定测定数据处理数据处理数据处理数据处理结果判断结果判断结果判断结果判断（2 2 2 2）取样时间）取样时间）取样时间）取样时间 单次给药、多次给药、紧急情况单次给药、多次给药、紧急情况单次给药、多次给药、紧急情况单次给药、多次给药、紧急情况（3 3 3 3）测定目标物）测定目标物）测定目标物）测定目标物 原形药物、游离药物、活性代谢物、对应体原形药物、游离药物、活性代谢物、对应体

24、原形药物、游离药物、活性代谢物、对应体原形药物、游离药物、活性代谢物、对应体（4 4 4 4）测定方法）测定方法）测定方法）测定方法 光谱、色谱、质谱、免疫光谱、色谱、质谱、免疫光谱、色谱、质谱、免疫光谱、色谱、质谱、免疫 5 TDM的分析与处理的分析与处理（1 1 1 1）基础）基础）基础）基础 患者的生理、病理状态，用药情况；药物的有效血药浓度范围；患患者的生理、病理状态，用药情况；药物的有效血药浓度范围；患患者的生理、病理状态，用药情况；药物的有效血药浓度范围；患患者的生理、病理状态，用药情况；药物的有效血药浓度范围；患 者者者者TDMTDMTDMTDM后获得的血药浓度信息后获得的血药浓

25、度信息后获得的血药浓度信息后获得的血药浓度信息（2 2 2 2）分析原因）分析原因）分析原因）分析原因（3 3 3 3）处理：调整个体化给药方案，制定相应临床措施及应急预案）处理：调整个体化给药方案，制定相应临床措施及应急预案）处理：调整个体化给药方案，制定相应临床措施及应急预案）处理：调整个体化给药方案，制定相应临床措施及应急预案2021/9/1320二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整 1 给药剂量的确定给药剂量的确定（1 1 1 1）维持剂量（维持剂量（D Dm m）药物到达稳态后给予的药物剂量，称为维持剂量药物到达稳态后给予的药物剂量，称为维持剂量（2 2）负荷剂量（负荷剂量（D

26、 DL L)临床上为了使药物尽快到达稳态，先给予一临床上为了使药物尽快到达稳态，先给予一 个剂量使药物迅速达到稳态水平，该个剂量使药物迅速达到稳态水平，该剂量剂量称称 为负荷剂量。为负荷剂量。2021/9/1321二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整 2 给药间隔时间的确定给药间隔时间的确定 给药间隔时间宜选取易于控制的时间，再给药间隔时间宜选取易于控制的时间，再 调节相应的维持剂量调节相应的维持剂量（1）t1/2 24 h的药物的药物：一般每日给药一次，给药间隔：一般每日给药一次，给药间隔小于小于t1/2，初始剂量高于初始剂量高于2倍的维持剂量。倍的维持剂量。（2）t1/2在在6 h

27、24 h的药物：如治疗窗较宽，给药间隔的药物：如治疗窗较宽，给药间隔通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量大约为通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量大约为2倍的倍的维持剂量；维持剂量；如治疗窗较窄，应降低维持剂量、缩短如治疗窗较窄，应降低维持剂量、缩短给药间隔时间给药间隔时间。（3）t1/2 6 h的药物：如治疗窗较宽，采用高剂量长间的药物：如治疗窗较宽，采用高剂量长间隔的方法，隔的方法，初始剂量等于维持剂量初始剂量等于维持剂量；如治疗窗较窄，；如治疗窗较窄，建议静脉输注建议静脉输注。2021/9/1322二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整 3 调整方法调整方法 （1）一点法和重复一点法一点

28、法和重复一点法一点法和重复一点法一点法和重复一点法 剂量个体化：首先考虑剂量个体化：首先考虑剂量个体化：首先考虑剂量个体化：首先考虑K K及及及及V Vd的改变的改变的改变的改变 D=KVD=KVd dCCssss (C (Cssss：有效稳态浓度，：有效稳态浓度，：有效稳态浓度，：有效稳态浓度，：间隔时间：间隔时间：间隔时间：间隔时间)一点法：是指只取一个血样，就能求算出动力学参数，一点法：是指只取一个血样，就能求算出动力学参数，一点法：是指只取一个血样，就能求算出动力学参数，一点法：是指只取一个血样，就能求算出动力学参数，此法虽然较简单，但准确性较差。此法虽然较简单，但准确性较差。此法虽然

