3解热镇痛药和非甾体抗炎药.pptx

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1、第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents学习目标学习目标n n掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用掌握典型药物的化学结构、理化性质及作用特点；非甾体抗炎药结构类型特点；非甾体抗炎药结构类型n n理解阿司匹林的化学名、合成路线；芳基丙理解阿司匹林的化学名、合成路线；芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系酸类非甾体抗炎药的构效关系n n了解解热镇痛药和非甾体抗炎药的概念、分了解解热镇痛药和非甾体抗炎药的概念、分类、结构改造以及作用机制类、结构改造以及作用

2、机制第一页，共五十九页。第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agentsn n作用机制作用机制作用机制作用机制-选择性地抑制环氧合酶选择性地抑制环氧合酶选择性地抑制环氧合酶选择性地抑制环氧合酶COXCOXCOXCOX和或脂和或脂和或脂和或脂氧化酶氧化酶氧化酶氧化酶LOXLOXLOXLOX的活性，阻断或减少前列腺素类的活性，阻断或减少前列腺素类的活性，阻断或减少前列腺素类的活性，阻断或减少前列腺素类PGsPGsPGsPGs和或白三烯类和或白三烯类和或白三烯

3、类和或白三烯类LTsLTsLTsLTs的生物合成与释放，从而发的生物合成与释放，从而发的生物合成与释放，从而发的生物合成与释放，从而发挥解热、镇痛、抗炎作用。挥解热、镇痛、抗炎作用。挥解热、镇痛、抗炎作用。挥解热、镇痛、抗炎作用。n n作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成合成解热解热n n抑制外周组织前列腺素的生物合成抑制外周组织前列腺素的生物合成抑制外周组织前列腺素的生物合成抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛镇痛镇痛镇痛n n抑制白三烯的生物合成抑制白三烯的生物合成抑制白三烯的生物合成抑制白三烯的生物合成抗炎抗炎抗炎抗炎第二页，共五十九

4、页。解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制示意图解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制示意图（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）等）磷脂酶磷脂酶A2环氧酶环氧酶（COX）异构酶异构酶膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物PG类类是作用最强的致热物质是作用最强的致热物质脂氧化酶脂氧化酶（LOX）白三烯类（白三烯类（LTs）血栓素合成酶血栓素合成酶血栓素类（血栓素类（TXA2）解热镇痛药和非甾体抗炎解热镇痛药和非甾体抗炎药的作用靶点药的作用靶点甾体抗炎药的甾体抗炎药的作用靶点作用靶点致炎，收缩支气管致炎，收缩支气管聚集血小板，收缩血管聚集血小板，收缩血管致热，致痛致热，致

5、痛第三页，共五十九页。致痛物质致痛物质H H+，CaCa2+2+，K K+组织胺组织胺5-5-羟色胺羟色胺缓激肽缓激肽前列腺素前列腺素P P物质物质神经末梢，导致疼痛神经末梢，导致疼痛致炎物质致炎物质第四页，共五十九页。区别区别作用机制耐受性成瘾性用途镇痛药阿片受体严重锐痛局麻药抑制神经传导无手术前解热镇痛药抑制前列腺素的生物合成无钝痛第五页，共五十九页。第一节第一节 解热镇痛药解热镇痛药Antipyretic Analgesics作用作用使发热的体温恢复正常使发热的体温恢复正常缓解疼痛钝痛缓解疼痛钝痛分类分类水杨酸类：阿司匹林水杨酸类：阿司匹林乙酰苯胺类：扑热息痛乙酰苯胺类：扑热息痛吡唑酮类

6、：安乃近吡唑酮类：安乃近第六页，共五十九页。一、水杨酸类一、水杨酸类n n早在早在1515世纪就有记载咀嚼柳树皮世纪就有记载咀嚼柳树皮(水杨苷水杨苷)可可以减轻疼痛。以减轻疼痛。n n18381838年，从水杨树皮中提取水杨苷水解氧化年，从水杨树皮中提取水杨苷水解氧化得到水杨酸，得到水杨酸，18601860年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和二首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸。氧化碳成功地合成得到水杨酸。n n18751875年年BussBuss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。抗风湿药物用于临床。第七页，共五十九页。n n水杨酸的酸性比较

