抗血小板药的临床选择-李家曾.ppt

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1、 抗血小板药的临床选择抗血小板药的临床选择抗血小板药的临床选择抗血小板药的临床选择李家增李家增 教授教授中国医学科学院血液学研究所中国医学科学院血液学研究所血小板的生理功能血小板的生理功能血小板的生理功能血小板的生理功能 生生生生 理理理理 性性性性 止止止止 血血血血 过过过过 程程程程限制血流限制血流血管收缩血管收缩凝血酶凝血酶纤维蛋白纤维蛋白XIIXIIVIIVII血小板释放血小板释放(ADP，TXA2，PAF，IP3)血小板聚集成栓血小板聚集成栓胶原、微纤维胶原、微纤维血小板血小板黏黏附附血管期血管期血管期血管期细胞期细胞期细胞期细胞期(初步止血初步止血初步止血初步止血)血浆期血浆期血

2、浆期血浆期(加固止血加固止血加固止血加固止血)血管受损血管受损血小板与血栓形成血小板与血栓形成血小板与血栓形成血小板与血栓形成血小板受体血小板受体血小板受体血小板受体未激活的血小板未激活的血小板未激活的血小板未激活的血小板接触和聚集接触和聚集继发继发继发继发黏附黏附黏附黏附滚动滚动接触接触黏附黏附黏附黏附颗粒颗粒颗粒颗粒释放释放释放释放扩展扩展扩展扩展内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞在内皮下在内皮下在内皮下在内皮下vWFvWF沉积沉积沉积沉积胶原胶原胶原胶原初期血小板黏附初期血小板黏附初期血小板黏附初期血小板黏附 血小板聚集血小板聚集血小板聚集血小板聚集增长的血栓增长的血栓增长的血栓增长的血栓

3、激活的激活的激活的激活的血小板血小板血小板血小板继发继发黏附黏附动动动动 脉脉脉脉 血血血血 栓栓栓栓 形形形形 成成成成 机机机机 制制制制(动脉动脉-高流速、静脉高流速、静脉-低流速下低流速下)血小板血小板血流血流血流血流动动脉脉 T MT MPGIPGI2 2血流血流血流血流血小板血小板静静脉脉凝固系凝固系凝固系凝固系抗血小板药的类型抗血小板药的类型抗血小板药的类型抗血小板药的类型v口服抗血小板药口服抗血小板药阿斯匹林阿斯匹林抵克力得抵克力得波立维波立维西洛他唑西洛他唑安步乐克安步乐克v贝前列腺素（德纳）贝前列腺素（德纳）静脉抗血小板药静脉抗血小板药阿昔单抗阿昔单抗欣维宁等欣维宁等抗血小

4、板药作用机制抗血小板药作用机制抗血小板药作用机制抗血小板药作用机制v环氧化酶抑制剂：阿司匹林环氧化酶抑制剂：阿司匹林v磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑（培达）vADP 受体抑制剂：波立维受体抑制剂：波立维(氯吡格雷氯吡格雷)v5 羟色胺受体抑制剂：安步乐克羟色胺受体抑制剂：安步乐克v血小板血小板 GPb/a 拮抗剂：拮抗剂：Abciximab阿司匹林的抗血小板作用阿司匹林的抗血小板作用阿司匹林的抗血小板作用阿司匹林的抗血小板作用胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIb

5、GP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集Aspirin阿司匹林药代动力学阿司匹林药代动力学阿司匹林药代动力学阿司匹林药代动力学v服药后服药后 30 40 分钟出现血浆峰值分钟出现血浆峰值（肠溶片（肠溶片 3 4 小时）小时）v服药后服药后 1 小时抑制血小板聚集小时抑制血小板聚集v生物利用度生物利用度 40%50%阿司匹林有效的疾病及有效剂量阿司匹林有效的疾病及有效剂量阿司匹林有效的疾病及有效剂量阿司匹林有效的疾病及有效剂量疾病疾病每日最低有效剂量（每日最低有效剂量（mg）有高危的人有高危的人75高血压高血压75稳定性心绞痛稳定性心绞痛75不稳定性心绞痛不稳定

