6.2抗心律失常和抗心绞痛药.pptx

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1、讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业第四章：心血管系统药物 第一页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业第四章：心血管系统药物第四章：心血管系统药物(第二节：抗心绞痛药第二节：抗心绞痛药)概述概述第一节：第一节：受体阻滞剂受体阻滞剂第二节：钙通道阻滞剂第二节：钙通道阻滞剂第三节：第三节：NONO供体药物供体药物第四节：抗心率失常药物第四节：抗心率失常药物 钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂 钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂第二页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业

2、药学专业习题A盐酸地尔硫卓B硝苯吡啶C盐酸普萘洛尔D硝酸异山梨醇酯E盐酸哌唑嗪91.具有二氢吡啶结构的钙通道拮抗剂92.具有硫氮杂卓结构的治心绞痛药93.具有氨基醇结构的受体阻滞剂94.具有酯类结构的抗心绞痛药95.具有苯并嘧啶结构的降压药第三页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业钾离子通道钾离子通道广泛存在，种类繁多，最为复杂的一大广泛存在，种类繁多，最为复杂的一大类离子通道。类离子通道。因细胞内外钾离子流比钠离子流大，更因细胞内外钾离子流比钠离子流大，更能支配静止时的膜电位，所以钾通道对能支配静止时的膜电位，所以钾通道对膜电位变化的

3、影响也很大膜电位变化的影响也很大,同时钾离子的流向也能间接影响钠、钙同时钾离子的流向也能间接影响钠、钙离子的作用，故对心血管的生理过程有离子的作用，故对心血管的生理过程有重要调节作用。重要调节作用。第四页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂延长心肌细胞动作电位时程，延长心肌细胞动作电位时程，从而延长延长有效不应期有效不应期。但不影响传导及最大除极速率，并能够使传导循环中的折返兴奋到心肌组织时，组织仍处于不应期从而使心律失常消失，恢复窦性心律第五页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专

4、业药学专业药学专业药学专业常见的钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂胺碘酮N-乙酰普鲁卡因胺司美利特索他洛尔第六页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业盐酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride2-丁基-3-苯并呋喃基4-2-二乙氨基乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮 盐酸盐化学性质稳定，临床主要用于抗心率失常，作用特点：吸收慢，半衰期长，易产生蓄积中毒蓄积中毒第七页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂作用机制分类第八页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授

5、人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业奎尼丁结构命名衍生物第九页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业奎尼丁衍生物非对应异构体第十页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业结构命名9S-6-甲氧基甲氧基-脱氧辛可宁脱氧辛可宁-9-醇醇9S-6-Methoxycinchonan-9-ol第十一页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂分类根据通道阻滞的选择性和特性不同，钠通道阻滞剂药物分为：Ia类

6、膜稳定剂，抑制钠离子内流奎尼丁普鲁卡因胺Ib类缩短复极化，提高颤抖阈值美西律利多卡因Ic类减慢传导氟卡尼普罗帕酮第十二页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业Ic类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂特点是具有强的钠通道抑制能力，对心肌自律性及传导性有强的抑制作用，明显延长有效不应期，在消除冲动形成及传导异常上均有作用，消失室性早博的效率很强。氟卡尼第十三页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业Ib类钠通道阻滞剂类钠通道阻滞剂美西律利多卡因妥卡尼第十四页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲

7、授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业美西律利多卡因妥卡胺钠通道阻滞剂，可以治疗各种室性心律钠通道阻滞剂，可以治疗各种室性心律失常，也是局部麻醉药。失常，也是局部麻醉药。治疗作用的二重性因作用机制相似、作治疗作用的二重性因作用机制相似、作用部位不同而形成。用部位不同而形成。第十五页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业普鲁卡因胺普鲁卡因胺普鲁卡因第十六页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业钠通道阻滞剂的作用机制钠通道阻滞剂的作用机制主要是抑制主要是抑制Na+内流内流

