药用高分子材料第三章 高分子材料在药物制剂中的应用原理.ppt

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1、第三章第三章 高分子材料在药物制剂高分子材料在药物制剂中的应用原理中的应用原理n3.1高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能n3.2高分子与药物构成的复合结构类型高分子与药物构成的复合结构类型n3.3高分子辅料在药物制剂中的应用高分子辅料在药物制剂中的应用n3.4药物经过聚合物的扩散药物经过聚合物的扩散高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能一、表面与界面性能一、表面与界面性能表面：暴露于真空的材料最外层部分；表面：暴露于真空的材料最外层部分；界面：不同物体或相同物质不同相之间相互接触界面：不同物体或相同物质不同相之间相互接触的过渡部分。的过渡部分。有时，界面和表面也统称为表面。有时，界面和

2、表面也统称为表面。体相性能体相性能表面性能表面性能材料材料性能性能影响整体性能影响整体性能影响使用效果影响使用效果高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能1.表面与高分子的吸附（高分子从溶液中表面与高分子的吸附（高分子从溶液中吸附到固体表面）吸附到固体表面）高分子的高分子的吸附结果吸附结果高分子链可采取的构象减少高分子链可采取的构象减少高分子取代水分子和固体表面结合高分子取代水分子和固体表面结合熵减熵减结合力加强结合力加强吸附驱动力吸附驱动力高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能n高分子吸附的具体表现高分子吸附的具体表现一条高分子链吸一条高分子链吸附多处固体表面附多处固体表面不同高分子链分别

3、不同高分子链分别吸附后相互勾连吸附后相互勾连不同高分子链分不同高分子链分别吸附后勾连其别吸附后勾连其它未吸附高分子它未吸附高分子高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能n吸附机制理论吸附机制理论 egeg：生物黏附给药系统：生物黏附给药系统 该系统是利用材料对生物黏膜表面的黏附性能，该系统是利用材料对生物黏膜表面的黏附性能，使给药系统在生物膜特定部位滞留时间延长，使给药系统在生物膜特定部位滞留时间延长，或达到使药物在特点部位吸收的目的。或达到使药物在特点部位吸收的目的。描述吸附进行机理的理论共有四种，如下：描述吸附进行机理的理论共有四种，如下：高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能电荷理论电

4、荷扩散产生双电层黏附电荷理论电荷扩散产生双电层黏附吸附理论范德华力、氢键、疏水键力、水化吸附理论范德华力、氢键、疏水键力、水化力、立体化学构象力黏附力、立体化学构象力黏附润湿理论材料溶液在黏膜扩散，润湿黏膜黏润湿理论材料溶液在黏膜扩散，润湿黏膜黏附附扩散理论相互扩散导致分子间相互缠绕扩散理论相互扩散导致分子间相互缠绕目前广泛接受的是扩散理论。目前广泛接受的是扩散理论。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能n吸附量影响因素及规律吸附量影响因素及规律浓度浓度 浓度增加吸附量趋于极限值，极限吸附量（以浓度增加吸附量趋于极限值，极限吸附量（以质量计）高分子质量计）高分子 小分子小分子高聚物分子量高聚

5、物分子量 低分子量：极限吸附量随分子量增加而增加。低分子量：极限吸附量随分子量增加而增加。高分子量：影响不明显。高分子量：影响不明显。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能吸附介质（化学性质、比表面、孔性质）吸附介质（化学性质、比表面、孔性质）A A 化学性质化学性质 决定高分子和溶剂的竞争决定高分子和溶剂的竞争 B B 比表面比表面 决定吸附量决定吸附量 C C 孔性质孔性质 分级高分子分级高分子 非孔性介质优先吸附分子量大的分子，吸附层非孔性介质优先吸附分子量大的分子，吸附层中分子量分布窄；对于孔性介质，受孔径限制，中分子量分布窄；对于孔性介质，受孔径限制，高分子的分子量越大，吸附量越小

6、。高分子的分子量越大，吸附量越小。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能溶剂溶剂 良溶剂：极限吸附量小；不良溶剂：极限吸附良溶剂：极限吸附量小；不良溶剂：极限吸附量大。量大。溶剂竞争溶剂竞争:溶剂与吸附介质表面形成氢键或较溶剂与吸附介质表面形成氢键或较强吸引高分子表观吸附为零或负吸附。强吸引高分子表观吸附为零或负吸附。温度温度 温度升高，极限吸附量有时减少，有时增加。温度升高，极限吸附量有时减少，有时增加。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能n高分子吸附模型高分子吸附模型无规线团抛锚链段表面无规线团抛锚链段表面Simha,Frisch,EirichSimha,Frisch,Eirich-

7、柔性高分子稀溶液模型柔性高分子稀溶液模型 吸附的高分子只以少数链段附着在表面上，其吸附的高分子只以少数链段附着在表面上，其余的链形成线圈或桥伸展在溶液中。余的链形成线圈或桥伸展在溶液中。Silberberg:Silberberg:吸附的高分子有许多链段附着在表面上，而伸吸附的高分子有许多链段附着在表面上，而伸进溶液的线圈进溶液的线圈很小很小。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能n高分子吸附在界面上的构型高分子吸附在界面上的构型单点附着单点附着线圈附着线圈附着分子平躺在表面分子平躺在表面无规线团的吸附无规线团的吸附非均匀的链段分布非均匀的链段分布多层吸附多层吸附高分子材料的界面性能高分子材料