29、较简单，但准确性较差。此法虽然较简单，但准确性较差。2021/9/1323二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整 3 调整方法调整方法 （1）一点法和重复一点法一点法和重复一点法一点法和重复一点法一点法和重复一点法 改良后的重复一点法改良后的重复一点法改良后的重复一点法改良后的重复一点法 1 1）在给予第一个剂量后消除相的某一时间点）在给予第一个剂量后消除相的某一时间点）在给予第一个剂量后消除相的某一时间点）在给予第一个剂量后消除相的某一时间点(t1)(t1)测定血药浓度测定血药浓度测定血药浓度测定血药浓度C1C1，在第二次给药后的相应时，在第二次给药后的相应时，在第二次给药后的相应时，在

30、第二次给药后的相应时 间间间间t2t2测定第二个血药浓度测定第二个血药浓度测定第二个血药浓度测定第二个血药浓度C2C2；2 2）按下二式分别算出病人）按下二式分别算出病人）按下二式分别算出病人）按下二式分别算出病人K K及及及及Vd：2021/9/1324二二 给药方案设计与调整给药方案设计与调整 3 调整方法调整方法 （2）稳态一点法稳态一点法稳态一点法稳态一点法最常用的方法，即病人先按医生预先估计的剂量给病人应用后，并连最常用的方法，即病人先按医生预先估计的剂量给病人应用后，并连最常用的方法，即病人先按医生预先估计的剂量给病人应用后，并连最常用的方法，即病人先按医生预先估计的剂量给病人应用

31、后，并连续给药使血药浓度达稳态时，测定一次血样而调整剂量，该血样可续给药使血药浓度达稳态时，测定一次血样而调整剂量，该血样可续给药使血药浓度达稳态时，测定一次血样而调整剂量，该血样可续给药使血药浓度达稳态时，测定一次血样而调整剂量，该血样可在峰时取，在峰时取，在峰时取，在峰时取，也可谷时取也可谷时取也可谷时取也可谷时取(即下次用药前，该点的血药浓度较为稳定，即下次用药前，该点的血药浓度较为稳定，即下次用药前，该点的血药浓度较为稳定，即下次用药前，该点的血药浓度较为稳定，常作选用常作选用常作选用常作选用)，如想了解平均血药浓度，如想了解平均血药浓度，如想了解平均血药浓度，如想了解平均血药浓度(C

32、(Cssss)可在给药后可在给药后可在给药后可在给药后1.44t1.44t1/21/2时取，时取，时取，时取，如该药血浓度与剂量呈线性关系，则可代入下式，即可求得所需的如该药血浓度与剂量呈线性关系，则可代入下式，即可求得所需的如该药血浓度与剂量呈线性关系，则可代入下式，即可求得所需的如该药血浓度与剂量呈线性关系，则可代入下式，即可求得所需的剂量。剂量。剂量。剂量。以以以以D1D1为所求剂量，为所求剂量，为所求剂量，为所求剂量，D2D2为预试量。血药浓度下标为预试量。血药浓度下标为预试量。血药浓度下标为预试量。血药浓度下标1 1者为预期血药浓度，者为预期血药浓度，者为预期血药浓度，者为预期血药浓

33、度，2 2 为该药的实测血浓度。为该药的实测血浓度。为该药的实测血浓度。为该药的实测血浓度。2021/9/1325第五章第五章 新药的临床研究设计要求新药的临床研究设计要求2021/9/1326一、一、临床试验（临床试验（ClinicalTrial）的概念）的概念 指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。试验药物的疗效与安全性。2021

34、/9/1327 二、临床试验前的准备与必要条件二、临床试验前的准备与必要条件 1、进行药物临床试验必须有充分的科学依据、进行药物临床试验必须有充分的科学依据 在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。2、临床试验用药品由申办者准备和提供，获得国家食品药品、临床试验用药品由申办者准备和提供，获得国家

35、食品药品监督管理局药物临床研究批件监督管理局药物临床研究批件 进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当符合符合药品生产质量管理规范药品生