8、抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度使其传导速度减慢，延长有效不应期使其传导速度减慢，延长有效不应期第十七页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂概述概述二氢吡啶类代表：二氢吡啶类代表：硝苯地平硝苯地平苯并硫氮卓类代表：苯并硫氮卓类代表：地尔硫卓地尔硫卓苯烷胺类代表：苯烷胺类代表：维拉帕米维拉帕米第十八页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业主要学习内容重点药物-硝苯地平-维拉帕米-地尔硫卓离子通道药物阻滞剂和开放剂钙通道阻滞剂

9、分类第十九页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业维拉帕米维拉帕米 Verapamil Hydrochloride化学名：a-3-2-(3,4-二甲氧苯基乙基甲氨基丙基-3,4-二甲氧基-a-异丙基苯乙腈盐酸盐戊脉安、异搏定结构特点：1：一个碱性的中心N原子通过连接二个烷基而构成的。2：手性，dL，药用消旋体。理化性质：白色无臭结晶粉末，(盐酸盐)易溶于水，甲醇等，化学稳定性良好，光酸碱稳定第二十页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业NONO供体药物供体药物 P132P132NO简

10、介NO donor drugs NO donor drugs 作用机理作用机理代表药物：代表药物：硝酸甘油硝酸甘油第二十一页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业主要学习内容重点药物硝酸甘油NO供体药物的作用机制第二十二页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业同类药物Na2 FeNOCN5硝普钠Molsidomine第二十三页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业鉴别反响鉴别反响Nitroglycerin参加参加KOH试液加热生

11、成试液加热生成甘油，参加硫酸氢钾加热生成恶臭的甘油，参加硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体丙烯醛气体第二十四页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业硝基酯的碱水解反响亲核取代SN2b-氢消除反响a-氢消除反响第二十五页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业习题以下表达中哪项与以下结构的药物不符(D)A、枯燥状态下较稳定，但遇强热会发生爆炸B、本品加水和硫酸，再缓慢参加硫酸亚铁试液，接界面显棕色C、为血管扩张剂，效果比硝酸甘油更明显作用D、参加KOH试液加热，再加硫酸氢钾加热生成有恶臭的

12、丙烯醛E、经口腔粘膜吸收迅速，5分钟见效，可持续2小时6心绞痛患者长期使用硝酸酯类药物治疗，机体产生耐药性，假设继续应用(ADE)A、硝酸酯类药物将不产生扩张血管作用B、硝酸酯类药物仍能产生扩张血管作用C、亚硝酸类药物仍然无效D、亚硝酸类药物仍然有效E、用硝酸酯类药物同时给于硫醇类化合物，就不易产生耐药性第二十六页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业硝酸甘油硝酸甘油Nitroglycerin)Nitroglycerin)理化性质：浅黄色油状液体，中性和弱酸性条件下相对稳定，碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇、烯类化合物和醛鉴别反响化学名

13、：1，2，3-丙三醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯临床应用临床应用：主要用于治疗心绞痛,药物代谢动力学特点是吸收快，起效快缺点缺点：连续使用易产生耐药性同类药物习题第二十七页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业NO概述Furchgott和Zawadzki于1980年证明乙酰胆碱引起离体动脉舒张需要内皮细胞的存在，而这一舒张反响是由一种不稳定的物质称之为内皮来源的舒张因子(EDRF)所介导。随后的研究说明EDRFD的本质即为一氧化氮。如今NO已被证明是很重要的生物学活性物质,它不仅传导重要的信息,引起广泛的效应，1992年NO被美国著名的Scie

14、nce杂志选为“明星分子。糖尿病、高血压、癌症、毒瘾、中风、肠炎、学习障碍、休克、晒伤、厌食第二十八页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业第二十九页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业VIAGRA第三十页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业NO简介内源性内源性NONO的生物合成是由左旋精氨酸的生物合成是由左旋精氨酸(L-Arg)(L-Arg)在一氧化氮在一氧化氮合酶合酶(nitric oxide synthase,NOS)