7、强水杨酸的酸性比较强pKa3.0pKa3.0，即使将其制，即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大。成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大。n n18861886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。n n18591859年首次合成得到乙酰水杨酸，但年首次合成得到乙酰水杨酸，但4040年后年后18991899年才由拜耳公司的年才由拜耳公司的DreserDreser应用于临床，应用于临床，改名为阿司匹林改名为阿司匹林AspirinAspirin，至今已有，至今已有100100多多年的历史。年的历史。水杨酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸第八页，共五十九页。典型药物：典型药

8、物：*阿司匹林阿司匹林 AspirinAspirin n 化学名：化学名：2-(2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸；苯甲酸；2-(Acetyloxy)benzoic acid 又名又名乙酰水杨酸乙酰水杨酸。第九页，共五十九页。合成合成 n 无水操作无水操作n 反响终点控制：反响终点控制：Fe3+Fe3+水杨酸显紫堇色水杨酸显紫堇色第十页，共五十九页。n n 水杨酸、酚水杨酸、酚 主要杂质及检测主要杂质及检测 游离水杨酸、酚类、酯类、酸酐类游离水杨酸、酚类、酯类、酸酐类紫堇色紫堇色第十一页，共五十九页。n n 酯类酯类不溶不溶第十二页，共五十九页。n酸酐类杂质酸酐类杂质-乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐是引

9、起哮喘是引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，荨麻疹的过敏原物质，限量控制在限量控制在0.003%0.003%以下，用以下，用色谱法色谱法检测。检测。第十三页，共五十九页。性质性质 n 水解性水解性阿司匹林在枯燥空气中稳定，遇湿、酸、碱、受热、阿司匹林在枯燥空气中稳定，遇湿、酸、碱、受热、微量金属离子催化时分子中的酯键易被水解，生成微量金属离子催化时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。水杨酸和醋酸。“邻助效应：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团邻助效应：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应。快的

10、现象称为邻基促进或邻助效应。乙酰水杨酸乙酰水杨酸第十四页，共五十九页。n 酸性，可作为酰化试剂酸性，可作为酰化试剂醌类有色醌类有色淡黄色淡黄色红棕色红棕色黑色黑色湿、酸、碱、受热微湿、酸、碱、受热微量金属离子催化量金属离子催化第十五页，共五十九页。临床应用临床应用 n具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。的首选药物。n对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血对血小板有特异

11、性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素栓素TXA2TXA2的合成。而的合成。而TXA2TXA2具有血小板聚集作用，具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。血管系统疾病的预防和治疗。第十六页，共五十九页。缺点：缺点：刺激胃肠道，引发出血刺激胃肠道，引发出血 n游离游离-COOH-COOH，酸性，酸性nPGPG抑制胃酸分泌，保护胃粘膜合成受阻抑制胃酸分泌，保护胃粘膜合成受阻n血栓素合成受阻血栓素合成受阻出血出血第十七页，共五十九页。结构改造结构改造 掩蔽掩蔽-COOH,-COOH,方法：方法：n成盐成盐n

12、成酯成酯n5 5位加氟代苯位加氟代苯n成酰胺成酰胺赖氨匹林赖氨匹林水杨酰胺水杨酰胺二氟尼柳二氟尼柳贝诺酯贝诺酯阿司匹林铝阿司匹林铝第十八页，共五十九页。二、乙酰苯胺类二、乙酰苯胺类n n乙酰苯胺乙酰苯胺AcetanilideAcetanilide曾以曾以“退热冰退热冰AntifebrinAntifebrin的商品名作为解热镇痛药在的商品名作为解热镇痛药在18861886年引年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，后退出了使用。较大，后退出了使用。n n苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用

13、，但毒性仍较大。但毒性仍较大。第十九页，共五十九页。n n合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁非那西丁PhenacetinPhenacetin。自。自18871887年起，曾年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。n n我国在我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年6 6月月又停止了含有又停止了含有Phena

