药理学-胆碱受体激动药.ppt

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1、第六章 胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonists)武汉大学基础医学院药理学系12/18/20221l l M胆碱受体激动药:临床药物l 较多，具有较好的临床实用l 价值。l胆碱受体激动药l N胆碱受体激动药:主要有尼l 古丁，对 N1、N2受体均有激动l 作用，无实用价值，仅具有l 毒理学上的意义。l l 12/18/20222 一、M 胆碱受体激动药l （一）、胆碱酯类(M、N受体激动药）l 乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)来源l1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。l2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入

2、胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。12/18/20223l由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。Ach主要作为药理学研究的工具药。l药理作用l1.血管作用l2.心脏作用l3.平滑肌作用l4.腺体作用l5.骨骼肌作用12/18/20224l 卡巴胆碱(carbachol)l卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。l 醋甲胆碱(methacholine)l药理作用与Ach相似,可被AchE水解，但水解较慢，故作用较

3、长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。12/18/20225l 贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）l药理作用与Ach相似,不易被AchE水解。本品对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。12/18/20226l 胆碱脂类药物药理特性比较 药物 对AchE 阿托品 M样作用 N样作用 敏感性 拮抗作用 心血管 胃肠道 膀胱 眼 Ach +卡巴胆碱 -+醋甲胆碱 +贝胆碱 -+-12/18/20227l (二)、生物碱类(M受体激动药)l 毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)l药理作用l作用机制：选择性

4、(直接)激动M受体，产l生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，l对心血管的影响小。12/18/20228l1.对眼睛的作用l(1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。12/18/20229l(2)降低眼内压l房水产生及回流12/18/20221012/18/202211l(3)调节痉挛l睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。l l 睫状肌l l 悬韧带l l 12/18/20221212/18/202213l2.对腺体作用l皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。

5、l临床应用l1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。l特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。l 12/18/202214l l 闭角型(angle-closure glauconma 充血l 性青光眼)：前房角间隙狭窄。l青光眼l 开角型(open-closure glauconma 单纯性l 青光眼)：巩膜静脉窦血管硬化。l 12/18/202215l l2.虹膜炎l l与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。l l3.口腔干燥l l口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。12/18/202216l l不良反应l l眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可l l出

6、现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。l l注意l l滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。12/18/202217二、N胆碱受体激动药l l 烟碱(Nicotine,尼古丁）l l烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。12/18/202218l l毒性作用l l烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟l l含烟碱量100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。

7、12/18/202219l l药理作用l l小剂量兴奋,大剂量抑制。l l1、对N1受体兴奋l l2、对N2受体兴奋l l3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。12/18/202220第七章 抗胆碱酯酶药l l 胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)l l 乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，l l acetylcholinesterase,AChE)l lChEl l l l 假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)l l 12/18/202221GluGlu:谷氨酸谷氨酸 Ser:Ser:丝氨酸丝氨酸 His:His:组氨酸组氨酸 12

8、/18/202222l l抗胆碱酯酶药l l 易逆性抗胆碱酯酶药：l l 新斯的明等l l抗胆碱酯酶药l l 难逆性抗胆碱酯酶药：l l 有机磷酸酯类药12/18/202223l 12/18/202224l l 新斯的明(neostigmine)l l为人工合成品l l体内过程l l1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无l l 中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。l l2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大l l10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静l l脉注射有一定危险性。注射后510min起作 l l用，维持24h。12/18/202225l l3、新斯的明在体内部分被血浆假性胆

9、碱酯酶水解，部分以原形肾排。l l药理作用及作用机制l l1、抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。l l2、直接激动N2受体。l l3、促进运动神经末梢释放Ach。12/18/202226l新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。l l临床应用l l1、重症肌无力l l2、术后腹胀气和尿潴留12/18/202227l l3、阵发性室上性心动过速l l4、非除极化肌松药过量中毒的解救l l不良反应l l胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表

10、现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。l l本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。12/18/202228 吡斯的明(pyridostigmine)主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。特点：1.作用弱、起效慢、维持久(68h)2.不良反应少，安全范围大。很少引起胆碱能危象。12/18/202229毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。l l作用机制：l l抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，

11、前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。12/18/202230l l特点：l l1、主要用于治疗青光眼，但不作首选药。l l2、作用快、强、持久，可维持12天。l l3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 l l 状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人l l 不易耐受。12/18/202231l4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。l5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。12/18/202232l 依酚氯胺(edrophonium choride)l特点：l1、抗AchE作用较弱，但

12、对骨骼肌的兴奋作l用快、强、短。515min后作用消失，故不作为治疗用药。l2、主要用于诊断重症肌无力。12/18/202233l方法：快速静脉注射依酚氯胺2mg，3045秒l后未见药效 再静脉注射8mg 出现短暂肌肉收缩而未见舌肌纤维收缩，提示为诊断阳性(重症肌无力)，而出现舌肌纤维收缩者为非重症肌无力。准备阿托品以防毒性反应。12/18/202234l l安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁)l l特点：l l抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。l l。12/18/202235l l 加兰他敏(galanthamine)

13、l l特点：l l抗AchE作用只有毒扁豆碱的1/10，对重症肌无力疗效较差，主要用于脊髓灰质炎(小儿麻痹症)后遗症的治疗，以改改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救12/18/202236l l 地美溴铵(demecarium bromide)l l特点：l l抗AchE作用快、持久，滴眼后1560l lMin使瞳孔缩小，24h眼内压降低达高峰，可l l持续1周或9天以上。主要用于青光眼治疗。特别适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。12/18/202237l l 他克林(tacrine)l l特点：l l1、口服胃肠道易吸收，但首关消除明显，生物利用度及个体差异均较大。l l2、本品为中枢AchE抑制药，中枢滞留时l l间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病(Alzheimer s disease，早老痴呆病)，使患者认识能力，定向能力改善，以改善认识能力明显。对轻中度患者较好。12/18/202238l l3、本品最常见和最严重的毒性为肝毒性，使ALT高，如出现黄疸时，应立即停药。12/18/202239