ASCO胃肠道进展-张俊.pptx

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1、张俊俊上海交通大学医学院附属瑞金医院外科、上海交通大学医学院附属瑞金医院外科、肿瘤放化瘤放化疗科科上海消化外科研究所上海消化外科研究所ASCO-GI 2022(18-20 Jan 2022,SF)ASCO胃肠道会议进展胃肠道会议进展 第一页，共三十九页。Highlights of 2022 ASCO GI 结直肠癌结直肠癌辅助化疗辅助化疗Abstract#362：AVANT(XELOX+BVZ VS FOLFOX+BVZ VS FOLFOX alone)Abstract#363：NO147(FOLFIRIR西妥昔单抗西妥昔单抗一线化疗一线化疗Abstract#365：NORDIC VII FL

2、OX+西妥昔单抗一线治疗西妥昔单抗一线治疗mCRC打打停停：打打停停：mCRC标准治疗后以贝伐珠单抗卡培他滨维持治疗平安有效标准治疗后以贝伐珠单抗卡培他滨维持治疗平安有效第二页，共三十九页。AVANT：研究设计：研究设计高危II期/III期结肠癌患者行手术治疗(N=3451)FOLFOX4观察随访FOLFOX4+贝伐单抗贝伐单抗单药随访XELOX+贝伐单抗贝伐单抗单药随访Bev 5mg/kg q2wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg/kg q3w24周24周De Gramont A,et al.2022 ASCO GI Abstract 362.

3、第三页，共三十九页。研究执行情况和终点指标研究执行情况和终点指标l330 centers,34 countries,8 regions(stratified)l3451 patients randomized between 20 December 2004 and 08 June 2007-2867 patients with Stage III diseasePrimary endpoints(Stage III patients only):lDFS:FOLFOX4+bevacizumab vs.FOLFOX4lDFS:XELOX+bevacizumab vs.FOLFOX4 Secon

4、dary endpoints:lOSlSafetylNon-inferiority of DFS and OS for FOLFOX4+bevacizumab vs.XELOX+bevacizumab(if co-primary endpoints met)第四页，共三十九页。DFS(ITT Stage III)Data cut-off date:30 June 2022(3-year minimum follow-up)FOLFOX(N=955)FOLFOX4+Bev(N=960)XELOX+Bev(N=952)HR(95%CI)1.17(0.98,1.39)1.07(0.90,1.28)9

5、55960952890921900823868865779791784740728722708695688451436415FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+BevNumber at risk609586580282280268FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+BevEvent-free rate0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224Time(months)54606672121123110010323328000第五页，共三十九页。AVANT 结果小结结果小结lDFS 至少至少3年随访期年随访期lHR F

6、OLFOX+BVZ 1.17(0.98,1.39),(73%3y DFS)lHR XELOX+BVZ 1.07(0.9,1.28),(75%3y DFS)l组间无差异组间无差异l1年的年的DFS HR结果与结果与NSABP-08类似，但类似，但1年后消失年后消失l是否是否rebound因素？因素？l两组的复发部位类似两组的复发部位类似BVZ组并未更差组并未更差l复发后的生存时间差异不大复发后的生存时间差异不大第六页，共三十九页。Site of Recurrence(ITT Stage III)FOLFOX4(N=955)n(%)FOLFOX4+Bev(N=960)n(%)XELOX+Bev(N

7、=952)n(%)Patients with tumor recurrence*219(23)252(26)223(23)Local recurrence39(4)42(4)47(5)Regional lymph nodes19(2)22(2)21(2)Distant lymph nodes36(4)31(3)30(3)Liver82(9)87(9)62(7)Lung45(5)63(7)57(6)Other62(6)88(9)64(7)1 involved site164(17)192(20)177(19)1 involved site55(6)60(6)46(5)*And without e

8、vidence of disease at randomization;percentages based on N第七页，共三十九页。Interim OS(ITT Stage III)FOLFOX(N=955)FOLFOX4+Bev(N=960)XELOX+Bev(N=952)HR(95%CI)1.31(1.03,1.67)1.27(0.99,1.62)955960952914942920899925908884900894863869861844835840573573546FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+BevNumber at risk77676376546144944

