GMP培训教材.ppt

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1、提纲生产管理的基本要求法规相关内容生产管理内容2021/9/261生产管理的基本要求生产管理是指从人员、物料、设备等资源到最终产 品或服务的转换中所进行的组织、计划与控制。生产管理是对药品生产全过程控制，实现药品生产制造过程的有效性和适宜的确认执行和控制。为贯彻药品设计的安全、有效和质量控制，必须严格执行药品注册批准的要求和质量标准。在生产过程应应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件的可控和状态的可重现性。为确保药品质量的持续稳定，最大限度的减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。2021/9/262法规要求（2010版GMP）第一百八十四条所有药品的生产和包装均应当按

2、照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。（2010版GMP新增条款）-对生产管理提出总的管理要求，强调药品生产工艺的法规符合性对生产管理提出总的管理要求，强调药品生产工艺的法规符合性要求。要求。第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性均一性。第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期

3、，不得以产品包不得以产品包装日期装日期作为生产日期。-防止变相延长有效期的行为，确保产品在有效期内的质量。防止变相延长有效期的行为，确保产品在有效期内的质量。2021/9/263法规要求（2010版GMP）第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。第一百八十八条不得在同一同一生产操作间同时同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非除非没有发生混淆或交叉污染的可能。（合理安排生产操合理安排生产操作作，做好有效隔离做好有效隔离。）第一百八十九条在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微

4、生物和其他污染。（强调控制污染强调控制污染。如：环境控制、采用密闭设备生产、规环境控制、采用密闭设备生产、规范人员操作范人员操作等。）2021/9/264法规要求（2010版GMP）第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。第一百九十二条容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。第一百九十三条应当检查产品从一个区域输送至另

5、一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。（避免人为差错避免人为差错。）第一百九十四条每次每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认确认。(每次：每个生产阶段。每次：每个生产阶段。）2021/9/265法规要求（2010版GMP）第一百九十五条应当尽可能避免避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行按照偏差处理操作规程执行。第一百九十六条生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染。防止污染和交叉污染。（

6、如：在分隔的区域分隔的区域内生产不同品种的药品；采用阶段性阶段性生产方式；设置必要的气锁间和排风气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制压差控制；在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服防护服；采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁设备清洁；采用密闭密闭系统系统生产；干燥设备的进风应当有空气过滤器空气过滤器，排风应当有防止空气倒流排风应当有防止空气倒流装置装置；生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂防止因筛网断裂而造成污染的措施；液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间规定时间内

7、完成；）2021/9/266生产管理的内容一、产品要素1、机构与人员2、物料3、厂房设施4、设备5、公用系统二、生产管理关键控制项目1、批次管理2、清场管理2021/9/267生产管理的内容三、生产过程管理1、工艺规程、岗位操作法2、批生产记录3、生产操作4、包装操作5、防止交叉污染和微生物污染，防止混淆和差错6、物料平衡7、生产中发生异常情况8、不合格品管理2021/9/268产品要素之机构与人员人是生产活动中最积极、最活跃的因素，人员管理的最终目的是充分调动人的积极性、创造性，激发人的潜力，为生产服务。组织机构齐全人员岗位职责明确人员培训到位2021/9/269产品要素之物料原辅包是产品的

8、物质基础。在生产过程中应对物料进行严格管理，并建立中间物料管理制度中间物料管理制度，规定中间过程物料包装形式、标示方法、贮存和转运要求、贮存时限、验收要求等。确保确保中间过程物料不被污染和交叉污染、不发生差错不被污染和交叉污染、不发生差错。第一百一十八条中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存贮存。第一百一十九条中间产品和待包装产品应当有明确的标识标识，并至少标明下述内容：（一）产品名称和企业内部的产品代码；（二）产品批号；（三）数量或重量（如毛重、净重等）；（四）生产工序（必要时）；（五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取样）。2021/9/2610产品要素之厂房设施1、GM