14、cetinPhenacetin的复方制剂的复方制剂APCAPC的的使用。使用。第二十页，共五十九页。n n另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚ParacetamolParacetamol，其作用与，其作用与PhenacetinPhenacetin类似，类似，18931893年上市，但直到年上市，但直到19491949年发现是非那西丁的活性代年发现是非那西丁的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。种。n n良好的解热镇痛作

15、用，但是无抗炎作用，可用于良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。对阿司匹林过敏的患者。第二十一页，共五十九页。典型药物：典型药物：*对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚ParacetamolParacetamol 化学名：化学名：N-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide又名醋氨酚又名醋氨酚Acetaminophen，扑热息痛，扑热息痛第二十二页，共五十九页。性质性质n n为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。n n枯燥空气中很稳定，潮湿时会水解成对氨基酚，枯燥空气中很稳定，潮湿时会水解成对氨基酚

16、，并进一步氧化成醌型化合物黄色并进一步氧化成醌型化合物黄色红棕色红棕色暗暗棕色。保存：密封、避光。棕色。保存：密封、避光。n n遇酸、碱加速水解。其水溶液在遇酸、碱加速水解。其水溶液在pH6pH6时最为稳定，时最为稳定，t1/2t1/2为为21.821.8年年2525。n n鉴别鉴别本品本品水解水解重氮化重氮化-偶合反应偶合反应本品含酚羟基本品含酚羟基Fe3+蓝紫色蓝紫色第二十三页，共五十九页。代谢途径：代谢途径：n n主要与硫酸或葡萄糖醛酸结合成酯，排出体外。主要与硫酸或葡萄糖醛酸结合成酯，排出体外。n n少局部经肝脏氧化代谢成少局部经肝脏氧化代谢成N-羟基衍生物，进一羟基衍生物，进一步转化

17、为有毒性的乙酰亚胺醌，其可被肝中的步转化为有毒性的乙酰亚胺醌，其可被肝中的谷胱甘肽结合而失去活性。谷胱甘肽结合而失去活性。n n超量服用对乙酰氨基酚，会对肝肾造成严重损超量服用对乙酰氨基酚，会对肝肾造成严重损害，应立即洗胃，并口服害，应立即洗胃，并口服5%的乙酰半胱氨酸的乙酰半胱氨酸等含巯基的化合物解救。等含巯基的化合物解救。中毒如何解救？中毒如何解救？第二十四页，共五十九页。拼合原理拼合原理(combination principles)(combination principles)：是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内，或者将两个是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内，或者将两个药物的

18、根本结构兼容在同一分子内，以期减小两种药物的药物的根本结构兼容在同一分子内，以期减小两种药物的毒副作用，求得二者作用的联合效应。毒副作用，求得二者作用的联合效应。前体药物前体药物，体内分解成乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚，体内分解成乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚，具有解热镇痛和抗炎作用，对胃肠道刺激性下降，适具有解热镇痛和抗炎作用，对胃肠道刺激性下降，适合老人和儿童。合老人和儿童。贝诺酯贝诺酯扑炎痛扑炎痛第二十五页，共五十九页。n n非甾体抗炎药非甾体抗炎药NSAIDSNSAIDS是一类具有抗炎作用是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病，

19、例如风湿、类风湿性关节炎，骨关组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。节炎等。n n此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。不同，因此被称为非甾体抗炎药。n n作用机制与其在体内抑制前列腺素和白三烯作用机制与其在体内抑制前列腺素和白三烯的生物合成有关。的生物合成有关。第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药Nonsteroidal Anti-inflammatory Nonsteroidal Anti-inflammatory DrugsDrugs 第二十六页，共五十九页。n n3,5-3,5-吡唑烷二酮类：羟布宗吡唑烷二