15、(nitric oxide synthase,NOS)作用下与作用下与O2O2结合，生结合，生成左旋瓜氨酸成左旋瓜氨酸(L-Cit)(L-Cit)并释放出一氧化氮。并释放出一氧化氮。NOSNOS根据存在的细胞类型来分共三种根据存在的细胞类型来分共三种 ：型为神经元型型为神经元型nNOSnNOS，为钙依赖性酶，主要分布在，为钙依赖性酶，主要分布在脑组织脑组织 型为诱导型型为诱导型iNOSiNOS,为非钙依赖性酶，正常生理状态下为非钙依赖性酶，正常生理状态下分布较少，在内毒素或细胞因子的诱导下，主要在单核细胞、分布较少，在内毒素或细胞因子的诱导下，主要在单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞等细胞中表达。巨

16、噬细胞和肥大细胞等细胞中表达。型为内皮型型为内皮型NOSNOSeNOSeNOS，为钙依赖性酶，主要分布在动、，为钙依赖性酶，主要分布在动、静脉内皮细胞中。静脉内皮细胞中。第三十一页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业NO简介NO作为一个低分子量和具有疏水性质的生物活性分子，容易自由地穿过细胞膜作用于细胞内的靶分子，故能在体内调控多种细胞功能而产生广泛的生物效应。在循环系统中，NO作为血管张力的主要调节因子，能促进血管平滑肌松弛，降低血管通透性，抑制血小板聚集和血管壁细胞的增殖，在维持血压及调节血流动力学方面起着重要作用。在中枢神经系统中

17、，NO也可作为一种信息传递物质起作用，参与动物的学习、记忆过程，参与神经递质释放的调节等 NO在免疫功能调节中起着十分广泛而又复杂的作用第三十二页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业受体阻滞剂受体阻滞剂概述概述受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类受体阻滞剂的开展受体阻滞剂的开展代表药物：普萘洛尔代表药物：普萘洛尔受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系同类药物同类药物 第三十三页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业前药原理在前药原理在受体阻滞剂中的应用受体阻滞剂中的应用Bopindolo

18、l肾上腺酮类型肾上腺酮类型第三十四页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业受体阻滞剂的构效关系受体阻滞剂的构效关系第三十五页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业第三十六页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业受体阻滞剂的开展受体阻滞剂的开展b b肾上腺素受体阻滞剂又称肾上腺素受体阻滞剂又称b-b-受体拮受体拮抗剂的发现和临床应用是本世纪药学抗剂的发现和临床应用是本世纪药学进展的里程碑之一。进展的里程碑之一。广泛应用于对心绞痛、

19、心肌梗死、高血广泛应用于对心绞痛、心肌梗死、高血压、心律失常等，以及对偏头痛、青光压、心律失常等，以及对偏头痛、青光眼的治疗。眼的治疗。第三十七页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业Propranolol 的开发的开发异丙肾上腺素是一个较强的-受体兴奋剂，1950年美国Lilly公司，3，4-二氯肾上腺素，是-受体阻滞剂仅具有局部冲动作用。丙奈洛尔Pronethalol，无拟交感活性，选择性提高，但是在动物试验发现有致癌倾向。第三十八页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业Prop

20、ranolol 的开发的开发在芳基乙醇胺结构中插入一个氧亚甲基OCH2),得到无拟交感活性无致癌倾向的普萘洛尔，该药后来成为研究-受体阻滞剂的模式药物。第三十九页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业美托洛尔酒石酸盐美托洛尔酒石酸盐 P109P109结构命名第四十页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业美托洛尔美托洛尔Metoprolol TartrateMetoprolol Tartrate1异丙氨基3【对2甲氧基乙基苯氧基】2丙醇L-(+)-酒石酸盐2：1第四十一页，共八十二页。