6、性心绞痛75急性心梗急性心梗160一时性缺血和缺血性卒中一时性缺血和缺血性卒中50严重的颈动脉狭窄严重的颈动脉狭窄75急性缺血性卒中急性缺血性卒中160阿司匹林的两难选择阿司匹林的两难选择阿司匹林的两难选择阿司匹林的两难选择血管内皮细胞膜血管内皮细胞膜 血栓素合成酶血栓素合成酶磷脂酶磷脂酶 A2磷磷 脂脂血小板细胞膜血小板细胞膜花生四烯酸花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2血管收缩血管收缩血管舒张血管舒张促进血小板聚集促进血小板聚集抑制血小板聚集抑制血小板聚集磷磷 脂脂环氧化酶环氧化酶氢过氧化物氢过氧化物前列环素合成酶前列环素合成酶Aspirinx阿司匹林反应者和阿司匹林无反应者阿司匹林

7、反应者和阿司匹林无反应者阿司匹林反应者和阿司匹林无反应者阿司匹林反应者和阿司匹林无反应者无事件率无事件率无事件率无事件率（中风）（中风）（中风）（中风）114 例有反应者和例有反应者和 60 例无反应者的随访超过例无反应者的随访超过 24 个月个月015101520245010060708090观观 察察 月月 数数无事件患者数无事件患者数%(中风，心梗，血管性死亡中风，心梗，血管性死亡)阿司匹林反应者阿司匹林反应者(n=114)全部患者全部患者(n=174)阿司匹林无反应者阿司匹林无反应者(n=60)Grotemeyer,K H,et al.Thrombosis Research,71,19

8、93阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗 健康受试者健康受试者(n=8)Aspirin 324 mg(服药后服药后 2 小时小时)血小板聚集血小板聚集Template IIR Bleeding TimeLight transmission 1008060402000.115胶原胶原(g/ml)Non-Responders(n=3)Responders(n=5)无反应者无反应者Bleeding time(sec.)100080060040020001200有反应者有反应者BeforeAfterBeforeAfterKawasaki T,Stroke,31,591,2000%氯吡格雷作

9、用机制氯吡格雷作用机制氯吡格雷作用机制氯吡格雷作用机制 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X药药药药 代代代代 动动动动 力力力力 学学学学v肠道吸收，肝脏代谢，肠道吸收，肝脏代谢，2.2%2.4%尿中排泄尿中排泄 v服药后服药后 0.9 1.1 小时达到峰值，小时达到峰值，2 小时起效小时起效v半减期为半减期为 7.2 7.5 小时小时v连服连服 3 7 天后，达到稳定浓度（天后，达到稳定浓度（0.08 0.11m

10、g/L）v停药后作用可延续到停药后作用可延续到 7 10 天，洗脱期长天，洗脱期长（氯吡格雷）（氯吡格雷）氯吡格雷副作用氯吡格雷副作用氯吡格雷副作用氯吡格雷副作用v出血出血v引起中性粒细胞减少和血小板减少引起中性粒细胞减少和血小板减少西洛他唑作用机制西洛他唑作用机制西洛他唑作用机制西洛他唑作用机制 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP 凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统 肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集

11、cAMPcAMP 血小板惰性化血小板惰性化XX药药药药 代代代代 动动动动 力力力力 学学学学v肠道吸收，肝脏代谢。给药肠道吸收，肝脏代谢。给药 72 h 后后 42.7%尿尿中排泄中排泄v作用快速（作用快速（3.5 h 最强）最强）3 h 达到最高血药浓度。达到最高血药浓度。有效浓度有效浓度 24 h 以上。以上。72 h 后尿中排泄。（连后尿中排泄。（连续给予西洛他唑续给予西洛他唑 4 日，每日日，每日 2 次，未见血药浓次，未见血药浓度蓄积上升）度蓄积上升）v洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板洗脱期短（伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下降）作用迅速下降）v不延长出血时间，不增加出