8、的界面性能n极限吸附量估算极限吸附量估算适用于单层吸附，吸附高分子为线团状。适用于单层吸附，吸附高分子为线团状。注意：注意：实际吸附量往往大于该估算值。实际吸附量往往大于该估算值。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能n高分子吸附链段数与表面覆盖度的关系高分子吸附链段数与表面覆盖度的关系适用于柔性高分子稀溶液的吸附模型。适用于柔性高分子稀溶液的吸附模型。注意：注意：低覆盖度时，低覆盖度时，正比于正比于M M的平方根；高的平方根；高覆盖度时，覆盖度时，正比于正比于M M。另外，高分子链柔性另外，高分子链柔性越强，越强，越大。越大。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能2.高分子表面膜高分子表

9、面膜v成因：高分子链链节抛锚在表面，其余链节伸成因：高分子链链节抛锚在表面，其余链节伸展在形成界面的体相中，在溶解高分子的一相展在形成界面的体相中，在溶解高分子的一相界面成膜。界面成膜。v成膜过程成膜过程：确定展开体系；选择展开溶剂。确定展开体系；选择展开溶剂。v油水界面展开成膜时，展开剂的选择规律：油水界面展开成膜时，展开剂的选择规律：若高分子溶于水相，展开剂溶于油相；若高分子溶于水相，展开剂溶于油相；若高分子溶于油相，展开剂溶于水相；若高分子溶于油相，展开剂溶于水相；展开剂密度：介于油水之间，浮在界面。展开剂密度：介于油水之间，浮在界面。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能n高分子表面

10、膜的特性影响分析高分子表面膜的特性影响分析膜性质：分子量对膜性质影响小；表面压相同，膜性质：分子量对膜性质影响小；表面压相同，则链节所占面积相同；取向相同则链节所占面积相同；取向相同,表面电势相表面电势相同。同。胶凝性：分子间或分子内氢键使得表面黏度一胶凝性：分子间或分子内氢键使得表面黏度一般很大，易胶凝。般很大，易胶凝。力学性质：力学性质与分子量有关，凝胶面积力学性质：力学性质与分子量有关，凝胶面积随分子量增加而增加，凝胶压力随分子量增加随分子量增加而增加，凝胶压力随分子量增加减小。减小。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能凝聚性：增加高分子链间的吸引力，膜更凝聚。凝聚性：增加高分子链间

11、的吸引力，膜更凝聚。egeg：聚甲基丙烯酸乙酯比聚丙烯酸乙酯的膜有：聚甲基丙烯酸乙酯比聚丙烯酸乙酯的膜有更大凝聚性更大凝聚性耐压性：增加侧链长度会降低膜的可压缩性。耐压性：增加侧链长度会降低膜的可压缩性。油水界面，侧链增长，因油溶解非极性侧链，油水界面，侧链增长，因油溶解非极性侧链，高分子易脱离界面进入油相，膜的崩溃压力降高分子易脱离界面进入油相，膜的崩溃压力降低即可压缩性降低。低即可压缩性降低。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能展开性能：共聚能改善高分子展开性能。展开性能：共聚能改善高分子展开性能。egeg：聚苯乙烯不能在水面展开，但苯乙烯和丙：聚苯乙烯不能在水面展开，但苯乙烯和丙烯酸

12、或醋酸乙烯酯的共聚物可以展开。烯酸或醋酸乙烯酯的共聚物可以展开。膜的扩张性：带有可电离的极性基，电离后产膜的扩张性：带有可电离的极性基，电离后产生的同性电荷更利于膜的扩张。生的同性电荷更利于膜的扩张。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能3.药用功能药用功能膜膜n药物控释膜药物控释膜 定义：包裹在药物颗粒、微丸或片芯表面的高定义：包裹在药物颗粒、微丸或片芯表面的高分子膜，由高分子乳胶粒子或高分子溶液形成分子膜，由高分子乳胶粒子或高分子溶液形成的连续包衣膜，要求包衣工作温度在的连续包衣膜，要求包衣工作温度在TgTg以上，以上，在一定温度下冷却凝固的薄膜。在一定温度下冷却凝固的薄膜。膜的透过性客

13、观上决定释药的速度。膜的透过性客观上决定释药的速度。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能n药物控释膜通透性及影响因素药物控释膜通透性及影响因素控释膜通透性：控释膜通透性：控释膜对药物的通运能力，一般用药物对控释控释膜对药物的通运能力，一般用药物对控释膜的透过系数表示。膜的透过系数表示。控释膜通透性影响因素：控释膜通透性影响因素：膜材料、增塑剂、制孔剂、包衣溶剂及扩散介膜材料、增塑剂、制孔剂、包衣溶剂及扩散介质的质的pHpH值等。值等。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能膜材料膜材料:膜的主要基质组分。膜的主要基质组分。egeg：ECEC透过性是透过性是CACA的的1/101/10。增塑

