乳腺癌的内科治疗2.ppt

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1、乳腺癌首次复发的预后因素乳腺癌首次复发的预后因素_ 预后因素预后因素 不良因素不良因素_转移方式转移方式 转移部位数转移部位数 2个部位个部位 转移部位转移部位 脑转移脑转移 软脑膜转移软脑膜转移 肝转移肝转移 肺的癌性淋巴管炎肺的癌性淋巴管炎临床特征临床特征 辅助化疗辅助化疗 既往辅助治疗既往辅助治疗 无病生存期无病生存期(DFI)DFI短短(2)血清乳酸脱氢酶血清乳酸脱氢酶 乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶(LDH)升高升高初始分期初始分期 原发肿瘤原发肿瘤 大大(20-30mm）分化差分化差 S期细胞比例高期细胞比例高 ER阴性阴性 区域淋巴结状况区域淋巴结状况 腋淋巴结阳性腋淋巴结阳性_Manag

2、ementofMetastaticBreastCancerDiagnosisofmetastaticbreastcancerDeterminationofsitesandextentofdiseaseAssessmentofHER2,hormonalreceptorstatus,disease-freeinterval,age,andmenopausalstatusNolife-threateningdiseaseHormone-responsiveHormone-unresponsive,orLife-threateningdisease1st-linehormonaltherapy1st-

3、linechemotherapyResponseNo Response2nd-linehormonaltherapy2nd-linechemotherapyProgressionProgressionProgressionProgression3rd-linehormonaltherapyResponseNo ResponseNo Response3rd-linechemotherapySupportivecare乳腺癌单药一线治疗效果乳腺癌单药一线治疗效果_活性活性 有效率（）有效率（）药物药物_高毒活性高毒活性 40 表阿霉素、阿霉素、多西表阿霉素、阿霉素、多西 紫杉醇、紫杉醇紫杉醇、紫杉

4、醇中度活性中度活性 2540 环磷酰胺、氟尿嘧啶、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、异 环磷酰胺、氨甲喋呤、米环磷酰胺、氨甲喋呤、米 托蒽醌、丝裂霉素、长春托蒽醌、丝裂霉素、长春 瑞滨、顺铂、吉西他滨瑞滨、顺铂、吉西他滨低度活性低度活性 25 放线菌素放线菌素D、卡铂、足叶卡铂、足叶 乙甙、乙甙、去甲氧柔红霉素、去甲氧柔红霉素、马法兰、长春地辛马法兰、长春地辛_HowShouldChemoTherapyDrugsBeGiven?ECOG 1193First-line MetastaticSledge et al.JCO 2003RRTTFOSX-OverRRA60/m236%619.122%T175(24

5、hr)/m234%6.322.520%AT50&150(24hr)/m247%8.222.4N/AX-OverTTF4.54.2N/A晚期乳腺癌维持化疗的晚期乳腺癌维持化疗的III期试验期试验_作者作者 例数例数 诱导治疗诱导治疗 维持治疗维持治疗 中位中位TTP 中位生存期中位生存期 (月）月）（月）（月）_Coates 305 AC 或或CMF 3 持续持续AC或或CMF 6.0 10.7 间断间断AC或或CMF 4.0 9.4Muss 250 FAC 6 CMF 9.4 16.0 无治疗无治疗 6.7 14.9Cocconi 95 CMF 6 继续继续CMF治疗治疗 15.2 34.5

6、无治疗无治疗 15.6 33.1法国法国EPI 392 FEC-75 4 FEC-75 7 10.3 17.9 研究组研究组 FEC-100 4 FEC-50 8 8.3*18.9 FEC-100 4 无治疗无治疗 6.2 16.3_*有显著差异有显著差异晚期乳腺癌大剂量化疗临床试验晚期乳腺癌大剂量化疗临床试验作者作者 例数例数 试验设计试验设计 结果结果_Bezwoda等等 90 68周期常规剂量周期常规剂量CNV 大剂量组大剂量组DFS与与OS vs 2周期周期HD CNV 优于常规剂量组优于常规剂量组Peters等等 98 常规剂量常规剂量AFM获获CR后随机后随机 立即治疗组立即治疗组

7、DFS优于优于 分为：立即分为：立即 vs 延迟延迟CPB 延迟组（延迟组（P=0.008)治疗组治疗组(即复发后再治疗即复发后再治疗)；延迟组；延迟组OS优于立优于立 即治疗组即治疗组(p=0.04)Statmauer等等 199 应用常规应用常规CAF或或CMF有效的有效的 无差异无差异 病人随机分为：病人随机分为：CMF维持维持 vs CTCbLotz等等 61 在常规化疗后随机分为在常规化疗后随机分为:CMA 两组两组OS无差异无差异 vs 常规剂量化疗常规剂量化疗_CNV:CTX,MIT,VCR;AFM:ADM,5-FU,MTX;CBP:CTX,BCNU,DDP;CMA:MIT,CT