12、血量不延长出血时间，不增加出血量（西洛他唑）（西洛他唑）阿昔单抗作用机制阿昔单抗作用机制阿昔单抗作用机制阿昔单抗作用机制 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤维蛋白原聚集聚集X药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学 临床应用临床应用临床应用临床应用 不良反应不良反应不良反应不良反应v药代动力学药代动力学药后药后 10 分钟抑制血小板聚集，分钟抑制血小板聚集，4 小时完全抑制，小时完全抑制，24 小时回升，小时回升，48 小时恢复到基

13、础水平的小时恢复到基础水平的 35%v临床应用临床应用适用于适用于 PCI、24 小时内作小时内作 PCI 的顽固性不稳定性的顽固性不稳定性心绞痛和无心绞痛和无 Q 波心肌梗死波心肌梗死v不良反应不良反应出血、血小板减少、产生人抗嵌合体抗体（可在出血、血小板减少、产生人抗嵌合体抗体（可在半年内消失）半年内消失）（阿昔单抗）（阿昔单抗）安步洛克作用机制安步洛克作用机制安步洛克作用机制安步洛克作用机制 胶原胶原 5-羟色氨羟色氨 ADP凝血酶凝血酶 TXA2刺激传刺激传递系统递系统肾上腺素肾上腺素 cAMPCa+释放反应释放反应GP IIbGP IIIaCa+GP IIIaGP IIb纤维蛋白原纤

14、维蛋白原聚集聚集X萘呋胺酯萘呋胺酯药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学 临床应用临床应用临床应用临床应用 不良反应不良反应不良反应不良反应v药代动力学药代动力学胃肠吸收。胃肠吸收。1.5 小时达到峰值，持续小时达到峰值，持续 4 6 小小时，时，12 小时后有回复倾向。尿中排泄小时后有回复倾向。尿中排泄v临床应用临床应用用于慢性动脉闭塞症用于慢性动脉闭塞症v不良反应不良反应皮疹、恶心、胃灼感皮疹、恶心、胃灼感（安步乐克）（安步乐克）多种药物的抗血小板作用多种药物的抗血小板作用多种药物的抗血小板作用多种药物的抗血小板作用口服血小板口服血小板口服血小板口服血小板 GPGPb b/a a 拮抗剂

15、拮抗剂拮抗剂拮抗剂vXemilcfibanvOrbofibanvSibrafibanvLotrafibanvRoxifiban静脉抗血小板药静脉抗血小板药静脉抗血小板药静脉抗血小板药v静脉注射血小板静脉注射血小板 GPb/a 拮抗剂拮抗剂AbciximabEptifibatide（Integrilin）Aggratat（Titofiban）三种抗血小板药的比较三种抗血小板药的比较三种抗血小板药的比较三种抗血小板药的比较AbciximabEprifibabideTirofiban结构结构抗体片断抗体片断环状环状6肽肽酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物剂量剂量0.25 mg/kg/bolus+0.125 u

16、g/kg/min 输注输注180ug/kg bolus+2 ug/kg/min 输注输注0.4 ug/kg/min 输注输注30 分分+0.1/kg/min 输注输注排出排出多因素多因素肾肾肾肾肾功不良时的剂量肾功不良时的剂量慎用慎用肌酸酐肌酸酐 dl 需减量需减量CrCl 30 ml/min 时减时减量量伴发血小板减少伴发血小板减少必须计数血小板必须计数血小板无或很少无或很少无或很少（但应监测血无或很少（但应监测血小板）小板）有关有关 ACSCAPTUREGUSTO=IV ACSPURSUITPRISMPRISM-PLUSFDA仅在高危患者仅在高危患者 18 h 内准内准备做备做 PCI批准