9、P风险（设计时考虑GMP的符合性，根据法规要求进行设计）；2、物流（厂房设计时，物料流是需要考虑的关键要素。物料传送方法：重力转移、压缩空气、真空传送、容器传送等）；3、产品和工艺特性（如：产品分类、防爆设计、吸湿性等）；4、环境、健康与安全考虑（危险物料、特殊药品的操作、环境保护等）；5、功能区划分（工艺操作单元、辅助单元等）。2021/9/2611产品要素之设备设备是药品生产的重要资源之一。需要根据产品的剂型特点和生产规模选择合适的设备，配备必要的工艺控制及设备的清洗、消毒、灭菌等功能，满足其生产工艺控制需要，降低污染和交叉污染的发生，并保证药品生产的质量、成本和生产效率的管理需要。建立完

10、善的设备管理系统保证设备的选型选型，通过完整的验证流程验证流程保证设备的性能满足预期要求性能满足预期要求，在使用中通过必要的校准、清洁、维护手段校准、清洁、维护手段，保证设备的有效运行有效运行，并通过生产过程控制、预防维修、效验、再验证等方式维持验证状态维持验证状态。从设备选型、采购到设备报废的全过程叫设备生命周期管理设备生命周期管理。2021/9/2612产品要素之公用系统洁净空调系统1、洁净区的洁净级别和检测要求；2、洁净室内表面的考虑；3、日常监控项目及频次。制药用水系统1、按照防止微生物、化学或物理污染的工艺进行水的生产、储存及输送分配；2、对系统的使用及任何计划外的维护或改装工作都需

11、事先征得QA部门的批准；3、应对制药用水及原水进行定期监测。2021/9/2613生产管理关键控制项目-批次管理批次管理批的定义：经一个或若干个加工过程生产的、具有与其均以质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。批号的定义:用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。批号编制以简单识别为原则，确保生产批次的追溯性和唯一性追溯性和唯一性。非无菌固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。(如果使用多台压片机、填充机、包衣机等如果使用多台压片机、填充机、包衣机等设备的，应经验证却有同一性能，可视为同一设备设备的，应经验证却有同一性能，可视为同

12、一设备）。非无菌液体制剂以灌装前经最后混合的药液灌装前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。批号应明确标准于批记录的每一页以及药品的标签及包装物批记录的每一页以及药品的标签及包装物上。2021/9/2614生产管理关键控制项目-清场管理为了防止药品生产中不同批号、品种、规格之间的污染和交叉污染，各生产工序在生产结束、更换品种及规格或换批号前生产结束、更换品种及规格或换批号前，应彻底清理及检查作业场所。有效的清场管理程序，可以防止混药事故的发生。清场分为大清场和小清场大清场和小清场，大清场是指换品种时或者连续生产一定批次后进行的清场（全清洁、目视检查、更换标示全清洁、目视检查、更换标示），小清

13、场是指同品种生产的批间清场和生产完工后的每日清场（表面清洁、目视检查表面清洁、目视检查）。调换品种时、规格时，必须对原料、辅料、包装材料、标签、说明书等的领用数、使用数和剩余数认真核对，核对无误后认真填写记录，对不再使用的原料、辅料、包装材料、标签、说明书要及时清场，返回库里。对印有批号的标签、包装材料不得涂改使用，应由专人负责及时销毁，并做好记录。2021/9/2615生产过程管理-依法操作（生产工艺规程、岗位操作法、批生产记录）生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原辅料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包括生产过程中控制的一个或一一个或一套文件套文件。其内容至少包括：

14、品名、剂型、处方，生产工艺及包装的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。生产工艺是由国家药品监督管理部门批准的，企业应按照品种申报和国家局批件制定生产工艺规程，工艺规程的修订应按规定办理审 批手续。它是企业的“生产大法生产大法”。根据验证根据验证制订的操作法和操作SOP要具体，可操作性强并符合生产实际，缩小规模化生产和试验、试生产之间的差距批生产记录是指一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史，以及与质量有关的情况。2021/9/2616生产过程管理-依法操作（生产工艺规程、岗位操作法

15、、批生产记录）第一百六十八条每种药品的每个生产批量每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应当以注册批准的工艺注册批准的工艺为依据。第一百六十九条工艺规程不得任意更改。第一百七十二条批生产记录应当依据现行批准的工艺规程依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页每一页应当标注产品的名称、规格和批号。2021/9/2617生产操作1、开工准备开工准备生产前应确认无上次生产遗留物：生产前检查生产现场，按规定清洁。有清场合格证 有设备完好证 计量器具在检测效期内，有检测合格证。2、