9、50.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224Time(months)54606672288269290010637064000Event-free rateFOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+Bev第八页，共三十九页。NO 147：FOLFIRI组数据组数据l伊立替康为根底的方案迄今未能显示用于伊立替康为根底的方案迄今未能显示用于CRC辅助化疗的辅助化疗的价值价值lPETACC-3,ACCORD 2,CALGB 89803l3-yr DFS 约约 60%lCALGB 89803的分子生物学分析发现与的分子生物学分析发现与KRA

10、S 基因状态无基因状态无关关lN0147：西妥昔单抗：西妥昔单抗+FOLFOX数据未能显示用于辅助治疗数据未能显示用于辅助治疗的益处的益处lNO147报告报告146例例III期期CRC接受接受FOLFIRI106和和FOLFIRI+西妥昔单抗西妥昔单抗40的数据的数据l主要终点：主要终点：DFSl两组平衡好两组平衡好KRAS WT 两组均为两组均为65%第十页，共三十九页。N0147：2001年的初始研究设计年的初始研究设计RFOLFIRI5-FU 400 mg/m2+推注CPT-11 180 mg/m2+LV 400 mg/m2&5-FU 2400 mg/m2 46h q2w预计入组：375

11、0例mFOLFOX65-FU 400 mg/m2+奥沙利铂 85 mg/m2+LV 400 mg/m2&5-FU 2400 mg/m2 46h q2wmFOLFOX6FOLFIRIHuang J,et al.2022 ASCO GI Abstract 363.第十一页，共三十九页。N0147：首次设计改变：首次设计改变l 2004年年9月添加西妥昔单抗月添加西妥昔单抗l6组设计组设计l主要终点：两组主要终点：两组KRAS突变型与野生型的突变型与野生型的DFSl次要终点：次要终点：OS，因参加西妥昔单抗而产生的毒性反响，因参加西妥昔单抗而产生的毒性反响RFOLFIRI西妥昔单抗FOLFOX西妥昔

12、单抗FOLFOXFOLFIRI西妥昔单抗FOLFIRI西妥昔单抗(C225)2011 ASCO-GI报告Huang J,et al.2022 ASCO GI Abstract 363.第十二页，共三十九页。与单纯与单纯FOLFIRI相比，相比，FOLFIRI联合联合C225显著延长显著延长全组患者的全组患者的DFS治疗组治疗组3年年DFS(95%CI)HR(95%CI)P值值FOLFIRI(N=106)66.7%(58%-77%)0.44(0.20-0.97)0.04FOLFIRI+C225(N=40)86.6%(76%-98%)FOLFOX：75.8%FOLFOX+C225：72.3%012

13、24364860时间(月)020406080100生存和无病概率(%)FOLFIRIFOLFIRI+C225n=146Huang J,et al.2022 ASCO GI Abstract 363.第十三页，共三十九页。与单纯与单纯FOLFIRI相比，相比，FOLFIRI联合联合C225显著延长显著延长KRAS野生型患者的野生型患者的DFSHuang J,et al.2022 ASCO GI Abstract 363.FOLFOX：75.8%FOLFOX+C225：72.3%时间(月)0020406080100生存和无病概率(%)1224364860FOLFIRIFOLFIRI+C225n=9

14、5治疗组治疗组3年年DFS(95%CI)HR(95%CI)P值值FOLFIRI(n=60)69.8%(60%-82%)0.31(0.09-1.03)0.04FOLFIRI+C225(N=26)82.3%(83%-100%)第十四页，共三十九页。对于对于KRAS突变型患者，突变型患者，FOLFIRI联合联合C225组的组的DFS数值上高于单纯数值上高于单纯FOLFIRI组组治疗组治疗组3年年DFS(95%CI)HR(95%CI)P值值FOLFIRI(N=33)56.3%(41%-76%)0.45(0.13-1.53)0.19FOLFIRI+C225(N=13)82.5%(63%-100%)Hua

15、ng J,et al.2022 ASCO GI Abstract 363.FOLFOX：67.2%FOLFOX+C225：64.2%01224364860时间(月)生存和无病概率(%)020406080100FOLFIRIFOLFIRI+C225n=46第十五页，共三十九页。对于对于KRAS野生型患者，野生型患者，FOLFIRI联合联合C225组的组的OS数值上高于单纯数值上高于单纯FOLFIRI组组Huang J,et al.2022 ASCO GI Abstract 363.FOLFOX：87.8%FOLFOX+C225：83.9%0122436486072时间(月)02040608010