36、产质量管理规范。2021/9/1328 3、药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行、药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要，获得医学伦理委员会批准件临床试验的需要，获得医学伦理委员会批准件 所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试并经过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。协议。2021/9/1

37、3292021/9/13302021/9/1331三、临床试验管理机构三、临床试验管理机构国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局省省/自治区自治区/直辖市食品药品监督管理局直辖市食品药品监督管理局医学伦理委员会医学伦理委员会国家药品临床研究基地国家药品临床研究基地四、临床试验应遵循的文件四、临床试验应遵循的文件药品注册管理办法（药品注册管理办法（2005年年5月月1日起施行）日起施行）药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（2003年年9月月1日起施行日起施行）化学药物临床药代动力学研究技术指导原则（化学药物临床药代动力学研究技术指导原则（2005年年3月月1日起施行）日起施行

38、）化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（2005年年3月月1日起施行）日起施行）化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则（化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则（2005年年3月月1日日起施行）起施行）2021/9/1332五、开展药物临床试验必须遵循的原则五、开展药物临床试验必须遵循的原则1、必须完成临床前研究，获得国家食品药品监督管理局药物临床、必须完成临床前研究，获得国家食品药品监督管理局药物临床研究批件研究批件;2、必须在国家临床研究基地进行、必须在国家临床研究基地进行;3、必须有完整的、详

39、细的临床研究计划、必须有完整的、详细的临床研究计划;4、凡本人不能充分表达其允诺与否的如监狱中犯人、精神病患者、凡本人不能充分表达其允诺与否的如监狱中犯人、精神病患者及儿童（儿童专用药例外）等不能选为受试者及儿童（儿童专用药例外）等不能选为受试者;5、必须经基地医学伦理委员会批准、必须经基地医学伦理委员会批准;6、必须是受试者志愿，且签署书面知情同意书、必须是受试者志愿，且签署书面知情同意书。2021/9/1333六、药物临床研究分期六、药物临床研究分期 临床试验分为临床试验分为I、II、III、IV期。新药在批准上市前，应当进期。新药在批准上市前，应当进行行I、II、III期临床试验。经批准

40、后，有些情况下可仅进行期临床试验。经批准后，有些情况下可仅进行II期和期和III期临床试验或者仅进行期临床试验或者仅进行III期临床试验。期临床试验。1、I期临床试验期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。和药代动力学，为制定给药方案提供依据。2、II期临床试验期临床试验 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为作用和安全性，也包括为III期临床试验

41、研究设计和给药剂量方案的确定提供依期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。法对照临床试验。2021/9/13343、III期临床试验期临床试验 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照审查提供

42、充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。试验。4、IV期临床试验期临床试验 新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。5、生物等效性试验、生物等效性试验 指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件

43、下，其活性一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。2021/9/1335七、七、期临床试验期临床试验 1、目的、目的 研究人体对新药的耐受程度，通过研究提出新药安全有效的给药方案。研究人体对新药的耐受程度，通过研究提出新药安全有效的给药方案。2、内容、内容 人体耐受性试验人体耐受性试验、人体药代动力学研究、人体药代动力学研究 3、人体耐受性试验、人体耐受性试验 在新药经过详细的动物试验研究的基础上，观察人对该药的耐受程度，也在新药经过详细的动物试验研究的基础上，观察人对该药的耐受程度，也

44、就是找出人体对新药的最大耐受性及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，就是找出人体对新药的最大耐受性及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为提供为提供期临床试验时用药剂量的重要科学依据。期临床试验时用药剂量的重要科学依据。4、人体药代动力学研究、人体药代动力学研究 人体药代动力学研究的目的是通过研究新药的吸收、分布及消除的规律，人体药代动力学研究的目的是通过研究新药的吸收、分布及消除的规律，为为期临床用药方案的制定提供科学的数据。期临床用药方案的制定提供科学的数据。2021/9/1336七、七、期临床试验期临床试验1.试验目的试验目的 确定试验新药是否安全有效，与对照组比较有多大的治确定试验