20、酮类：羟布宗n n邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸n n芳基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠芳基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠n n芳基丙酸类：布洛芬，萘普生芳基丙酸类：布洛芬，萘普生n n1 1，2-2-苯并噻嗪类：吡罗昔康、美洛昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康、美洛昔康分为五个结构类型：分为五个结构类型：第二十七页，共五十九页。一、一、3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类n n早期是早期是5-5-吡唑酮的结构，如安替比林，氨基比吡唑酮的结构，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。缺乏症等，均退出了临床。第二十

21、八页，共五十九页。n n3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松是保泰松Phenylbutazone，1949年，年，它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是治疗它具有良好的消炎，镇痛作用，在当时是治疗关节炎的一大突破，但是毒副作用较大。关节炎的一大突破，但是毒副作用较大。n n其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，Oxyphenbutazone也具有消炎抗风湿作用，也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。且毒性较低，副作用较小。第二十九页，共五十九页。n n能烯醇化的二酮是必要结构，即能烯醇化的二酮是必要结构

22、，即4-4-位上必须有一个位上必须有一个H H存在，否那么丧失抗炎作用。存在，否那么丧失抗炎作用。吡唑酮类化合物的活性与酸性密切相关吡唑酮类化合物的活性与酸性密切相关4位上的位上的H带来了药物的酸性带来了药物的酸性4第三十页，共五十九页。n n酸度酸度，抗炎活性，抗炎活性，排尿酸作用，排尿酸作用，如：，如：-酮基保泰松酮基保泰松磺吡酮磺吡酮尿酸排泄剂，抗痛风尿酸排泄剂，抗痛风 3,5-3,5-吡唑烷二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用，吡唑烷二酮类药物发挥抗炎抗风湿作用，必须有适宜的酸性。必须有适宜的酸性。第三十一页，共五十九页。二、邻氨基苯甲酸类二、邻氨基苯甲酸类 n n又称为灭酸类药物。又称为灭酸

23、类药物。n n具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。风湿性及类风湿性关节炎。n n该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统病症如头痛、倦睡等。神经系统病症如头痛、倦睡等。第三十二页，共五十九页。药药药药物名称物名称物名称物名称R R1 1R R2 2R R3 3甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidMefenami

24、c AcidCHCH3 3CHCH3 3HH氟芬那酸氟芬那酸氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidFlufenamic AcidHHCFCF3 3HH甲甲甲甲氯氯氯氯芬那酸芬那酸芬那酸芬那酸Meclofenamic AcidMeclofenamic AcidClClCHCH3 3ClCl第三十三页，共五十九页。概念：概念：n n电子等排性电子等排性n n电子等排体电子等排体n n生物电子等排体生物电子等排体n n生物电子等排原理生物电子等排原理第三十四页，共五十九页。电子等排性：电子等排性：元素周期表中同一主族的元素最外层的电子数元素周期表中同一主族的元素最外层的电子数目相等，且都有相

25、似的物理化学性质。目相等，且都有相似的物理化学性质。电子等排体：电子等排体：这一关系扩大到但凡外层电子数目相同的原子、这一关系扩大到但凡外层电子数目相同的原子、离子或基团，就称为电子等排体。离子或基团，就称为电子等排体。第三十五页，共五十九页。表表6-1 6-1 常见的电子等排体常见的电子等排体一价等排体一价等排体一价等排体一价等排体-F,-OH,-NH-F,-OH,-NH2 2,-CH,-CH3 3,-SH,-Cl,-Br,-I,-SH,-Cl,-Br,-I二价等排体二价等排体二价等排体二价等排体-O-,-S-,-Se-,-NH-,-CH-O-,-S-,-Se-,-NH-,-CH2 2-三价

26、等排体三价等排体三价等排体三价等排体-CH=,-N=,-P=,-As=-CH=,-N=,-P=,-As=四价等排体四价等排体四价等排体四价等排体环环环环等排体等排体等排体等排体第三十六页，共五十九页。生物电子等排体：生物电子等排体：但凡具有相似的分子体积、形状和电子分布等物但凡具有相似的分子体积、形状和电子分布等物理或化学性质，而生物活性又相似的分子或基团都可理或化学性质，而生物活性又相似的分子或基团都可以称为生物电子等排体。有时也称非经典的电子等排以称为生物电子等排体。有时也称非经典的电子等排体。体。生物电子等排原理：生物电子等排原理：利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基利用生物电子等