21、讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业普萘洛尔普萘洛尔1-异丙氨基异丙氨基-3-1-萘氧基萘氧基-2-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-1-naphthyloxy-2-propanol hydrochloride又名：心得安又名：心得安非选择性非选择性b受体阻滞剂受体阻滞剂临床应用：心绞痛、抗心率失常、高血压。临床应用：心绞痛、抗心率失常、高血压。结构特点结构特点 理化性质理化性质取代芳环取代芳环 对光、酸不稳定硅钨酸鉴别对光、酸不稳定硅钨酸鉴别氧代丙醇仲醇氧代丙醇仲醇 溶于水、乙醇溶于水、乙醇手性中心手性中心 S构型构型R构型

22、，药用外消旋体构型，药用外消旋体仲胺仲胺 显碱性显碱性习题第四十二页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业习题以下表达中哪项与普萘洛尔不符BA、为非选择性b受体阻滞剂B、对热及光稳定C、分子中含有手性碳原子，S构型活性强于R构型异构体D、与硅钨酸试液反响，生成淡红色沉淀E、主要代谢物为萘酚，以结合方式排泄第四十三页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业概述概述存在存在b b1和和b b2两种受体亚型两种受体亚型前者存在于心脏，后者分布于血管和支气前者存在于心脏，后者分布于血管和支气管

23、平滑肌。管平滑肌。同一器官可同时存在同一器官可同时存在b b1和和b b2亚型，心房以亚型，心房以b b1为主，但同时含有为主，但同时含有1/4的的b b2受体。在人的受体。在人的肺组织中，肺组织中，b b1与与b b2受体之比为受体之比为3：7。第四十四页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业b b-受体阻滞剂分类受体阻滞剂分类以两种受体亚型亲和力的差异分类以两种受体亚型亲和力的差异分类1非选择性非选择性b-受体阻滞剂受体阻滞剂 同一剂量对同一剂量对b1和和b2-受体产生相似幅度受体产生相似幅度的拮抗作用；的拮抗作用；2选择性选择性b1

24、受体阻滞剂受体阻滞剂3非典型的非典型的b受体阻滞剂受体阻滞剂第四十五页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业地尔硫卓地尔硫卓1：结构与化学名结构与化学名(地尔硫卓地尔硫卓)2：结构特点：结构特点(地尔硫卓地尔硫卓)3：光学活性体：光学活性体(地尔硫卓地尔硫卓)4：代谢：代谢(地尔硫卓地尔硫卓)5：临床用途：临床用途(地尔硫卓地尔硫卓)6:Diltiazem的构效关系的构效关系7：习题：习题第四十六页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业习题以下表达中哪项与地尔硫卓不符CA、分子中含有

25、硫氮杂卓环B、分子中含有甲氧苯基C、分子中含有二乙氨基乙基D、分子中含有手性碳原子，使用其右旋体E、为钙拮抗剂，用于心绞痛并有降压作用第四十七页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业7:Diltiazem的构效关系的构效关系第四十八页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业6：临床用途：临床用途(地尔硫卓地尔硫卓)作用作用：高选择性高选择性的钙通道阻滞剂，具有的钙通道阻滞剂，具有扩血管扩血管作用，作用，特别是对特别是对大的冠状动脉和侧支循环大的冠状动脉和侧支循环均有较强扩张均有较强扩张

26、作用，作用，临床用途临床用途：临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺临床常用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用。血性心脏病，也有减缓心率作用。长期服用，长期服用，对预防心血管意外的发生对预防心血管意外的发生有效，有效，无耐药性或明显副作用发生。无耐药性或明显副作用发生。第四十九页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业5：代谢：代谢(地尔硫卓地尔硫卓)Diltiazem口服吸收迅速完全，有较高的首过效应，导致口服吸收迅速完全，有较高的首过效应，导致生物利用度下降，大约为生物利用度下降，大约为2560%左右，体