16、0生存概率(%)FOLFIRIFOLFIRI+C225n=95治疗组治疗组3年年OS(95%CI)HR(95%CI)P值值FOLFIRI(N=69)85.2%(77%-94%)0.34(0.08-1.48)0.13FOLFIRI+C225(N=26)92.0%(82%-100%)第十六页，共三十九页。NORDIC VIIlFLOX vs FLOX+西妥昔单抗西妥昔单抗 vs 间断间断FLOX+持续西妥昔单抗持续西妥昔单抗l一线化疗一线化疗l主要终点主要终点:PFSl组间平衡好组间平衡好l以往有关以往有关EGFR抑制剂联合抑制剂联合Oxaliplatin-based方案成绩方案成绩lKRAS W

17、T，仅两个研究显示，仅两个研究显示PFS延长延长OPUS,PRIMElKRAS MT，使用上述联合方案有害无益，使用上述联合方案有害无益l伊立替康为根底的方案看似成绩较好伊立替康为根底的方案看似成绩较好CRYSTAL研究研究第十七页，共三十九页。NORDIC VII：研究设计：研究设计571例患者随机分配，2005.5-2007.10A组5-FU/FA奥沙利铂继续FLOX直至进展或毒性产生B组5-FU/FA奥沙利铂继续FLOX和西妥昔单抗直至进展或毒性产生西妥昔单抗C组5-FU/FA奥沙利铂间歇应用FLOX，持续应用西妥昔单抗、FLOX 16周后停止，进展时重新应用FLOX西妥昔单抗5-FU/

18、FA奥沙利铂NORDIC FLOX方案：5-FU i.v.qw2 推注500 mg/m2、FA 60 mg/m2 D1-2，奥沙利铂85 mg/m2 D1(Sorbye et al.,JCO 2004;22:31-38.)西妥昔单抗：400 mg/m2 D1250 mg/m2/w随机化：1：1：1分层：研究中心二线化疗以伊立替康为基础Tveit K,et al.2022 ASCO GI Abstract 365.第十八页，共三十九页。NORDIC VII：研究目的：研究目的l主要终点主要终点lPFS(自随机至首次记录到进展或死亡事件的时间自随机至首次记录到进展或死亡事件的时间)l次要终点次要终

19、点l缓解率缓解率l二次根治性手术切除率二次根治性手术切除率l平安性平安性l总生存总生存(OS)l生活质量生活质量l2007年调整：对年调整：对KRAS野生型与突变型患者分别进行分析野生型与突变型患者分别进行分析l未重新评估样本量未重新评估样本量(N=550)Tveit K,et al.2022 ASCO GI Abstract 365.第十九页，共三十九页。全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种西妥昔单抗方案一线治疗都不能显著延长西妥昔单抗方案一线治疗都不能显著延长PFS1.00.80.60.40.20.006121824自随机化时间(月)A组 中位：

20、7.9个月B组 中位：8.3个月C组 中位：7.3个月B vs.A：HR=0.89(0.72-1.11)，P=0.31PFS处危险患者数A组：185 124 46 15 9B组：194 137 62 20 2C组：187 120 37 12 2ITTTveit K,et al.2022 ASCO GI Abstract 365.第二十页，共三十九页。全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种西妥昔单抗方案一线治疗都不能显著延长西妥昔单抗方案一线治疗都不能显著延长OS1.00.80.60.40.20.0012243648自随机化时间(月)A组 中位：20.4

21、个月B组 中位：19.7个月C组 中位：20.3个月B vs.A：HR=1.06(0.83-1.35)，P=0.67C vs.A：HR=1.03(0.81-1.32)，P=0.79OS处危险患者数A组：185 135 68 15B组：194 143 59 12C组：187 133 64 14Tveit K,et al.2022 ASCO GI Abstract 365.第二十一页，共三十九页。OS与与KRAS突变状态无关，突变状态无关，而而BRAF野生型患者显著长于突变型患者野生型患者显著长于突变型患者野生型 中位：21.1个月突变型 中位：20.5个月1.00.80.60.40.20.001

