固有免疫与抗感染免疫.ppt

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1、1医学免疫学医学免疫学第十三章第十三章 固有免疫与固有免疫与抗感染免疫抗感染免疫固有免疫固有免疫 天然免疫天然免疫天然免疫天然免疫，是机体在种系发育进化过程中逐，是机体在种系发育进化过程中逐渐形成的一系列防御机能，存在于所有的多细胞生渐形成的一系列防御机能，存在于所有的多细胞生物，是有生俱来、受遗传控制、有种属特征的天然物，是有生俱来、受遗传控制、有种属特征的天然抵抗力。抵抗力。抗感染第一道防线！抗感染第一道防线！23第一节第一节 参与固有免疫的组分参与固有免疫的组分（一）屏障结构一）屏障结构 皮肤黏膜屏障皮肤黏膜屏障皮肤黏膜屏障皮肤黏膜屏障 物理屏障作用物理屏障作用 化学屏障作用化学屏障作用

2、 生物学屏障作用生物学屏障作用 内部屏障内部屏障内部屏障内部屏障 血血-脑屏障脑屏障 血血-胎屏障胎屏障皮肤黏膜的屏障功能皮肤黏膜的屏障功能皮肤黏膜的屏障功能皮肤黏膜的屏障功能4血血血血-脑屏障脑屏障脑屏障脑屏障血血血血-胎屏障胎屏障胎屏障胎屏障5（二）固有免疫效应分子二）固有免疫效应分子补补体系体系统统溶菌酶溶菌酶细胞因子细胞因子抗菌抗菌肽肽 防御防御素素：4种种静静电电相互作用相互作用，膜通透性增高膜通透性增高自溶自溶酶酶产产生、干生、干扰扰DNA/蛋白蛋白质质合成合成具有致炎和具有致炎和趋趋化作用化作用其他其他：氧自由基、氧自由基、NO、CRP等等 6（三）固有免疫效应细胞（三）固有免疫

3、效应细胞吞噬细胞吞噬细胞(PMN、Mo/M)NK细胞细胞DC固有免疫样淋巴细胞固有免疫样淋巴细胞(T、NKT、B-1)肥大细胞、嗜碱肥大细胞、嗜碱/酸性粒细胞酸性粒细胞 上皮细胞及其附属成分上皮细胞及其附属成分 7第二节第二节 固有固有免疫识别免疫识别机制与应答特点机制与应答特点（一）固有免疫的模式识别作用（一）固有免疫的模式识别作用机枪扫射机枪扫射机枪扫射机枪扫射精准狙击精准狙击精准狙击精准狙击固有免疫固有免疫固有免疫固有免疫适适适适应应应应性免疫性免疫性免疫性免疫8病原相关分子模式病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern(pathogen

4、-associated molecular pattern，PAMP)PAMP)1固有免疫的识别对象固有免疫的识别对象分子模式分子模式为一或几大组病原体所共有、为一或几大组病原体所共有、为一或几大组病原体所共有、为一或几大组病原体所共有、对其生存绝对必要、对其生存绝对必要、对其生存绝对必要、对其生存绝对必要、宿主机体没有宿主机体没有宿主机体没有宿主机体没有的保守成分的保守成分的保守成分的保守成分细菌：细菌：细菌：细菌：DNADNA未甲基化未甲基化未甲基化未甲基化CpGCpG模体、肽聚糖模体、肽聚糖模体、肽聚糖模体、肽聚糖GG-细菌：细菌：细菌：细菌：LPSLPSGG+细菌：细菌：细菌：细菌：磷

5、壁酸磷壁酸磷壁酸磷壁酸RNARNA病毒：病毒：病毒：病毒：dsRNAdsRNA多种病原体：多种病原体：多种病原体：多种病原体：以以以以ManMan、ManNAcManNAc、FucFuc、GlcNAcGlcNAc等等等等为末端糖基的糖结构为末端糖基的糖结构为末端糖基的糖结构为末端糖基的糖结构9损伤相关分子模式（损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern，DAMP）：）：宿主体内宿主体内因组织损伤而产生的内源性模式分子。因组织损伤而产生的内源性模式分子。包括包括感染、应激、炎症、坏死、凋亡所感染、应激、炎症、坏死、凋亡所致细胞损伤及其成分，突变及衰老