8、X,MEL晚期转移性乳腺癌（晚期转移性乳腺癌（MBC）一线化疗一线化疗迄今为止，对MBC尚无金标准化疗方案。应根据患者特点、治疗目的制定个体化方案。晚期转移性乳腺癌（晚期转移性乳腺癌（MBC）一线化疗一线化疗单药序贯化疗或同时联合化疗：两者均为有效选择方案(ASCOEducational2003;ESMOrecommendations2003)序贯单药化疗可用于转移部位少、无重要器官转移的无症状患者:优先考虑的是耐受性和生活质量。联合化疗适用于病变广泛且有症状，需要使肿瘤迅速缩小的患者。Treatment of Metastatic Breast Cancer AnthracyclinesTa

9、xanesNewTherapies100%50%25%ORR 60-80%TT P 8-12 moSurvival 24 moORR 22-41%TTP 4 moSurvival 10-12 moORR 20%TTP 3-4 moSurvival 11 moPatientsTreated(%)ORR=overall response rateTTP=time to disease progressionMechanisms of Anthracycline-resistancelMDR-1 and P-gplMRPlGSH and GSTlTopo-Definition of Anthracy

10、cline-resistancelProgression while on adjuvant anthracyclineslNo response or progression to objective response to first-line anthracycline therapy for MBC蒽环类耐药性乳腺癌的单药治疗蒽环类耐药性乳腺癌的单药治疗药物药物 有效率（）有效率（）紫杉醇紫杉醇 2248多西紫杉醇（泰索帝）多西紫杉醇（泰索帝）3257去甲长春花碱去甲长春花碱 52（2140）卡培他滨（希罗达）卡培他滨（希罗达）36（822）Combination Chemothera

11、py of Anthracycline-resistant Breast Cancer_Authors regimens RR()Kroger N,et al PTX+high dose5-FU 24h con.inf 58 TXT+DDP 46Spielmann M,et al TXT 80mg/m2,DDP 80mg/m2,d121 36(12/33)Fountzilas G,et al TXT 75mg/m2,d1;Gemsa 1g/m2,d1,8 36(14/39)Vassilomanolakis DDP 75mg/m2,d1;NVB 25mg/m2,d1,8 49(26/53)Fri

12、ed G,et al DDP 50mg/m2,d1;Vp-1650mg/m2,po,d1-17 46(12/26)蒽环类耐药性乳腺癌化疗的临床试验蒽环类耐药性乳腺癌化疗的临床试验_ 例数例数 CR(%)PR(%)SD(%)PR(%)有效率有效率 (%)_健择顺铂健择顺铂 47 2(4.3)18(38.3)18(38.3)9(19.1)42.6 泰索帝希罗达泰索帝希罗达 16 2(12.5)7(43.8)4(25.0)3(18.7)56.3_ 徐兵河，等徐兵河，等.中国癌症杂志，中国癌症杂志，2003，13（6）：）：579581徐兵河，等徐兵河，等.癌症进展杂志，癌症进展杂志，2004，2（1

13、）1820蒽环类耐药性乳腺癌的化疗蒽环类耐药性乳腺癌的化疗l健择紫杉醇健择紫杉醇l泰索帝希罗达泰索帝希罗达晚期乳腺癌化疗的不足之处晚期乳腺癌化疗的不足之处l对正常细胞有杀伤作用，副作用较大对正常细胞有杀伤作用，副作用较大l缓解期较短缓解期较短l需要升血、止吐、甚至住院治疗，费需要升血、止吐、甚至住院治疗，费用较大用较大l影响患者生活质量，使用常不方便影响患者生活质量，使用常不方便EstrogenbiosynthesisTumour cellNucleusInhibition of Estrogen-Dependent GrowthInhibition of growthEstrogenbios

14、ynthesisAntiestrogensAromataseinhibitors2022/12/2518Endocrine Agents for Breast Cancerl SERMsuTamoxifenuToremifeneuRaloxifene*l EstrogensuEstradioluDESl ER-Down RegulatoruFulvestrantl Aromatase InhibitorsuAnastrazole阿那曲唑阿那曲唑uLetrozole来曲唑（弗来曲唑（弗隆）隆）uExemestane依西美坦依西美坦l ProgestinsuMegestrol AcetateuMP

15、Al AndrogensuFluoxymesteronelLHRH analogs*Investigational晚期乳腺癌的内分泌治疗晚期乳腺癌的内分泌治疗l对正常细胞影响小，副作用小对正常细胞影响小，副作用小l一旦有效，缓解期较长一旦有效，缓解期较长l不需要升血、止吐治疗，副作用较不需要升血、止吐治疗，副作用较小小l对患者生活质量无明显影响，使用对患者生活质量无明显影响，使用方便方便受体状态与内分泌治疗疗效受体状态与内分泌治疗疗效受体状态受体状态 有效率（）有效率（）ER，PR 6070ER，PR 3040ER，PR 3040ER，PR 10受体状态不明受体状态不明 2035CRPR6月S