14、剂增塑剂：软化胶乳粒子并降低：软化胶乳粒子并降低TgTg，使包衣过程，使包衣过程能在低温下进行，便于粒子呈紧密填充状态。能在低温下进行，便于粒子呈紧密填充状态。egeg：基质为：基质为ECEC时，随增塑剂加入量的提高，膜时，随增塑剂加入量的提高，膜透过性不断变小，最终趋于稳定；基质为透过性不断变小，最终趋于稳定；基质为CACA时，时，随增塑剂加入量的提高，膜透过性变小，增塑随增塑剂加入量的提高，膜透过性变小，增塑剂超过一定量，膜透过性又变大。剂超过一定量，膜透过性又变大。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能制孔剂制孔剂：增加控释膜的透过性。：增加控释膜的透过性。egeg：尿素、甘露醇、甘油

15、、羟丙甲纤维素：尿素、甘露醇、甘油、羟丙甲纤维素包衣溶剂包衣溶剂：包衣溶剂的组成决定控释膜的成膜：包衣溶剂的组成决定控释膜的成膜过程，因而会影响膜结构。过程，因而会影响膜结构。egeg：乙醇水：乙醇水ECEC包衣制膜，乙醇与水蒸发速包衣制膜，乙醇与水蒸发速度不同，聚合物溶液发生相分离时形成孔洞，度不同，聚合物溶液发生相分离时形成孔洞，乙醇增加，孔隙率减小乙醇增加，孔隙率减小.其它如拉伸强度、抗冲击强度、弹性模量、其它如拉伸强度、抗冲击强度、弹性模量、TgTg等等力学性质也对膜的透过性有影响。力学性质也对膜的透过性有影响。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能4.凝胶与功能水凝胶凝胶与功能水凝

16、胶n凝胶的结构与性质凝胶的结构与性质 凝胶：凝胶：溶胀的三维网状结构高分子，在高聚物溶胀的三维网状结构高分子，在高聚物分子间相互连接，形成网状结构，网状结构空分子间相互连接，形成网状结构，网状结构空隙中填充了液体介质的分散体系。隙中填充了液体介质的分散体系。水凝胶：水凝胶：液体介质为水，由水溶性或亲水性高液体介质为水，由水溶性或亲水性高聚物组成。吸水性强，保水性能强聚物组成。吸水性强，保水性能强,一般压力一般压力难以将水排除。难以将水排除。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能v凝胶的分类凝胶的分类A A、依照交联键性质分类、依照交联键性质分类化学凝胶化学凝胶：大分子经单体聚合或化学交联通过

17、共：大分子经单体聚合或化学交联通过共价键连接。不溶不熔，结构稳定，价键连接。不溶不熔，结构稳定，不可逆凝胶不可逆凝胶物理凝胶物理凝胶：大分子间通过氢键或范德华力相互连：大分子间通过氢键或范德华力相互连接。外界条件改变，物理链破坏，凝胶重新形接。外界条件改变，物理链破坏，凝胶重新形成链状分子溶解在溶剂中成为溶液，成链状分子溶解在溶剂中成为溶液，可逆凝胶可逆凝胶高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能B B、依照凝胶含液量分类、依照凝胶含液量分类冻胶冻胶：含液量：含液量9090以上，网络中溶剂不能自由流以上，网络中溶剂不能自由流动，呈现弹性半固体状态动，呈现弹性半固体状态干凝胶干凝胶：含液量含液量

18、1515，吸收液体膨胀变为冻胶，吸收液体膨胀变为冻胶高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能v凝胶形成的因素凝胶形成的因素 浓度：成胶需要最小浓度，增加浓度加速凝胶。浓度：成胶需要最小浓度，增加浓度加速凝胶。温度：一般温度低有利于凝胶化。温度：一般温度低有利于凝胶化。电解质：阴离子起主要作用。电解质：阴离子起主要作用。egeg：SOSO4 42-2-,Cl,Cl-加速凝胶；加速凝胶；I I-,SCN,SCN-阻滞凝胶。阻滞凝胶。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能v凝胶的性质凝胶的性质 触变性触变性：凝胶与溶胶相互转化的过程。：凝胶与溶胶相互转化的过程。凝胶凝胶溶胶溶胶外力外力撤撤外力外力

19、脱水收缩脱水收缩：溶胀的凝胶于低蒸汽压下，液体缓：溶胀的凝胶于低蒸汽压下，液体缓慢自动从凝胶中分离出来的现象。原因是链段慢自动从凝胶中分离出来的现象。原因是链段继续运动相互靠近，使网状结构更紧密，从而继续运动相互靠近，使网状结构更紧密，从而将部分液体挤出。将部分液体挤出。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能溶胀性溶胀性：凝胶吸收液体后自身体积明显增大的现：凝胶吸收液体后自身体积明显增大的现象。象。阶段一：溶剂分子钻入凝胶中形成溶剂化层。阶段一：溶剂分子钻入凝胶中形成溶剂化层。阶段二：液体分子继续渗透，凝胶体积大大增加。阶段二：液体分子继续渗透，凝胶体积大大增加。溶胀度：一定温度下，单位质量