6、细胞致细胞损伤及其成分，突变及衰老细胞等等102固有免疫的识别方式固有免疫的识别方式模式识别模式识别模式识别受体（模式识别受体（pattern recognition receptor,PRR）：）：可识别一种或多种可识别一种或多种PAMP和和/或或DAMP的分子。的分子。11Recognition molecules of the innate immune systemProtein Families Sites of Expression Examples LigandsC-type lectins Humoral Plasma Collectins(MBL,SP-A,SP-Microb

7、ial Carbohydrates D,CL-43,comglutinin)Cellular M，DC M C-type lectin,MMR,Terminal GalNAc,DEC-205,DC-SIGN Mannose NK NKR-P1,Ly-49,NKG2,Terminal GalNAc,CD94,CD69 GlcNAcLeucine-rich M，Mo，PMN CD14 LPS protein Mo，others Toll,TLR PGN,LTA,LPS,DNAScavenger M M scavenger receptors Microbial Polysaccharides re

8、ceptors M subset Marco Baterial cell wellPentraxins Plasma CRP,SAP Microbial polysaccharidesLipid Plasma LBP,BPIP LPS,other liposaccharides transferases Integrins M,DC,NK,PMN CD11b,CD11c,CD18 LPS,iC3bCCP M,Mo,B,PMN CR1,CR2 C3b,C4b,iC3b,C3d,C3dgPGRP PMN PGRP-L、I、I、S peptidoglycanOthers Plasma C1q,C3

9、Ig,polysaccharides cytoplasm NLR,RLR Bacterial products,virusRNA1112模式识别作用模式识别作用固有免疫分子对固有免疫分子对PAMP和和DAMP的识别作的识别作用。用。C型凝集素：以型凝集素：以Man、ManNAc、GlcNAc、Fuc等为末端糖基的糖结构等为末端糖基的糖结构 富亮氨酸蛋白富亮氨酸蛋白,类脂转移酶类脂转移酶,整合素：整合素：LPS、其它、其它糖脂糖脂 清除受体清除受体,五聚体蛋白：细菌胞壁成分五聚体蛋白：细菌胞壁成分 肽聚糖识别蛋白：肽聚糖肽聚糖识别蛋白：肽聚糖 13组合识别组合识别14TLR4TLR4识识识识别别

10、别别LPSLPS及及及及其其其其信信信信号号号号转转转转导导导导途途途途径径径径15数码识别数码识别 16模式识别作用的本质模式识别作用的本质 区别对宿主机体区别对宿主机体有害有害或或无害无害的物质的物质1718快速反应快速反应非特异性与泛特异性非特异性与泛特异性无细胞增值、分化及克隆扩增无细胞增值、分化及克隆扩增维持时间短且无免疫记忆维持时间短且无免疫记忆（二）固有免疫应答的特点二）固有免疫应答的特点1920第三节第三节 固有免疫的生物学意义固有免疫的生物学意义除抗感染、免疫自稳作用外除抗感染、免疫自稳作用外启动获得性免疫应答启动获得性免疫应答影响免疫应答类型影响免疫应答类型影响免疫应答强度

11、影响免疫应答强度影响免疫记忆影响免疫记忆影响阴性选择和自身耐受影响阴性选择和自身耐受21(一一)启动适应性免疫应答启动适应性免疫应答免疫系统如何识别免疫系统如何识别“自己自己”和和“非己非己”一个免疫应答是如何启动的一个免疫应答是如何启动的?克隆选择学说克隆选择学说22Burnet(1953)的克隆选择学说的克隆选择学说胚胎期免疫系统接胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针触特定抗原后，针对该抗原的特异性对该抗原的特异性细胞克隆即被清除细胞克隆即被清除或被或被“禁闭禁闭”，机，机体体将该抗原视为自身将该抗原视为自身成份，出生后将不成份，出生后将不对此抗原产生应答对此抗原产生应答23？克隆选择学说受到