22、0203040KRASP=0.96自随机化时间(月)OS野生型 中位：22.0个月1.00.80.60.40.20.0010203040BRAFP0.001OS突变型 中位：9.5个月自随机化时间(月)Tveit K,et al.2022 ASCO GI Abstract 365.第二十二页，共三十九页。无论无论KRAS突变状态如何，突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔联合两种西妥昔单抗方案都较单药单抗方案都较单药FLOX方案的缓解率均无获益方案的缓解率均无获益ORR(%)A组组B组组C组组OR(B vs.A)ITT(n=566)4149471.35(0.90-2.02)，P=0.15KRAS

23、检验检验(n=498)4547481.12(0.72-1.74)，P=0.61KRAS野生型野生型(n=303)4746510.96(0.55-1.69)，P=0.87KRAS突变型突变型(n=195)4049421.44(0.72-2.90)，P=0.31Tveit K,et al.2022 ASCO GI Abstract 365.第二十三页，共三十九页。无论无论KRAS突变状态如何，突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔联合两种西妥昔单抗方案都较单药单抗方案都较单药FLOX方案的方案的OS均无获益均无获益1.00.80.60.40.20.0012243648A组 中位：22.0个月B组 中

24、位：20.1个月C组 中位：21.4个月OSKRAS野生型自随机化时间(月)B vs.A：HR=1.14(0.80-1.61)，P=0.66C vs.A：HR=1.06(0.77-1.61)，P=0.67处危险患者数A组：97 72 38 9B组：97 70 29 7C组：109 73 44 9OS1.00.80.60.40.20.0012243648A组 中位：21.4个月B组 中位：21.1个月C组 中位：20.5个月KRAS突变型自随机化时间(月)B vs.A：HR=1.03(0.68-1.57)，P=0.89C vs.A：HR=1.04(0.68-1.60)，P=0.84处危险患者数A

25、组：68 47 23 5B组：72 55 23 4C组：65 51 20 5Tveit K,et al.2022 ASCO GI Abstract 365.第二十四页，共三十九页。第二十五页，共三十九页。安维汀安维汀+希罗达希罗达转移性结直肠癌打打停停研究：转移性结直肠癌打打停停研究：安维汀安维汀+希罗达希罗达维持维持l主要终点主要终点:PFSl次要终点次要终点:OS,ORR,safetyYalcin,et al.ASCO GI 2022Previously untreated mCRC(n=122)PD安维汀安维汀+XELOX(n=61)安维汀安维汀+XELOX(6 cycles)(n=61

26、)PDRArm BArm A第二十六页，共三十九页。打打停停研究：安维汀打打停停研究：安维汀+希罗达希罗达维持治疗结果维持治疗结果Yalcin,et al.ASCO GI 2022l两组疗效相似：两组疗效相似：XELOX+安维汀持续治疗组安维汀持续治疗组 vs.安维汀安维汀+希罗达希罗达维持治疗组维持治疗组中位中位PFS:8.3 vs 9.9 月月;p=0.064ORR:57%vs 69%;p=0.207l两组两组3/4级不良事件发生率也具有可比性级不良事件发生率也具有可比性本研究数据本研究数据说明，明，转移性移性结直直肠癌癌标准治准治疗后以安后以安维汀汀+希希罗达达维持治持治疗具有良好的具有

27、良好的疗效和耐受性效和耐受性第二十七页，共三十九页。mCRC一线治疗一线治疗III期研究期研究MACRO:XELOX+A vs.XELOX A A J.Tabernero,et al.ASCO 2022(abstract no.3501)A组:XELOX+Avastinq3w 直到直到 PD(n=239)RANDOMIZE既往未曾治既往未曾治疗的的转移性移性结直直肠癌癌Avastinq3w 直到直到 PDB组XELOX+Avastin q3w x 6 周期周期(n=241)主要主要终点：点：PFS非劣效性非劣效性次要次要终点：点：OS,ORR 和平安性和平安性第二十八页，共三十九页。MACRO

28、 研究研究:疗效疗效OR:1.23(0.66-2.32)0.518.310M1切除切除,%OR:1.13(0.79-1.63)0.515760ORR,%HR:1.07(0.81-1.41)0.6320.725.3mOS,月月HR:1.07(0.84-1.36)0.5910.311.0mPFS,月月HR/OR(95%CI)p值值B组组(n=241)A组组(n=239)疗效疗效J.Tabernero,et al.ASCO 2022(abstract no.3501)第二十九页，共三十九页。分析与解读分析与解读1MACRO：XELOX+安维汀或安维汀单药维持治疗安维汀或安维汀单药维持治疗PFSOS总