20、或体积的凝胶所溶胀度：一定温度下，单位质量或体积的凝胶所能吸收液体的极限量。能吸收液体的极限量。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能 溶胀度影响因素溶胀度影响因素有利于溶胀有利于溶胀 不利于溶胀不利于溶胀温度温度高高低低阴离子阴离子I I-,SCN,SCN-SOSO4 42-2-,Cl,Cl-液体性质液体性质？pHpH？高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能透过性透过性：分子从凝胶孔隙扩散通过的现象。：分子从凝胶孔隙扩散通过的现象。影响因素：影响因素：溶剂性质含水的孔道利于水溶性物质通过。溶剂性质含水的孔道利于水溶性物质通过。溶剂含量溶剂含量高，凝胶溶胀度大，孔径大，溶剂含量溶剂含量高，

21、凝胶溶胀度大，孔径大，利于分子通过。利于分子通过。凝胶电荷对离子扩散与透过有选择性。凝胶电荷对离子扩散与透过有选择性。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能n功能水凝胶功能水凝胶定义：对温度或环境因素的变化刺激有明确或显定义：对温度或环境因素的变化刺激有明确或显著应答的凝胶。著应答的凝胶。温敏水凝胶温敏水凝胶pHpH敏水凝胶敏水凝胶盐敏水凝胶盐敏水凝胶光敏水凝胶光敏水凝胶形状记忆水凝胶形状记忆水凝胶高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能v温敏水凝胶温敏水凝胶：在水或水溶液中凝胶的溶胀与在水或水溶液中凝胶的溶胀与收缩强烈依赖温度，凝胶体积在某一温区（低收缩强烈依赖温度，凝胶体积在某一温区（低

22、临界溶液温度临界溶液温度)有突变。有突变。egeg：聚：聚N N异丙基丙烯酰胺与聚氨基甲酸乙酯异丙基丙烯酰胺与聚氨基甲酸乙酯共聚物水凝胶。此材料可在低温时吸收伤口分共聚物水凝胶。此材料可在低温时吸收伤口分泌液；高温时呈疏水性，与组织分离，不粘合泌液；高温时呈疏水性，与组织分离，不粘合伤口。伤口。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能vpHpH敏水凝胶敏水凝胶：聚合物的溶胀与收缩随着环境聚合物的溶胀与收缩随着环境的的pHpH、离子强度变化而变化。、离子强度变化而变化。阴离子水凝胶平衡溶胀度随阴离子水凝胶平衡溶胀度随pHpH增大而增大，阳增大而增大，阳离子型则随离子型则随pHpH增大而降低。增大

23、而降低。egeg：在在pHpH敏水凝胶中加入葡萄糖氧化酶，能将敏水凝胶中加入葡萄糖氧化酶，能将葡萄糖转化为葡萄糖酸，降低环境葡萄糖转化为葡萄糖酸，降低环境pHpH值，进而值，进而使凝胶膨胀释出药物。使凝胶膨胀释出药物。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能v温敏及温敏及pHpH双重敏感凝胶双重敏感凝胶:将将pHpH敏单体和温敏敏单体和温敏单体通过接枝和嵌段共聚或用互穿网络技术合单体通过接枝和嵌段共聚或用互穿网络技术合成的互穿网络水凝胶成的互穿网络水凝胶 eg:N,Neg:N,N二异丙基丙烯酰胺、二异丙基丙烯酰胺、N,N-N,N-二甲基丙烯二甲基丙烯酰胺、油酸三元共聚物水凝胶酰胺、油酸三元共聚

24、物水凝胶高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能v形状记忆水凝胶形状记忆水凝胶:能够感知环境变化能够感知环境变化(如温度、如温度、电磁等电磁等)的刺激，并相应这种变化，对自身状态的刺激，并相应这种变化，对自身状态参数参数(如位置、形状、应变）作出调整。如位置、形状、应变）作出调整。egeg：记忆聚氨酯：记忆聚氨酯PUPU。该聚合物质轻、热塑性好、。该聚合物质轻、热塑性好、可着色、以软段即非结晶部分作可逆相，硬段可着色、以软段即非结晶部分作可逆相，硬段即结晶部分作物理交联点即结晶部分作物理交联点(固定相固定相)，软段的，软段的TgTg为形状回复温度为形状回复温度(调整原料或配比，可在调整原料或配

25、比，可在-30-30-7070之间得到不同相应温度）。之间得到不同相应温度）。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能二、高分子对制剂过程及药物的作用二、高分子对制剂过程及药物的作用固体类剂型固体类剂型胶体溶液类剂型胶体溶液类剂型药物药物制剂制剂按分按分散系散系统分统分类类微粒剂型微粒剂型混悬液类剂型混悬液类剂型乳剂类剂型乳剂类剂型真溶液类剂型真溶液类剂型气体类剂型气体类剂型中药中药高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能1.1.高分子对制剂过程的作用高分子对制剂过程的作用n赋形剂赋形剂固体制剂：冲压成型，提高生物利用度；固体制剂：冲压成型，提高生物利用度；液体制剂：对药物吸附、包裹、黏合，制