27、排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。设计研究药物的经典方法。第三十七页，共五十九页。电子等排体电子等排体互换，互换，-HO-NHR第三十八页，共五十九页。三、芳基乙酸类三、芳基乙酸类n在在20世纪世纪50年代，考虑到年代，考虑到5-羟色胺羟色胺5-HT是炎症反响是炎症反响中的一个化学致痛物质，中的一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢

28、水平较高，研究者希望在关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，研究者希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。色氨酸色氨酸 5-5-羟色胺羟色胺第三十九页，共五十九页。n后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的后利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛吲哚美辛(lndomethacin)。n吲哚美辛抗炎活性比可的松强吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强倍，比保泰松强2.5倍倍n吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT

29、，而是和，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。生物合成。#第四十页，共五十九页。结构改造结构改造 n n3-3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基团位的乙酸基是抗炎活性的必需基团n n酰基苯对位的酰基苯对位的-Cl-Cl可被取代可被取代齐多美辛齐多美辛叠氮叠氮第四十一页，共五十九页。n舒林酸是前药，体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药舒林酸是前药，体外无活性，在体内被代谢为甲硫化物发挥药效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。n舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副

30、作用小，耐舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。受性较好。n n5-5-位的甲氧基可被位的甲氧基可被-F-F取代取代n n吲哚环吲哚环N=N=可被可被-CH=-CH=代替代替n nCl-Cl-Cl-Cl-被甲亚砜基取代被甲亚砜基取代被甲亚砜基取代被甲亚砜基取代第四十二页，共五十九页。典型药物：典型药物：*双氯芬酸钠双氯芬酸钠区别甲氯芬那酸区别甲氯芬那酸第四十三页，共五十九页。n n抗炎、镇痛和解热作用很强。抗炎、镇痛和解热作用很强。n n镇痛活性为吲哚美辛的镇痛活性为吲哚美辛的6 6倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的4040倍倍n n解热作用为吲哚美辛的解热作用为吲哚美辛的2 2

31、倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的3535倍倍n n药效强，不良反响少，剂量小，个体差异小。药效强，不良反响少，剂量小，个体差异小。n n是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。第四十四页，共五十九页。n n抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血栓素的生成血栓素的生成n n抑制脂氧化酶，减少白三烯的生成抑制脂氧化酶，减少白三烯的生成n n抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。再摄取。三种作用机制三种作用机制双重抑制剂双重抑制剂第四十五页，共五十九页。n n20世纪世纪60年代发现

32、，某些植物生长激素如萘乙酸、吲哚年代发现，某些植物生长激素如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸乙酸、苯氧乙酸等具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。类结构。n n发现在苯环上增加疏水性基团异丁基可使消炎作用增发现在苯环上增加疏水性基团异丁基可使消炎作用增强。强。布洛芬布洛芬4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸镇痛消炎药镇痛消炎药肝脏毒性肝脏毒性1966年用于临床年用于临床作用增强作用增强毒性降低毒性降低四、芳基丙酸类四、芳基丙酸类第四十六页，共五十九页。典型药物：典型药物：*布洛芬布洛芬Ibuprofenn n芳基丙酸类芳基丙酸类n n含有手性碳，临床使用外消旋体。含有手性

33、碳，临床使用外消旋体。n n用于临床上治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强用于临床上治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强用于临床上治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强用于临床上治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。等。等。等。*第四十七页，共五十九页。芳基丙酸类抗炎药的构效关系芳基丙酸类抗炎药的构效关系 S构型右构型右旋体旋体引入甲基引入甲基非共平面间位非共平面间位F，Cl，抗炎