29、生存率总生存率1.00.80.60.40.20总生存期月总生存期月061218243036XELOX+安维汀安维汀 安维汀安维汀患者数患者数239 241中位值中位值23.4 21.7HR(95%CI)1.04(0.811.32)无进展生存率无进展生存率1.00.80.60.40.20无进展生存期月无进展生存期月0612 18 24 30 36Tabernero,et al.ASCO 2022XELOX+安维汀安维汀 安维汀安维汀患者数患者数239 241中位值中位值10.4 9.7HR(95%CI)1.11(0.891.37)第三十页，共三十九页。晚期胃癌治疗晚期胃癌治疗III期研究：期研究

30、：START研究研究S-1+多西他赛多西他赛 vs.S-1l主要终点主要终点:OSl次要终点次要终点:TTP,ORR,平安性平安性Y.H.Kim,et al.ASCO GI 2022既往未曾治疗的晚既往未曾治疗的晚期胃癌患者期胃癌患者(n=639)PDS-1(40mg/m2)BID d1-14+DOC(40 mg/m2)d1每三周每三周(n=316)PDRArm BArm AS-1 连用用28天，休天，休14天天(n=323)第三十一页，共三十九页。结果小结结果小结l主要研究终点主要研究终点OS未达标未达标P=0.14l多西他赛联合多西他赛联合S-1的的TTP和和RR明显优于单药明显优于单药P

31、=0.0004，p=0.004l多西他赛联合多西他赛联合S-1的血液学毒性更高的血液学毒性更高ANC 29%vs 4%l对于无可测量病灶患者，多西他赛联合对于无可测量病灶患者，多西他赛联合S-1组的组的OS和和TTP均明显优于单药组均明显优于单药组P=0.03第三十二页，共三十九页。STARTSPIRITS-1 单药组单药组OS 11 mosS-1 单药组单药组OS 334 天天OS(SPIRIT vs START)第三十三页，共三十九页。IRIS 研究研究第三十四页，共三十九页。TTF&OS in IRIS 第三十五页，共三十九页。START研究的启示研究的启示l二线治疗对胃癌总生存的影响究

32、竟有多大二线治疗对胃癌总生存的影响究竟有多大 l多西他赛联合顺铂作为非含铂的胃癌一线化疗方案的价多西他赛联合顺铂作为非含铂的胃癌一线化疗方案的价值探讨值探讨l有关可测量病灶的探讨有关可测量病灶的探讨lS-1+X 顺铂、伊立替康、多西他赛顺铂、伊立替康、多西他赛模式探讨模式探讨第三十六页，共三十九页。Take Home Message:CRC 辅助化疗辅助化疗l西妥昔单抗是继伊立替康、贝伐珠单抗后，第西妥昔单抗是继伊立替康、贝伐珠单抗后，第 3 个未能证实用于个未能证实用于CRC辅助治疗价值的辅助治疗价值的药物药物lFOLFIRI+西妥昔单抗用于辅化可能有效西妥昔单抗用于辅化可能有效l以后的工作

33、：以后的工作：l贝伐珠单抗用于辅化的尝试可暂告段落贝伐珠单抗用于辅化的尝试可暂告段落lFOLFIRI+西妥昔西妥昔 vs FOLFOX？l新药物的开发新药物的开发l分子标志物指导下的治疗分子标志物指导下的治疗Bendell J.Discussant at 2022 ASCO-GI.第三十七页，共三十九页。谢谢 谢谢第三十八页，共三十九页。内容总结张俊。打打停停：mCRC标准治疗后以贝伐珠单抗卡培他滨维持治疗平安有效。高危II期/III期结肠癌患者行手术治疗。CALGB 89803的分子生物学分析发现与KRAS 基因状态无关。OS与KRAS突变状态无关，而BRAF野生型患者显著长于突变型患者。无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔单抗方案都较单药FLOX方案的OS均无获益。转移性结直肠癌打打停停研究：安维汀+希罗达维持。谢 谢第三十九页，共三十九页。