16、物料准备物料准备药品生产质量管理规范（2010版）第一百一十七条规定：用于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标示。按批生产指令开具限额领料单由车间开具需料送料单，由仓库配送物料。2021/9/2618生产操作3、称量过程管理称量过程管理严格执行有关操作的SOP，独立操作，独立复核，分别签名。确认物料与生产指令及操作记录一致，无误。确认物料有质量部门检验合格证。确认称量的数量与生产指令及操作记录一致。确认盛装的容器标记齐全，无误。2021/9/2619包装操作第二百零四条包装操作前包装操作前，还应当检查检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状

17、态，且与工艺规程相符。第二百零五条每一包装操作场所场所或包装生产线，应当有标识标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。第二百零六条有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。第二百零八条产品分装、封口后应当及时贴签及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。第二百零九条单独打印或包装过程中在线打印的信打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。第二百一十四条因包装过程产生异常情况异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指

18、定人员批准批准。重新包装应当有详细记录。第二百一十五条在物料平衡检查物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。第二百一十六条包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。2021/9/2620防止生产过程的污染和交叉污染，防止混淆和差错第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；不同品种、规格的制剂生产和包装不得在同一室内进行。品种、规格相同，而

19、批号不同的产品在同一室内进行生产或包装操作中，必须采取有效的隔离措施。2021/9/2621防止污染和交叉污染，混淆和差错各工序要严格执行卫生管理规程和清 洁管理规程，及清场管理规程。清场A 物料（原辅料、半成品、包装材料、成品、剩余材料等）B 生产指令、生产记录等书面文字材料C生产中的各种状态标志a、生产状态标志：标明正在生产的情况，内容包括正在生产的品名、规格，批号等。b、生产设备状态标志c、容器状态标志d、卫生状态标志：已清洁、已消毒、待清洁清洁卫生工作2021/9/2622物料平衡的计算进行物料平衡控制是避免或及时发现差错与混药的有效方法之一。在每个品种各关键生产工序的批生产记录或者包

20、转该记录都要明确规定物料平衡的计算方法，物料平衡应符合设定的限度且其限度范围应经过工艺验证，超出范围要进行偏差调查。概念：产品或物料的理论产量或理论用量与 实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可 允许的正常偏差。物料平衡=产品/物料即：实际产量（包括可以收集到的损耗量）/理论产量（理论用量）。2021/9/2623物料平衡作用：在每个关键工序计算收率并进行物料 平衡，不仅是在计算生产效能，更是避免或 及时发现差错与混淆的最有效方法之一。当物料平衡的数值过高时，分析有可能是有 上一批生产的物料混入本批产品，该批次产 品则不能继续生产加工或出厂，必须找出原 因予以解决。对物料平衡在正常范围之外的情

21、况，要认真 调查分析，得出合理解释、确认无潜在质量 事故后，方可按正常产品处理。超差原因应清楚，解释应合理，经QA确认，产品经全项检验并符合内控标准，批准放行。2021/9/2624生产中发生异常情况要严格执行“偏差处理规程，并履行审批手续”。偏差范围物料平衡率超出规定范围。生产过程时间控制超出工艺规定范围。生产过程工艺条件发生偏移、变化。生产过程中设备突发异常，可能影响产品质量。产品质量(含量、外观因工序加工)发生偏移。跑料。标签实用数与领用数发生差额。生产过程中的一切异常。2021/9/2625生产中发生异常情况偏差处理原则偏差处理原则确认不影响产品最终质量的情况下继续加工。确认不影响产品

22、质量的情况下进行返工或采取补救措施。确认不影响产品质量的情况下采取再回收，再利用措施。确认可能影响产品质量的情况下销毁。2021/9/2626不合格品管理第一百三十一条不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。第一百三十二条不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。生产中的合格品按“不合格品管理规程”的有关规定执行。并履行审批手续，记录在案，不得擅自处理。不合格品销毁要严格执行“不合格销毁管理规程”由QA检查员监销，并记录，确保销毁过程无误，并采取有效措施防止造成各种污。2021/9/2627谢谢2021/9/2628