12、挑战克隆选择学说受到挑战抗原刺激的后果取决于抗原刺激的后果取决于APC的性质、抗原的性质、抗原的剂量及佐剂的类型，并非由抗原性质属的剂量及佐剂的类型，并非由抗原性质属“自己自己”或或“非己非己”所决定所决定TCR和和BCR识别的肽识别的肽/构象决定簇无构象决定簇无“自自己己”“非己非己”之分之分抗原受体不能区别抗原受体不能区别“自己自己”“非己非己”24APC的模式识别受体可绝对区分的模式识别受体可绝对区分“自己自己”“非己非己”并籍并籍2个环节赋予获个环节赋予获得性免疫应答得性免疫应答“自己自己”“非己非己”识识别能力别能力:抗原提呈作用：抗原提呈作用：细胞表面细胞表面PPR,体液体液PPR

13、提供共刺激信号：提供共刺激信号：B7表达受模式识别控制表达受模式识别控制25模式识别受体与抗原受体的比较模式识别受体与抗原受体的比较Property Pattern Recognition Receptors Antigen Recognition ReceptorsReceptors Fixed in genome;rearrangement Encoded in gene segments;not necessary rearrangement necessaryDistribution Nonclonal;all cells of a class Clonal;all cells of

14、a class distinct identicalRecognition Conserved molecular pattern Details of molecular structureSelf-nonself Perfect;selected over evolutionary Imperfect;selected in individual Self-nonself Perfect;selected over evolutionary Imperfect;selected in individual discrimination time somatic cellsdiscrimin

15、ation time somatic cellsAction time Immediate activation of effectors Delayed activation of effectorsResponse Costimulatory molecules;cytokines Clonal expansion or anergy;IL-2;(IL-1,IL-6);chemokines(IL-8)effector cytikines(IL-4,IFN-）2626APC表面的模式识别受体表面的模式识别受体2627T细胞活化需要双信号细胞活化需要双信号28T细胞识别抗原后的命运细胞识别抗原

16、后的命运29缺乏第二信号使缺乏第二信号使T细胞细胞无能无能3030APC只有在将某一物质识别为有害物只有在将某一物质识别为有害物后才表达后才表达B7分子分子 LPS、细菌、细菌DNA、病毒、病毒RNA、分支杆菌、分支杆菌细胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、细胞膜、奈瑟氏菌穿孔蛋白、甘露聚糖、未甲基化未甲基化CpG模体、模体、IC31自身抗原和无害环境抗原无自身抗原和无害环境抗原无PAMP，不能诱导共刺激活性，不能诱导共刺激活性提示：提示：免疫系统识别免疫系统识别“自己自己”“非己非己”的本质实际上是的本质实际上是PRR的的模式识别模式识别作用作用32固有免疫启动适应性免疫应答固有免疫启动适应性

17、免疫应答33 免疫应答识别和排除免疫应答识别和排除“抗原性抗原性异物异物”这一根本问题即区别这一根本问题即区别“自自己己”“非己非己”的本质，实际上是的本质，实际上是固有免疫识别分子的模式识别作固有免疫识别分子的模式识别作用。由此可见，固有免疫模式识用。由此可见，固有免疫模式识别作用的免疫生物学意义何其深别作用的免疫生物学意义何其深远！远！34（二）固有免疫决定适应性免疫应答（二）固有免疫决定适应性免疫应答的类型的类型1.不不同同的的病病原原体体需需要要不不同同的的免免疫疫应应答答来来清清除除2.不不同同的的固固有有免免疫疫效效应应细细胞胞通通过过其其表表面面的的PRR接接受受刺刺激激，表表达