45、新药是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值，通过试验确定适应症，找出最佳的治疗方案（包括疗价值，通过试验确定适应症，找出最佳的治疗方案（包括治疗剂量、给药途径、给药次数），并对不良反应及危险性治疗剂量、给药途径、给药次数），并对不良反应及危险性作出评价、提供防治方法。作出评价、提供防治方法。2021/9/1337七、七、期临床试验期临床试验2.设计原则设计原则 代表性代表性 受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规 律原则。根据药物的特点和病情轻重等选择合适病律原则。根据药物的特点和病情轻重等选择合适病 例。例。重复性重复性 试验结果准确可靠

46、，经得起重复验证。试验结果准确可靠，经得起重复验证。随机性随机性 试验中各组病人的分配均匀，随机化，无主观成分。试验中各组病人的分配均匀，随机化，无主观成分。合理性合理性 试验设计符合专业要求与统计学要求，切实可行。试验设计符合专业要求与统计学要求，切实可行。2021/9/13382.设计方法设计方法对照：对照组（阴性：空白、安慰剂，阳性、双模拟对照：对照组（阴性：空白、安慰剂，阳性、双模拟）平行、交叉设计平行、交叉设计随机：掷币法、随机分配表法、随机化区组法随机：掷币法、随机分配表法、随机化区组法盲法盲法：不盲：不盲、单盲、单盲、双盲、双盲、三盲、三盲安慰剂：安慰剂效应、适应症，注意事项安慰

47、剂：安慰剂效应、适应症，注意事项 撤药撤药 多中心多中心2021/9/13393.受试对象受试对象选择标准选择标准 根据专业要求确定入选根据专业要求确定入选/排除标准排除标准 根据统计学要求确定入选根据统计学要求确定入选/排除标准排除标准 获得受试者知情同意书（入选标准）获得受试者知情同意书（入选标准）病例数估计病例数估计 根据专业要求估计病例数根据专业要求估计病例数 根据统计学要求估计病例数根据统计学要求估计病例数 按照新药审批要求完成病例数：最低按照新药审批要求完成病例数：最低100例，避孕药的例，避孕药的II期期 临床试验应当完成至少临床试验应当完成至少100对对6个月经周期的随机对照试

48、个月经周期的随机对照试 验验。2021/9/1340八、人体生物利用度及生物等效性试验八、人体生物利用度及生物等效性试验1、生物利用度（、生物利用度（bioavailability,BA）指药物吸收进入血循环的程度和速度，即药物吸指药物吸收进入血循环的程度和速度，即药物吸收到体循环的相对量或程度。收到体循环的相对量或程度。2、生物等效性（、生物等效性（bioequivalancy,BE）指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，以相指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，以相同剂量用于人体，其吸收程度和速度无统计学意同剂量用于人体，其吸收程度和速度无统计学意义。义。2021/9/13413、生物利用

49、度和生物等效性评价的特点、生物利用度和生物等效性评价的特点 评价指标的不同评价指标的不同 适用的范围较窄适用的范围较窄 方法简便、易行、能大量节省试验中耗费的人力、时间和经济方法简便、易行、能大量节省试验中耗费的人力、时间和经济 使用范围有一定的限制使用范围有一定的限制 4、设计、设计受试者受试者参比制剂参比制剂给药途径、剂量给药途径、剂量给药方案给药方案样本采集样本采集浓度测定浓度测定数据处理数据处理2021/9/1342第八章第八章 妊娠期合理用药妊娠期合理用药2021/9/1343概概 述述妊娠及哺乳妇女本身的用药问题：妇女在妊娠期间药动学有明显变化，且随妊娠时间的延长愈加明显。妊娠及哺

50、乳妇女因疾病需用药物防治时，除应该考虑妇女本身用药的问题外，还应考虑:孕妇用药可能影响胎儿 临产用药可能影响新生儿 乳母用药可能影响乳婴 研究妊娠及哺乳妇女的临床用药是研究优生的一个重要方面。2021/9/1344药药 动动 学学母体的药动学母体的药动学胎盘的药动学胎盘的药动学胎儿的药动学胎儿的药动学2021/9/1345母体的药动学母体的药动学吸收：口服药物吸收减少，吸收峰值后推且偏低胃酸分泌减少，胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张力减退，蠕动减慢减弱。呕吐。分布：药物分布容积增加妊娠期血容量约增加35-50%，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释，体液总量平均增加8000ml.游离型药物比例增加血