27、内有效期为左右，体内有效期为68hr。Diltiazem可经肝肠循环，可经肝肠循环，第五十页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业4：合成：合成(地尔硫卓地尔硫卓)以以2-氨基硫酚与氨基硫酚与4-甲氧苯基缩水甘油酸酯反响而得甲氧苯基缩水甘油酸酯反响而得第五十一页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业3：光学活性体：光学活性体(地尔硫卓地尔硫卓)活性大小顺序为活性大小顺序为 顺式顺式d-顺式顺式dl-顺式顺式l-反式反式dl-体体冠脉扩张作用对冠脉扩张作用对d-cis异构体具立体选择异

28、构体具立体选择性性，临床仅用其临床仅用其d-cis异构体异构体。第五十二页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业2：结构特点：结构特点(地尔硫卓地尔硫卓)Diltiazem为为苯并硫氮卓苯并硫氮卓类衍生物，类衍生物，分子结构中有分子结构中有两个手性碳原子两个手性碳原子，具有，具有四四个立体异构体，个立体异构体，反式反式d-和和l-异构体，以及顺式异构体，以及顺式d-和和l-异构体，异构体，第五十三页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业1：结构与化学名结构与化学名(地尔硫卓地尔硫卓)

29、2S-顺顺-(+)-5-2-二甲氨基乙基二甲氨基乙基-2-4-甲氧基苯基甲氧基苯基-3-乙酰氧基乙酰氧基-2，3-二氢二氢-1，5-苯并硫氮卓苯并硫氮卓-45H酮酮2S-cis-3-Acetyloxy-5-2-dimethylaminoethyl-2，3-dihydro-2-4-methoxyphenyl-1，5-benzothiazepin-45H-one第五十四页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业硝苯地平硝苯地平Nifedipine1：结构与化学名Nifedipine2：理化性质Nifedipine3：吸收和代谢Nifedipin

30、e4：Nifedipine临床作用5：Nifedipine的构效关系6：研究方向7:习题第五十五页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业习题135、以下所述哪些与硝苯地平的情况相符合BCDEA、2，6二甲基42硝基苯基3，5吡啶二甲酸二甲酯B、1，4二氢2，6二甲基42硝基苯基3，5吡啶二甲酸二甲酯C、易溶于丙酮、氯仿，几乎不溶于水D、遇光不稳定E、抑制心肌细胞对钙离子的摄取第五十六页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业二氢吡啶类药物的研究方向1更高的血管选择性2针对某些特定部位的

31、血管系统，增加血流量如冠状血管，脑血管3减少迅速降压和交感谢活的副作用4改善增强其抗动脉粥样硬化作用尼莫地平尼卡地平尼索地平氨氯地平脑血管冠脉第五十七页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业5 5：Nifedipine临床作用临床作用为钙通道阻滞剂中特异性高，作用很强为钙通道阻滞剂中特异性高，作用很强的一类药物，的一类药物，具有很强的扩血管作用，在整体条件下具有很强的扩血管作用，在整体条件下不抑制心脏，不抑制心脏，适用于冠脉痉挛，高血压，心肌堵塞等，适用于冠脉痉挛，高血压，心肌堵塞等，可与可与b-受体阻滞剂，强心甙合用。受体阻滞剂，强心甙

32、合用。第五十八页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业6：Nifedipine的构效关系的构效关系激活开放钙通道的二氢吡啶类激活开放钙通道的二氢吡啶类1 1NifedipineNifedipine的空间结构的空间结构第五十九页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业Nifedipine的空间结构的空间结构X-射线晶体学研究结果射线晶体学研究结果二氢吡啶类化合物是手性分子二氢吡啶类化合物是手性分子空间结构空间结构激活开放与拮抗钙通道的二氢吡啶类区别激活开放与拮抗钙通道的二氢吡啶类区别光学