16、DPD100 80 60 40 20 00 12 24 36 48 60月生存率(%)P0.00010 12 24 36100 80 60 40 20 0月P0.0003TAM：一线内分泌治疗AG：二线内分泌治疗J.R.Robertson et al:Eur.J.of Can.V33.No11.1997生存率(%)晚期病人内分泌治疗晚期病人内分泌治疗后的后的生存状况生存状况第一代第一代第二代第二代第三代第三代三代芳香化酶抑制剂三代芳香化酶抑制剂非甾体类抑制剂非甾体类抑制剂非甾体类抑制剂非甾体类抑制剂氨鲁米特氨鲁米特法屈唑法屈唑阿那曲唑阿那曲唑来曲唑来曲唑甾体类灭活剂甾体类灭活剂甾体类灭活剂甾体

17、类灭活剂睾内酯睾内酯福美司坦福美司坦依西美坦依西美坦*有统计学意义有统计学意义.Kaufmann et al.J Clin Oncol.2000(in press);Buzdar et al.Cancer.1998;Dombernowsky et al.J Clin Oncol.1998.芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 vs 醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮:结果结果患者数患者数CR+PR,%中位中位TTP（月）月）中位生存期（月）中位生存期（月）来曲唑来曲唑来曲唑来曲唑 2.5 mg 2.5 mg vsvs醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮174 vs 18923.6 vs 16.4*5

18、.6 vs 5.525.3 vs 21.5阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑 1 1 mg mg vsvs 醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮263 vs 25312.4 vs 12.24.8 vs 4.626.7 vs 22.5*依西美坦依西美坦依西美坦依西美坦 25 25mg mg vsvs 醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮366 vs 40315.0 vs 12.44.7 vs 3.8*NR vs 28.4*第三代第三代AIAI一线治疗疗效总览一线治疗疗效总览1 1K2 2KP85P85PI3KPI3KShcShcGrb2Grb2Grb2Grb2AktAktC

19、ell cycleCell cycleprogressionprogressionsurvivalsurvivalRasRasRafRafMEK1/2MEK1/2MAPKMAPKproliferationproliferationPTENPTENGSK-3GSK-3mTORmTORFKHRFKHRBadBadCyclin Cyclin D1D1p27p27Anti-Anti-ErbB ErbB(HER1-2)(HER1-2)receptor receptorMabs Mabs(C225,EMD72000,(C225,EMD72000,AbxAbx,trastuzumabtrastuzumab,

20、2C4),2C4)Anti-HER1,HER2,HER4Anti-HER1,HER2,HER4tyrosine tyrosine kinase kinase inhibitorsinhibitors(ZD1839,OSI-774,EKB-569,ZD1839,OSI-774,EKB-569,GW-2016,CI-1033)GW-2016,CI-1033)RAS RAS farnesyl transferase farnesyl transferase inhibitors inhibitors(BMS-214662,R115777)(BMS-214662,R115777)RAF inhibit

21、orsRAF inhibitors(BAY43-9006)(BAY43-9006)MEK inhibitorsMEK inhibitors(CI-1040)(CI-1040)mTOR mTOR inhibitorsinhibitors(CCI-779,RAD-001)(CCI-779,RAD-001)Targeted therapies in breast cancer Sos SosSosSos Herceptin与化疗药物的协同作用与化疗药物的协同作用协同作用协同作用:铂类铂类多西紫杉醇多西紫杉醇去甲长春花碱去甲长春花碱放疗迭加作用迭加作用:阿霉素紫杉醇环磷酰胺拮抗作用:5-Fluorou

22、racilHercetpin单药治疗晚期乳腺癌的疗单药治疗晚期乳腺癌的疗 HO649g HO551g HO650 （关键试验）关键试验）（期）期）（关键试验）（关键试验）_n(intent-to-treat)222 46 114#CR 8 1 7#PR 26 4 23 有效率有效率 15 11 26中位缓解期（月）中位缓解期（月）9.1 6.6 18.8中位生存期（月）中位生存期（月）13 14 24.4_晚期乳腺癌应用化疗晚期乳腺癌应用化疗 Herceptin的结果的结果（SlamonSlamon et al.et al.Proc ASCO,1998Proc ASCO,1998)EGF100

23、151 Study DesignProgressive,HER2+MBC or LABC Previously treated with anthracycline,taxane and trastuzumab No prior capecitabineMeasurable disease by RECISTLVEF institution LLN Lapatinib 1250 mg po qd continuously+Capecitabine 2000 mg/m2/d po days 1-14 q 3 wk Capecitabine 2500 mg/m2/d po days 1-14 q