18、达一一套套不不同同的的细细胞胞因因子子3.Th1与与Th2的分化的分化35适应性免疫应答的类型适应性免疫应答的类型型应答：型应答：由由Th1分泌的细胞因子（分泌的细胞因子（IFN-、TNF-、TNF-等）诱导，等）诱导，M、细胞毒、细胞毒抗体所介导，涉及吞噬和细胞内杀伤抗体所介导，涉及吞噬和细胞内杀伤型应答：型应答：由由Th2分泌的细胞因子（分泌的细胞因子（IL-4、5、10等）促成，非细胞毒抗体、肥大细胞、等）促成，非细胞毒抗体、肥大细胞、嗜酸性粒细胞所介导嗜酸性粒细胞所介导3636固有免疫效应细胞表达的细胞因子固有免疫效应细胞表达的细胞因子Cell sources Effector cyt

19、okine Effector responseMacrophages IL-12 Th1Macrophages IL-10 Th2NK cells IFN-Th1,IgG2(mouse)Mast cells，IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgEbasophils Eosinophils IL-5 IgENKT cells IL-4 Th2,IgG1(mouse),IgE37固有免疫决定适应性免疫应答类型固有免疫决定适应性免疫应答类型383839固有免疫决定适应性免疫应答类型固有免疫决定适应性免疫应答类型I型应答型应答 II型应答型应答 TH1TH0TH2 IL-12、IFN-IL-

20、4、5、10 mIgG2a,hIgG1BIgE,mIgG1,hIgG4 TC1CD8+TTC240（三）固有免疫影响适应性免疫应答（三）固有免疫影响适应性免疫应答的强度的强度 CD19/CD21/CD19/CD21/CD81CD81辅受体辅受体增高增高B细胞细胞对抗原刺激对抗原刺激的敏感性的敏感性 B7/CD28B7/CD28共刺共刺激信号降低激信号降低T细胞活化细胞活化的阈值的阈值4041（四）固有免疫影响（四）固有免疫影响B细胞记忆、阴性选细胞记忆、阴性选择和自身耐受择和自身耐受B细胞记忆克隆的维持细胞记忆克隆的维持有赖于抗原的持续有赖于抗原的持续刺激，而刺激，而FDC借助其借助其CR2将

21、以将以IC形式存形式存在的抗原长时间滞留在细胞表面，从而在的抗原长时间滞留在细胞表面，从而维持记忆性维持记忆性B细胞的形成。细胞的形成。补体在补体在B细胞阴性选择和自身耐受形成中细胞阴性选择和自身耐受形成中发挥重要作用，其确切机制有待阐明。发挥重要作用，其确切机制有待阐明。42长期滞留抗原的长期滞留抗原的长期滞留抗原的长期滞留抗原的FDC-BFDC-B细胞相互作用诱导和维持细胞相互作用诱导和维持细胞相互作用诱导和维持细胞相互作用诱导和维持BmBm43?44第四节第四节 获得性免疫的抗感染作用获得性免疫的抗感染作用（一）体液免疫的抗感染作用（一）体液免疫的抗感染作用 抗体的单独作用：抗体的单独作

22、用：抗体的单独作用：抗体的单独作用：中和毒素、中和病毒、中和毒素、中和病毒、sIgA抑制微生物粘附抑制微生物粘附 抗体与补体的联合作用：抗体与补体的联合作用：抗体与补体的联合作用：抗体与补体的联合作用：溶解微生物、溶解病溶解微生物、溶解病毒感染细胞、抑制微生物代谢毒感染细胞、抑制微生物代谢 抗体、补体和细胞的联合作用：抗体、补体和细胞的联合作用：抗体、补体和细胞的联合作用：抗体、补体和细胞的联合作用：调理吞噬作用、调理吞噬作用、ADCC45（二）细胞免疫的抗感染作用（二）细胞免疫的抗感染作用 抗抗CD4+（TD）细胞释放细胞因子的作用）细胞释放细胞因子的作用 CD8+（CTL）细胞直接杀伤靶细