26、成流动液体制剂：对药物吸附、包裹、黏合，制成流动性好、易冲模的粒子或粉末，加压成片还能防性好、易冲模的粒子或粉末，加压成片还能防止小分子药物损耗或污染环境。止小分子药物损耗或污染环境。优点：与生物体的亲和性改善，保证药效。优点：与生物体的亲和性改善，保证药效。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能n除杂剂除杂剂中药注射剂：对于中药提取液中的树脂等胶体杂中药注射剂：对于中药提取液中的树脂等胶体杂质，某些高分子可与之形成氢键联系，增加其质，某些高分子可与之形成氢键联系，增加其表面黏性及不溶性，最终沉积下来，达到除杂表面黏性及不溶性，最终沉积下来，达到除杂目的。目的。优点：提升药物外观品质，确保使

27、用安全。优点：提升药物外观品质，确保使用安全。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能2.2.高分子在制剂包装中的作用高分子在制剂包装中的作用 固体制剂、半固体制剂及液体制剂的包装用高固体制剂、半固体制剂及液体制剂的包装用高聚物材料，主要靠的是高聚物的阻隔性以及化聚物材料，主要靠的是高聚物的阻隔性以及化学性质稳定和安全无毒性，要求耐水、耐腐蚀、学性质稳定和安全无毒性，要求耐水、耐腐蚀、耐热性好、机械强度高，其中大多数液体制剂耐热性好、机械强度高，其中大多数液体制剂用包装材料还要求可热压灭菌。用包装材料还要求可热压灭菌。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能 固体制剂片剂：塑料瓶固体制剂片剂：

28、塑料瓶 散剂、冲剂：塑料膜（或袋）散剂、冲剂：塑料膜（或袋）软膏剂：软质、半硬质塑料片（或管、袋）软膏剂：软质、半硬质塑料片（或管、袋）液体制剂：聚氯乙烯输液袋、塑料瓶聚丙烯、液体制剂：聚氯乙烯输液袋、塑料瓶聚丙烯、聚碳酸酯聚碳酸酯 输液瓶口：橡胶塞输液瓶口：橡胶塞高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能3.3.高分子对药物和药剂的作用高分子对药物和药剂的作用n高分子对药物的作用高分子对药物的作用提高生物亲和性可溶性高聚物包裹药物使药物提高生物亲和性可溶性高聚物包裹药物使药物具有良好可湿性具有良好可湿性降低聚集或聚附高聚物长链结构具有强吸附力降低聚集或聚附高聚物长链结构具有强吸附力高度分散药物

29、高度分散药物抑制药物结晶无定形高聚物与药物分子形成氢抑制药物结晶无定形高聚物与药物分子形成氢键或络合，及表面黏度的增大可使其共沉积键或络合，及表面黏度的增大可使其共沉积高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能n高分子在药剂中的作用药用高分子材料促进高分子在药剂中的作用药用高分子材料促进药剂发展药剂发展传统剂型：传统剂型：赋形剂。作为片剂和一般固体制剂的赋形剂。作为片剂和一般固体制剂的辅料，被动载体辅料，被动载体-黏合、稀释、崩解、润滑黏合、稀释、崩解、润滑现代药剂：赋形剂、缓控释药物传递系统的组件、现代药剂：赋形剂、缓控释药物传递系统的组件、骨架、微囊、膜材料及包衣材料使药物按骨架、微囊、膜材

30、料及包衣材料使药物按照预定的速率释放照预定的速率释放高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能v缓释缓释制剂：指药物在规定释放介质中，按要求制剂：指药物在规定释放介质中，按要求缓慢地缓慢地非恒速非恒速释放药物，与普通制剂相比，能释放药物，与普通制剂相比，能降低给药频率，显著增加患者的顺应性。降低给药频率，显著增加患者的顺应性。v控释制剂：指药物在规定释放介质中，按要求控释制剂：指药物在规定释放介质中，按要求缓慢地缓慢地恒速或近恒速恒速或近恒速释放药物，与普通制剂相释放药物，与普通制剂相比，能降低给药频率，比，能降低给药频率，血药浓度比缓释制剂更血药浓度比缓释制剂更平稳平稳，显著增加患者的顺应性。

31、，显著增加患者的顺应性。实例：实例：双氯芬酸钾双氯芬酸钾为非甾体消炎镇痛药，半衰为非甾体消炎镇痛药，半衰期短，期短，1 1天需服用天需服用3 34 4次，且对胃肠道刺激性较次，且对胃肠道刺激性较强，可引起胃出血和胃溃疡。强，可引起胃出血和胃溃疡。双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片，它以，它以羟丙甲纤羟丙甲纤维素为主要骨架材料维素为主要骨架材料，并辅以疏水性阻滞剂如，并辅以疏水性阻滞剂如乙基纤维素、硬脂酸，肠溶性丙烯酸树脂等。乙基纤维素、硬脂酸，肠溶性丙烯酸树脂等。还可加入还可加入亲水性的材料作填充剂或致孔剂亲水性的材料作填充剂或致孔剂，如，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮。乳糖、微