33、异构体的作用不同光学异构体的作用不同第六十页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业光学异构体的作用不同光学异构体的作用不同BayK8644和和PN202791的的S-光学异构体是钙通道光学异构体是钙通道的激活剂，而的激活剂，而R-异构体那么是阻滞剂。异构体那么是阻滞剂。其它结构类型的钙通道阻滞剂如苯烷胺类、苯并其它结构类型的钙通道阻滞剂如苯烷胺类、苯并硫氮卓类无此现象。硫氮卓类无此现象。第六十一页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业激活开放与拮抗钙通道的二氢吡啶类区别激活开放与拮抗

34、钙通道的二氢吡啶类区别促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放，促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放，结构微小的差异也引起钙通道的状态和作用变化。结构微小的差异也引起钙通道的状态和作用变化。第六十二页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业空间结构空间结构第六十三页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业二氢吡啶类化合物是手性分子二氢吡啶类化合物是手性分子苯环取代基和吡啶环上，苯环取代基和吡啶环上，3，5-取代基的位阻取代基的位阻作用，作用，使具手性。使具手性。第六十四页，共八十二页。讲授人

35、：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业X-射线晶体学研究结果射线晶体学研究结果第六十五页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业激活开放钙通道的二氢吡啶类激活开放钙通道的二氢吡啶类1BayK8644、PN202791和和CGP28392等化等化合物有合物有稳定开放钙通道的作用，诱发钙稳定开放钙通道的作用，诱发钙离子流动，增加心脏收缩力离子流动，增加心脏收缩力，第六十六页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业4：吸收和代谢：吸收和代谢 Nifedipi

36、ne 口服经胃肠道吸收完全，口服经胃肠道吸收完全，12hr内到达血药浓度最内到达血药浓度最大峰值，有效作用时间持续大峰值，有效作用时间持续12hr，经肝脏代谢。经肝脏代谢。第六十七页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业3：理化性质：理化性质 Nifedipine 黄色黄色无臭无味的结晶粉末，无臭无味的结晶粉末，无吸湿性无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于几乎不溶于水。水。在在光照和氧化剂光照和氧化剂存在条件下分别生成存在条件下分

37、别生成两种降解氧化产物，两种降解氧化产物，将二氢吡啶将二氢吡啶芳构化芳构化，和将硝基转化成亚硝基。，和将硝基转化成亚硝基。第六十八页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业发现发现1882Hantzsch合成二氢吡啶衍生物吡啶合成的中间体1940s发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s发现钙离子通道的作用机制1970s发现二氢吡啶药物第六十九页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业2：合成分析：合成分析 Nifedipine 对称结构分析第七十页，共八十二页。讲授人：郭

38、平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业1：结构与化学名Nifedipine1，4-二氢二氢-2，6-二甲基二甲基-4-2-硝基苯基硝基苯基-吡啶吡啶3，5-二羧酸二甲酯二羧酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-2-nitrophenyl -pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester合成分析发现第七十一页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业一、钙通道阻滞剂概述一、钙通道阻滞剂概述1:离子通道离子通道2：钙通道阻滞剂的概念：钙通道阻滞剂的概

39、念3：钙通道阻滞剂的作用：钙通道阻滞剂的作用4：钙通道阻滞剂类药物的分类掌握：钙通道阻滞剂类药物的分类掌握第七十二页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业离子通道跨膜的生物大分子作用类似于活化酶具有离子泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能第七十三页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业离子通道在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞以电活动形式表现兴奋性的发生和传播出现异常导致疾病尤其是心血管疾病产生药物的靶标尤其对心血管药物设计第七十四页，共八十二页。讲授

40、人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业离子通道分类:钠通道钾通道钙通道氯通道作用于离子通道的药物现状钙通道药物研究得最成熟,许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道,影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导第七十五页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业钙通道阻滞剂类药物的分类钙通道阻滞剂类药物的分类多种亚型的存在，在各种组织器官的分布以及生理特性，钙通道阻滞剂分为选择性和非选择性。L-亚型钙通道存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中是细胞兴奋时钙内流的主要途径一选择性钙通道阻滞剂，1类维拉帕米、苯