23、胞）细胞直接杀伤靶细胞对胞内菌和病毒性感染有重要防御作用对胞内菌和病毒性感染有重要防御作用第五节第五节 各类病原体及其不同感染类型的各类病原体及其不同感染类型的免疫特征免疫特征 急性感染（胞外菌感染）急性感染（胞外菌感染）急性感染（胞外菌感染）急性感染（胞外菌感染）体液免疫为主：体液免疫为主：体液免疫为主：体液免疫为主：调理吞噬（抗体、补体）、溶调理吞噬（抗体、补体）、溶菌杀菌（抗体菌杀菌（抗体+补体）、补体）、阻抑粘附（阻抑粘附（sIgA）慢性感染（胞内菌感染）慢性感染（胞内菌感染）慢性感染（胞内菌感染）慢性感染（胞内菌感染）细胞免疫为主：细胞免疫为主：细胞免疫为主：细胞免疫为主：CD4+T

24、h1 毒血症（外毒素致病）毒血症（外毒素致病）毒血症（外毒素致病）毒血症（外毒素致病）体液免疫：体液免疫：体液免疫：体液免疫：抗毒素的中和作用抗毒素的中和作用（一）抗细菌感染的免疫特征一）抗细菌感染的免疫特征4647（二）抗病毒感染的免疫特征（二）抗病毒感染的免疫特征杀细胞性病毒感染杀细胞性病毒感染 体液免疫为主：体液免疫为主：中和抗体的中和作用、中和抗体的中和作用、sIgA的阻抑粘附作用的阻抑粘附作用非杀细胞性病毒感染非杀细胞性病毒感染 细胞免疫为主：细胞免疫为主：Th1、CTL ADCC、IFN、sIgA起一定作用起一定作用整合感染整合感染 无有效免疫机制无有效免疫机制48浅部真菌感染：浅

25、部真菌感染：不能刺激免疫应答不能刺激免疫应答深深部部真真菌菌感感染染：抗抗体体和和细细胞胞免免疫疫的的作作用用尚尚难以评价难以评价真菌毒素中毒：真菌毒素中毒：真菌毒素无免疫原性真菌毒素无免疫原性（三）抗真菌感染的免疫特征（三）抗真菌感染的免疫特征极为复杂。极为复杂。（四）抗寄生虫免疫（四）抗寄生虫免疫4950小结小结 固有免疫是机体在种系发育进化过程中逐渐形成固有免疫是机体在种系发育进化过程中逐渐形成的一系列防御机能。其特点是：有生俱来、无抗的一系列防御机能。其特点是：有生俱来、无抗原特异性、多样性有限、无免疫记忆。原特异性、多样性有限、无免疫记忆。固有免疫包括各种屏障作用、固有免疫细胞和分固

26、有免疫包括各种屏障作用、固有免疫细胞和分子，在感染早期即可起作用。子，在感染早期即可起作用。模式识别受体（模式识别受体（PRR）是一类可识别）是一类可识别PAMP和和/或或DAMP的识别分子，其主要生物学功能为：调理的识别分子，其主要生物学功能为：调理作用、活化补体、吞噬作用、启动细胞活化和炎作用、活化补体、吞噬作用、启动细胞活化和炎性信号转导、诱导凋亡等。性信号转导、诱导凋亡等。固有免疫除抗感染外，还启动适应性免疫应答、固有免疫除抗感染外，还启动适应性免疫应答、影响其类型、强度、免疫记忆、阴性选择和自身影响其类型、强度、免疫记忆、阴性选择和自身耐受。耐受。针对不同病原体及其不同感染类型的免疫

27、各有其针对不同病原体及其不同感染类型的免疫各有其特征。特征。5051思考题思考题 何何谓谓固固有有免免疫疫？何何谓谓适适应应性性免免疫疫？各各包包括括那那些些成成分分？固有免疫与适应性免疫有何区别和联系？固有免疫与适应性免疫有何区别和联系？在在抗抗感感染染免免疫疫中中，固固有有免免疫疫与与适适应应性性免免疫疫是是如如何何相相互配合、相互补充的？互配合、相互补充的？主主要要的的固固有有免免疫疫识识别别分分子子(模模式式识识别别受受体体)有有哪哪些些？各有何功能？各有何功能？何谓模式识别作用？它有什么免疫生物学意义？何谓模式识别作用？它有什么免疫生物学意义？针针对对各各类类病病原原体体及及其其不不同同感感染染类类型型的的免免疫疫各各有有何何特特征？征？