32、晶纤维素、聚维酮。上述辅料和药物混合后，采用粉末直接压片工上述辅料和药物混合后，采用粉末直接压片工艺压制成片，人体生物等效性试验表明，该制艺压制成片，人体生物等效性试验表明，该制剂口服后，半小时可达到有效治疗浓度，剂口服后，半小时可达到有效治疗浓度，1212小小时内缓慢释药，可维持较长时间有效浓度，时内缓慢释药，可维持较长时间有效浓度，1 1天天仅需服用仅需服用1 12 2次。次。高分子材料的界面性能高分子材料的界面性能v靶向制剂靶向制剂(靶向给药系统靶向给药系统)：通过适当的载体使：通过适当的载体使药物选择性地浓集于病变部位的一类给药系统。药物选择性地浓集于病变部位的一类给药系统。通常把病变

33、部位称为靶部位。通常把病变部位称为靶部位。靶向制剂一般应具备靶向制剂一般应具备定位、浓集、控释及无毒定位、浓集、控释及无毒可生物降解可生物降解四个要素。四个要素。被动靶向制剂：被吞噬被动靶向制剂：被吞噬主动靶向制剂：修饰成主动靶向制剂：修饰成“导弹导弹”物理化学靶向制剂：靶特殊物化性质区物理化学靶向制剂：靶特殊物化性质区返回高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构一、复合结构类型一、复合结构类型异质异相不同高聚物形成接枝或嵌段类的大分异质异相不同高聚物形成接枝或嵌段类的大分子复合物，或不同高聚物组成的共聚物、充填子复合物，或不同高聚物组成的共聚物、充填复合物或互穿网络；复合物或互穿

34、网络；同质异相半结晶高聚物同质异相半结晶高聚物异质同相异质同晶异质同相异质同晶作用：作用：高分子材料更精细化、功能化、智能化，高分子材料更精细化、功能化、智能化，利于药物制剂新剂型的获得。利于药物制剂新剂型的获得。高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构n固体半固体制剂中药物与高聚物构成的复合结固体半固体制剂中药物与高聚物构成的复合结构主要有：粒子分散结构、膜与微囊结构、凝构主要有：粒子分散结构、膜与微囊结构、凝胶与溶液结构。胶与溶液结构。1.1.粒子分散结构粒子分散结构固体半固体制剂固体半固体制剂药物粒子分散在高聚物基材药物粒子分散在高聚物基材中中药物粒子药物粒子聚合物聚合物高分

35、子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构药物粒子及高聚物粒子分散于聚合物基材药物粒子及高聚物粒子分散于聚合物基材淀粉基可崩解固体片剂淀粉基可崩解固体片剂药物粒子药物粒子聚合物粒子聚合物粒子 聚合物聚合物淀粉淀粉 纤维素颗粒纤维素颗粒高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构药物粒子分散在高聚物凝胶网络中药物粒子分散在高聚物凝胶网络中聚合物凝胶网络聚合物凝胶网络药物粒子药物粒子药物粒子包裹在聚合物囊（膜）中药物粒子包裹在聚合物囊（膜）中聚合物囊（膜）聚合物囊（膜）药物粒子药物粒子 聚合物聚合物高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构n对于液体制剂，分散相可以是不溶性

36、药物颗粒，对于液体制剂，分散相可以是不溶性药物颗粒，或者是载药的高聚物为凝胶粒子、高聚物胶束或者是载药的高聚物为凝胶粒子、高聚物胶束以及胶乳粒，连续相一般是水或高分子水溶液。以及胶乳粒，连续相一般是水或高分子水溶液。药物沉积或溶解于微凝胶粒子中药物沉积或溶解于微凝胶粒子中微凝胶：经过交联制得直微凝胶：经过交联制得直径径1um1um的球形凝胶，流动的球形凝胶，流动性好，不溶解，有囊性好，不溶解，有囊高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构药物粒子悬浮于高分子溶液中药物粒子悬浮于高分子溶液中 混悬制剂混悬制剂药物溶解于高分子溶液药物溶解于高分子溶液高分子与药物构成的复合结构高分子与药物

37、构成的复合结构药物粒子含于药物粒子含于高聚物胶束高聚物胶束或乳胶粒子，悬浮于或乳胶粒子，悬浮于乳胶溶液乳胶溶液乳胶粒：分散在水中的有机单体，在乳液中聚合得到的乳胶粒：分散在水中的有机单体，在乳液中聚合得到的粒子，粒子，周围吸附了一层乳化剂分子，形成带电保护层。周围吸附了一层乳化剂分子，形成带电保护层。高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构2.2.包衣膜与微胶囊结构包衣膜与微胶囊结构n包衣：指在片剂的外表面均匀地包裹上一定厚包衣：指在片剂的外表面均匀地包裹上一定厚度的衣膜。度的衣膜。v作用：控制药物在胃肠道的释放部位及速度；作用：控制药物在胃肠道的释放部位及速度；掩盖苦味或不良气味