34、活性增强，抗炎活性增强对位可以取代疏水性基团对位可以取代疏水性基团芳基、杂环、脂环等芳基、杂环、脂环等第四十八页，共五十九页。五、五、1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类n n又称昔康类又称昔康类Oxicamsn n根本结构：根本结构：1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪杂环或芳杂环杂环或芳杂环-CH3活性最强活性最强显酸性，表达抗炎活性显酸性，表达抗炎活性第四十九页，共五十九页。吡罗昔康吡罗昔康(Piroxicam)伊索昔康伊索昔康Isoxicam美洛昔康美洛昔康Meloxicam噻吩昔康噻吩昔康Tenoxicam舒多昔康舒多昔康(Sudoxicam)噻唑噻唑#第五十页，共五十九页。n n酸性，芳杂环取代时酸性

35、酸性，芳杂环取代时酸性，芳环取代芳环取代n n半衰期都比较长，吡罗昔康可达半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h3645h。n n胃肠道刺激性较小，对胃肠道刺激性较小，对COX-2COX-2的抑制作用比的抑制作用比COX-1COX-1的作的作用强，有一定的选择性。用强，有一定的选择性。第五十一页，共五十九页。n n前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便前列腺素是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可转化为花生四烯酸，再经环氧酶可转化为花生四烯酸，再经环氧酶可转化为花生四烯酸，再经环氧酶可

36、转化为花生四烯酸，再经环氧酶COXCOXCOXCOX的作用转化的作用转化的作用转化的作用转化为前列腺素。为前列腺素。为前列腺素。为前列腺素。n nCOXCOX至少存在两种亚型，即至少存在两种亚型，即COX-1COX-1和和COX-2COX-2。COX-1COX-1可可促进胃黏膜促进胃黏膜PGsPGs的合成，保护胃肠道粘膜、调节肾的合成，保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等作用；脏血流和促进血小板聚集等作用；COX-2COX-2可在炎症可在炎症部位迅速增加，促进部位迅速增加，促进PGsPGs大量合成，介导炎症反响。大量合成，介导炎症反响。n n目前常用的非甾体抗炎药如布洛芬等对目前常用

37、的非甾体抗炎药如布洛芬等对COX-2COX-2缺乏选缺乏选择性，久用会引起胃出血、胃溃疡。择性，久用会引起胃出血、胃溃疡。第五十二页，共五十九页。以上五类非甾体抗炎药的结构均显示酸以上五类非甾体抗炎药的结构均显示酸性，因此也称为性，因此也称为酸性非甾体抗炎药酸性非甾体抗炎药。n n3,5-3,5-吡唑烷二酮类：羟布宗吡唑烷二酮类：羟布宗n n邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸n n芳基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠芳基乙酸类：吲哚美辛、双氯芬酸钠n n芳基丙酸类：布洛芬，萘普生芳基丙酸类：布洛芬，萘普生n n1 1，2-2-苯并噻嗪类：吡罗昔康、美洛昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康、美洛昔

38、康第五十三页，共五十九页。六、非甾体抗炎药的研究方向和进展六、非甾体抗炎药的研究方向和进展磷脂酶磷脂酶环氧酶环氧酶脂氧酶脂氧酶膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物PG类类白三烯（白三烯（LT）致炎致炎支气管收缩支气管收缩血栓素血栓素甾体抗炎药甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药第五十四页，共五十九页。n研究方向研究方向n n双重抑制剂双重抑制剂COX和和LOXn n选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂n n非甾体结构的磷脂酶抑制剂非甾体结构的磷脂酶抑制剂n nCOX-2抑制剂：塞来昔布抑制剂：塞来昔布n n塞来考昔塞来考昔塞来考昔塞来考昔n目前进展目前进展第五十五页

39、，共五十九页。COX-1和和COX-2的结构的结构第五十六页，共五十九页。副作用：塞来昔布可导致心血管系统疾病，使死副作用：塞来昔布可导致心血管系统疾病，使死亡率增高。亡率增高。第五十七页，共五十九页。谢谢！谢谢！第五十八页，共五十九页。内容总结第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents。（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）。水解性。淡黄色红棕色黑色。非甾体抗炎药NSAIDS是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。杂环或芳杂环。谢谢第五十九页，共五十九页。