17、用于批准用于 ACS批准用于批准用于ACS其其其其 他他他他 抗抗抗抗 血血血血 小小小小 板板板板 药药药药产产 品品抗血小板机制抗血小板机制血管效应血管效应腺嘌呤环化酶激活剂腺嘌呤环化酶激活剂（如（如 PGI2 类似物）类似物）cAMP扩张血管扩张血管乌嘌呤环化酶激活剂乌嘌呤环化酶激活剂（如（如 NO 供体）供体）cAMP扩张血管扩张血管磷酯酶磷酯酶II抑制剂抑制剂（如（如 西洛他唑）西洛他唑）cAMP扩张血管扩张血管5 HT 拮抗剂拮抗剂（如（如 Ketanserin)血清素引起的聚集血清素引起的聚集扩张血管扩张血管PAF拮抗剂拮抗剂PAF 引起的聚集引起的聚集不定不定Omega 3 脂

18、肪酸脂肪酸？膜结构改变？膜结构改变BP 轻度减少轻度减少维生素维生素 E？与蛋白激酶有关？与蛋白激酶有关预防内皮功能不良预防内皮功能不良抗血小板治疗的监测抗血小板治疗的监测抗血小板治疗的监测抗血小板治疗的监测v监测方法有监测方法有血小板聚集实验血小板聚集实验FPA-100TEG VerifyNowPlatelet WorkTXB2P-选择素，等选择素，等PlateletMappingPlateletMapping:Results:ResultsP1ADPAAKHMA=69.1 mm:fibrin(ogen)+thrombin activated plateletsMA=10.0 mm:fibr

19、in(ogen)(no platelet contribution)MA=69.3 mm:fibrin(ogen)+ADP activated plateletsMA=54.6 mm:fibrin(ogen)+AA activated plateletsADP:0%inhibition/100%aggregationAA:24.5%inhibition/75.5%aggregationPlateletMappingPlateletMapping：Predicting Predicting bleeding riskbleeding riskKHADPAAFibrinogenBleeding r

20、isk:probably lowADPAAFibrinogenKHBleeding risk:probably highInhibition 50%抗血小板药副作用抗血小板药副作用抗血小板药副作用抗血小板药副作用v出血出血v血小板减少、粒细胞减少、血小板减少、粒细胞减少、TTP、再障、再障v胃肠不适胃肠不适v皮疹皮疹理想的抗血小板药理想的抗血小板药理想的抗血小板药理想的抗血小板药v快速起效快速起效v口服口服v可予期的反应可予期的反应v稳定的作用稳定的作用v作用可逆作用可逆v抗栓效果和出血可控抗栓效果和出血可控现有抗血小板药的局限性现有抗血小板药的局限性现有抗血小板药的局限性现有抗血小板药的局限

21、性v起效慢起效慢v抑制作用不强抑制作用不强v反应变异大反应变异大v不可逆性和出血危险不可逆性和出血危险New New AntiplateletAntiplatelet Agents AgentsvP 2 Y 12 antagonistsPrasugrelAZD 6140CangrelorvThrombin receptor antagonistsSCH 530348E 5555PrasugrelPrasugrelv抑制抑制 P 2 Y 12v药代动力学药代动力学迅速起效（迅速起效（2 h）不可逆的结合不可逆的结合v与氯吡格雷激活的代谢途径不同与氯吡格雷激活的代谢途径不同v比氯吡格雷更有效的抑制

22、比氯吡格雷更有效的抑制 ADP 引引起的血小板激活起的血小板激活凝血酶受体拮抗剂凝血酶受体拮抗剂凝血酶受体拮抗剂凝血酶受体拮抗剂 TRA SCH 530348TRA SCH 530348v第一种此类药第一种此类药v口服，长效口服，长效v阻断血小板阻断血小板 PAR 1 受体受体v不干扰纤维蛋白形成不干扰纤维蛋白形成v对出血时间或对出血时间或 PT/aPTT 无影响无影响新新新新 抗抗抗抗 血血血血 小小小小 板板板板 药药药药v血小板在动脉血栓中起关键作用血小板在动脉血栓中起关键作用v抗血小板药有意义的减少发病，但有局限性抗血小板药有意义的减少发病，但有局限性v根据对血小板激活的生物学的了解，有助于根据对血小板激活的生物学的了解，有助于开发更多新型抗血小板药开发更多新型抗血小板药v目前进行的研究将确定是否这些新药应用于目前进行的研究将确定是否这些新药应用于标准的治疗方案标准的治疗方案