38、；防潮、避光、隔离空气掩盖苦味或不良气味；防潮、避光、隔离空气以增加药物稳定性；防止药物配伍变化；改善以增加药物稳定性；防止药物配伍变化；改善片剂的外观。片剂的外观。v分类：糖衣和薄膜衣，薄膜衣又分为胃溶型、分类：糖衣和薄膜衣，薄膜衣又分为胃溶型、肠溶型和水不溶型。肠溶型和水不溶型。高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构v特点：特点：高聚物共混物或共聚物构成的多相复合结构高聚物共混物或共聚物构成的多相复合结构;通常为多孔或致密（包衣后激光打孔）或非水通常为多孔或致密（包衣后激光打孔）或非水溶性。溶性。高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构n微胶囊：具有一定通透性的球

39、状小囊体，外层微胶囊：具有一定通透性的球状小囊体，外层为半透膜，内核为液体或固体药物。为半透膜，内核为液体或固体药物。v作用：药物通过高分子材料分子间的间隙渗透、作用：药物通过高分子材料分子间的间隙渗透、缓慢地释放，作用于施药对象的靶周围。能起缓慢地释放，作用于施药对象的靶周围。能起到掩盖药物的不良臭味、提高药物稳定性；药到掩盖药物的不良臭味、提高药物稳定性；药物起效快；将液体药物制成固体制剂；可延缓物起效快；将液体药物制成固体制剂；可延缓或定位释药的作用。或定位释药的作用。高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构微胶囊超微结构图微胶囊超微结构图(左左)、微胶囊表面、微胶囊表面(中

40、中)及囊壁及囊壁(右右)高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构v高分子微胶囊药物释放体系可分为贮库式结构高分子微胶囊药物释放体系可分为贮库式结构和基体式结构。和基体式结构。贮库式结构：药物集中贮库式结构：药物集中在内层，外层是高分子在内层，外层是高分子膜材料。膜材料。基体式结构：药物均匀基体式结构：药物均匀分散在胶囊内单分散分散在胶囊内单分散或聚集态分散在基体中。或聚集态分散在基体中。高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构3.3.给药装置给药装置n定义：由多种结构组合而成的，个性化、功能定义：由多种结构组合而成的，个性化、功能化、智能化给药系统。化、智能化给药系统。

41、eg1eg1：包衣层与崩解剂构成的脉冲装置在普：包衣层与崩解剂构成的脉冲装置在普通片芯中加入崩解剂、溶胀剂、或泡腾剂。通片芯中加入崩解剂、溶胀剂、或泡腾剂。药物粒子药物粒子崩解剂或溶胀剂崩解剂或溶胀剂 高高分分子子材材料料衣衣层层高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构 eg2eg2：双层膜结构内层和外层均含有药物，：双层膜结构内层和外层均含有药物，调节复方药物在内外层比例及外层阻滞剂量达调节复方药物在内外层比例及外层阻滞剂量达到控制药物释放目的到控制药物释放目的聚合物囊（膜）聚合物囊（膜）药物粒子药物粒子 聚合物聚合物高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构二、复合结

42、构药剂的释药特性二、复合结构药剂的释药特性1.1.一般复合结构药物释放机制一般复合结构药物释放机制通过孔的扩散通过孔的扩散聚合物降解聚合物降解从包衣、微胶囊、高聚物微凝胶、聚合物胶束从包衣、微胶囊、高聚物微凝胶、聚合物胶束与微乳胶粒的膜表面释放。与微乳胶粒的膜表面释放。2.2.缓、控释给药的机制缓、控释给药的机制 扩散、溶解、渗透、离子交换和高分子挂接扩散、溶解、渗透、离子交换和高分子挂接高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构3.3.释药速率模型释药速率模型释药指数释药指数n=0.5n=0.5时，释药速率符合时，释药速率符合HiguchiHiguchi模模型型;n=1;n=1时，

43、为零级释药模型，释药速率不受时，为零级释药模型，释药速率不受时间影响。时间影响。高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构4.4.不同剂型释药特性不同剂型释药特性n药物粒子分散型固体药剂释药特性药物粒子分散型固体药剂释药特性v药物粒子分散在高聚物基材中：药物粒子分散在高聚物基材中：高聚物水溶性，药物与生物体的亲和性高并具高聚物水溶性，药物与生物体的亲和性高并具有对生物膜的粘合性，加快释药速度；高聚物有对生物膜的粘合性，加快释药速度；高聚物疏水性，释药速度受阻，药物通过扩散达到缓疏水性，释药速度受阻，药物通过扩散达到缓释效果。释效果。高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构

44、v药物粒子和高聚物分散在高聚物基材中：速度药物粒子和高聚物分散在高聚物基材中：速度取决于分散的高聚物粒子取决于分散的高聚物粒子 高聚物粒子若为微晶纤维素或交联羟甲基纤维高聚物粒子若为微晶纤维素或交联羟甲基纤维素等，利用毛细管作用或溶胀性质崩解片剂，素等，利用毛细管作用或溶胀性质崩解片剂，释药速率快。例：口腔速释崩解片释药速率快。例：口腔速释崩解片 高聚物粒子若吸水凝胶化，将减缓释药速度。高聚物粒子若吸水凝胶化，将减缓释药速度。高聚物粒子若与药物以化学键结合，键的水解高聚物粒子若与药物以化学键结合，键的水解断裂速度决定缓释速度。断裂速度决定缓释速度。高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复