24、3 wkPts on treatment until progression or unacceptable toxicity,then followed for survivalStratification:Disease sitesStage of diseaseCameron et al.ESMO 2006.Randomized N=324(Nov 15 2005)RANDOMIZATIONTime to Progression(TTP)Based on Independent Review0102030405060Time(weeks)700.00004 P-value(log-ran

25、k,1-sided)72(45%)49(30%)Progressed or died0.49(0.34,0.71)Hazard ratio(95%CI)19.1(4.4 mo)36.7(8.4 mo)Median TTP,wk161163No.of ptsCapecitabineLapatinib+Capecitabine0.20.40.60.80.01.0Cumulative Progression-Free SurvivalProgression-Free Survival(PFS)Based on Progression-Free Survival(PFS)Based on Indepe

26、ndent ReviewIndependent Review0102030405060Time(weeks)700.00001 P-value(log-rank,1-sided)76(47%)49(30%)Progressed or died0.47(0.33,0.67)Hazard ratio(95%CI)17.9(4.1 mo)36.7(8.4 mo)Median PFS,wk161163No.of ptsCapecitabineLapatinib+Capecitabine0.20.40.60.80.01.0Cumulative Progression-Free SurvivalE2100

27、:A Randomized Phase III Trial of A Randomized Phase III Trial of PaclitaxelPaclitaxel versus versus PaclitaxelPaclitaxel plus plus BevacizumabBevacizumab as First-Line Therapy for Locally Recurrent or as First-Line Therapy for Locally Recurrent or MetastaticMetastatic BCaBCaASCO 2005分层:DFI 24 mos.3

28、metastatic sites Adjuvant chemotherapy yes vs.no ER+vs.ER-vs.ER unknownRANDOMIZE 紫杉醇周疗紫杉醇周疗+Bevacizumab(贝伐单抗贝伐单抗)紫杉醇周疗紫杉醇周疗研究设计研究设计28-day cycle:紫杉醇90 mg/m2 D1,8 and 15Bevacizumab 10 mg/kg D1 and 15E2100:缓解率缓解率31623633025034.3%16.4%28.2%14.2%P0.0001P0.0001所有患者所有患者可测量疾病可测量疾病010203040紫杉醇周疗Overall Respo

29、nse Rate紫杉醇周疗+BevE2100:无进展生存无进展生存HR=0.498(0.401-0.618)Log Rank Test p0.001Months0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS Proportion0102030紫杉醇周疗+Bev.10.97月紫杉醇周疗 6.11 月E2100:总生存总生存0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0010203040MonthsOS Proportion紫杉醇周疗+Bev.紫杉醇周疗 HR=0.674(0.495-0.917)Log Rank Test p=0.01Bevacizu

30、mab 毒性毒性NCI-CTC Grade 3 and 4NCI-CTC Grade 3 and 4紫杉醇周疗紫杉醇周疗(n=330)紫杉醇周疗紫杉醇周疗+Bev.(n=342)%Grade 3Grade 4Grade 3Grade 4高血压高血压*00130.3血栓栓塞血栓栓塞0.30.91.20出血出血000.60.3蛋白尿蛋白尿*000.91.5NCI-CTC v3.0,worst per patient*p 31High risk 18 and 31Intermediate risk 18Low riskRecurrence Score(RS)Recurrence Score(RS)C

31、ategoryCategoryScale:0to100PaikS,etal:SABCS2003Sensitivity(+)Sensitivity(-)Responder Probable survival benefitNon-RespondersToxicity without survival benefitDelay in effectivetreatment Anti-cancer agentToday-One Size Fits All TherapySensitivity(+)Sensitivity(-)ResponderSurvival benefitNon-Responders

32、Toxicity without survival benefitDelay in effectivetreatment The Future-Tailored TherapyMolecularprofiling 1 2 2Righttherapyforrightpatient 3晚期乳腺癌内科治疗共识晚期乳腺癌内科治疗共识l晚期乳腺癌的主要治疗目的是提高患者的晚期乳腺癌的主要治疗目的是提高患者的生活质量，延长高质量的生存期。生活质量，延长高质量的生存期。l化疗、内分泌治疗和生物靶向治疗是治疗化疗、内分泌治疗和生物靶向治疗是治疗晚期乳腺癌的同样有效的治疗方法，但分晚期乳腺癌的同样有效的治疗方法，但分别有各自的适应证别有各自的适应证l通过合理的内科治疗，能显著延长患者的通过合理的内科治疗，能显著延长患者的生存期，部分患者甚至能够长期生存。生存期，部分患者甚至能够长期生存。Tel:010Tel:01087788226 87788226 或或或或8778812087788120E-mail:E-mail:cn