41、烷胺类，2类硝苯地平、二氢吡啶类，3类地尔硫卓、苯并硫氮卓类；二非选择性钙通道阻滞剂，4类氟桂利嗪类，5类普尼拉明类等第七十六页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业钙通道阻滞剂的作用钙通道阻滞剂的作用钙的拮抗剂抑制细胞外钙离子内流，使钙的拮抗剂抑制细胞外钙离子内流，使心肌和血管内平滑肌细胞内缺乏足够的心肌和血管内平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减导致心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少；同时血管松驰，外慢，心输出量减少；同时血管松驰，外周血管阻力降低，血压降低，因而减少周血管阻力降低，血压降低，因而减少心

42、肌作功量和耗氧量。心肌作功量和耗氧量。第七十七页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业钙通道阻滞剂的概念钙通道阻滞剂的概念Calcium Channel Blocker在通道水平上选择性地阻滞在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内胞内Ca+浓度的药物。曾被称为钙离子浓度的药物。曾被称为钙离子拮抗剂拮抗剂Calcium Antagonists。第七十八页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业硝酸异山梨酯硝酸异

43、山梨酯1、加水、硫酸水解生成硝酸后，加、加水、硫酸水解生成硝酸后，加FeSO4界面显棕色界面显棕色2、枯燥下稳定，但酸、碱溶液中易水解、枯燥下稳定，但酸、碱溶液中易水解3、具有扩张血管平滑肌作用，用于缓解和预防心绞痛、具有扩张血管平滑肌作用，用于缓解和预防心绞痛化学名：化学名：1 1，4 4：3 3，6-6-二脱水二脱水-D-D-山山梨醇梨醇2 2，5-5-二硝酸酯二硝酸酯又名：又名：消心痛消心痛第七十九页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业作用机理作用机理硝酸酯类与血管平滑肌的硝酸酯受体结合硝酸酯类与血管平滑肌的硝酸酯受体结合,并被复

44、原成具有扩张血管作用的并被复原成具有扩张血管作用的EDRF EDRF 又称血管内皮舒张因子，或又称血管内皮舒张因子，或SNOSNO亚硝巯基或一氧化氮亚硝巯基或一氧化氮NO)NO)而松弛血管平滑肌而松弛血管平滑肌又被称作又被称作NONO供体药物供体药物 第八十页，共八十二页。讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平讲授人：郭平药学专业药学专业药学专业药学专业概述概述心绞痛：由于心肌急剧地暂时性缺血缺心绞痛：由于心肌急剧地暂时性缺血缺氧引起心尖部位剧烈的疼痛氧引起心尖部位剧烈的疼痛 治疗心绞痛的最有效途径是增加供氧，治疗心绞痛的最有效途径是增加供氧，目前尚无有效增加供氧的药物，通常采目前尚无有效增加供

45、氧的药物，通常采用降低心肌耗氧到达目的用降低心肌耗氧到达目的分类：分类：1、受体阻断剂普萘洛尔、受体阻断剂普萘洛尔2、钙拮抗剂硝苯地平、钙拮抗剂硝苯地平3、硝酸酯与亚硝酸酯硝酸异山梨酯、硝酸酯与亚硝酸酯硝酸异山梨酯第八十一页，共八十二页。内容总结第四章：心血管系统药物。延长心肌细胞动作电位时程，从而延长有效不应期。Nitroglycerin参加KOH试液加热生成甘油，参加硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体。在芳基乙醇胺结构中插入一个氧亚甲基OCH2),得到无拟交感活性无致癌倾向的普萘洛尔，该药后来成为研究-受体阻滞剂的模式药物。C、分子中含有手性碳原子，S构型活性强于R构型异构体。前者存在于心脏，后者分布于血管和支气管平滑肌第八十二页，共八十二页。