45、合结构v骨架片制剂释药特性骨架片制剂释药特性 不溶性骨架片不溶性骨架片溶蚀性骨架片溶蚀性骨架片 亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构膜剂释药特性膜剂释药特性 调节膜材料亲水性、生物黏附性、孔径大小控调节膜材料亲水性、生物黏附性、孔径大小控制释药速率制释药速率v无孔膜：核与膜药物分配后扩散通过聚集的无孔膜：核与膜药物分配后扩散通过聚集的大分子链之间形成的空间连续传递大分子链之间形成的空间连续传递v微孔膜：致密亲水膜，核与膜孔中液体药物分微孔膜：致密亲水膜，核与膜孔中液体药物分配后扩散溶解的药物通过液体填充的孔隙传配后扩散溶解的药物通过液体填充的孔隙

46、传递非连续传递递非连续传递高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构v水凝胶膜：药物扩散途径膨胀高聚物中的水水凝胶膜：药物扩散途径膨胀高聚物中的水游离水游离水v有孔膜：膜中致孔剂或水溶性高分子材料含有孔膜：膜中致孔剂或水溶性高分子材料含水环境溶解形成孔洞药物释放水环境溶解形成孔洞药物释放载载药药纳纳米米粒粒抗抗体体靶细胞或致病菌靶细胞或致病菌高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构智能纳米制剂释药特性智能纳米制剂释药特性特点：靶向性特点：靶向性(有在肿瘤中聚集倾向有在肿瘤中聚集倾向)；循环时间循环时间长长(因体积小不易被网状内皮细胞吸收、肝排因体积小不易被网状内皮细胞吸收

47、、肝排除、肾排泄除、肾排泄)高分子与药物构成的复合结构高分子与药物构成的复合结构特殊概念比较特殊概念比较名称名称粒径粒径结构特点结构特点纳米囊纳米囊10-1000nm10-1000nm药库膜壳型固态胶体粒药库膜壳型固态胶体粒纳米球纳米球10-1000nm10-1000nm基质骨架型固态胶体粒基质骨架型固态胶体粒微微凝胶凝胶1nm-1m1nm-1m交联的聚合物粒子溶胀在良交联的聚合物粒子溶胀在良性溶剂环境中性溶剂环境中微球微球1-250m1-250m高分子载体包裹或吸附药物高分子载体包裹或吸附药物微囊微囊1-5000m1-5000m微型贮库制剂和骨架制剂微型贮库制剂和骨架制剂胶束胶束亲水和亲油基

48、团的综合作用亲水和亲油基团的综合作用复方丹参滴丸与传统片剂的比较复方丹参滴丸与传统片剂的比较v活性成分优势：活性成分优势：复方丹参滴丸提取丹参中的水溶性成分丹参素；复方丹参滴丸提取丹参中的水溶性成分丹参素；三七中的有效成分三七皂甙，生物利用度高；冰三七中的有效成分三七皂甙，生物利用度高；冰片为天然冰片，含量低，对肠胃刺激小。片为天然冰片，含量低，对肠胃刺激小。复方丹参片中选用的是丹参中的脂溶性成分丹复方丹参片中选用的是丹参中的脂溶性成分丹参酮、三七原粉，人体的吸收率低；冰片大多为参酮、三七原粉，人体的吸收率低；冰片大多为人工合成冰片，含量高，长期服用对肠胃刺激性人工合成冰片，含量高，长期服用对

49、肠胃刺激性大。片剂所选用的药材大多来自药材批发市场，大。片剂所选用的药材大多来自药材批发市场，质量无法得到监控，制剂工艺难以规范。质量无法得到监控，制剂工艺难以规范。复方丹参滴丸与传统片剂的比较复方丹参滴丸与传统片剂的比较v药剂学优势：药剂学优势：滴丸属于固态分子分散体系，药物有效成分呈分滴丸属于固态分子分散体系，药物有效成分呈分子状态直接分散于基质中，进入体内可迅速释放，子状态直接分散于基质中，进入体内可迅速释放，有利于充分吸收而发挥疗效，滴丸除口服外还可有利于充分吸收而发挥疗效，滴丸除口服外还可舌下含服，药物通过舌下丰富的毛细血管直接吸舌下含服，药物通过舌下丰富的毛细血管直接吸收入血，迅速

50、起效：含服滴丸后收入血，迅速起效：含服滴丸后3-83-8分钟可以起分钟可以起效，速度基本等同于速效救心丸和硝酸甘油，可效，速度基本等同于速效救心丸和硝酸甘油，可用于急救；而复方丹参片由于是片剂，崩解时间用于急救；而复方丹参片由于是片剂，崩解时间在在3030分钟以上，不能用于急救。分钟以上，不能用于急救。滴丸同时避免了肝脏首过效应，提高了药物的利滴丸同时避免了肝脏首过效应，提高了药物的利用率。用率。复方丹参滴丸与传统片剂的比较复方丹参滴丸与传统片剂的比较v毒副作用比较：毒副作用比较：据前期临床实验观察，服用复方丹参滴丸不良据前期临床实验观察，服用复方丹参滴丸不良反应仅为反应仅为1 1，后期的患者