医学专题—失代偿肝硬化.pptx

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1、恩替卡韦在恩替卡韦在HBV相关相关(xinggun)肝硬肝硬化化失失代偿患者代偿患者中的应用中的应用第一页，共三十七页。仅供内部学习使用主要主要主要主要(zhyo)(zhyo)内容内容内容内容HBV相关肝硬化失代偿相关肝硬化失代偿(di chn)的自然史和治疗原则的自然史和治疗原则恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结总结第二页，共三十七页。仅供内部学习使用主要主要(zhyo)(zhyo)内容内容HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗相关肝硬化失代偿的自然史和治疗(zhl

2、io)原则原则恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结总结第三页，共三十七页。仅供内部学习使用HBVHBV相关相关相关相关(xinggun)(xinggun)肝病进展的自然史肝病进展的自然史肝病进展的自然史肝病进展的自然史急性(jxng)HBV感染慢性(mnxng)HBV感染慢性乙型肝炎肝硬化肝癌死亡/肝移植肝硬化失代偿5年发生率20%既往或现症HBV感染者约占全世界人口的1/3全球约有3.54亿慢性HBV表面抗原（HBsAg）携带者5年发生率8%20%约8%/年约15%

3、/年1.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85.2.JHepatol.2012Aug;57(2):442-50.第四页，共三十七页。仅供内部学习使用HBV相关肝硬化相关肝硬化失代偿失代偿失代偿失代偿(di chn)(di chn)的相关问题的相关问题的相关问题的相关问题SIRS=全身全身(qun shn)炎症反应综合征炎症反应综合征HBV相关肝硬化失代偿相关肝硬化失代偿(di chn)的长期预后如何？的长期预后如何？HBV相关肝硬化失代偿患者由于常伴有多种并发症，预后非常差，相关肝硬化失代偿患者由于常伴有多种并发症，预后非常差，5年生存率仅为年生存率仅为14%35%。HBV

4、相关肝硬化失代偿的常见并发症有哪些？相关肝硬化失代偿的常见并发症有哪些？最常见的相关最常见的相关并发症包括腹水（并发症包括腹水（70%）、静脉曲张破裂出血（）、静脉曲张破裂出血（34.3%）、黄疸）、黄疸（26%）、肝细胞癌（）、肝细胞癌（25%）、自发性腹膜炎（）、自发性腹膜炎（7.3%）和肝性脑病（）和肝性脑病（5.2%）。）。影响肝硬化失代偿患者生存率的相关因素有哪些？影响肝硬化失代偿患者生存率的相关因素有哪些？发生肝性脑病、血白蛋白发生肝性脑病、血白蛋白 2.8 g/dL、腹水为失代偿首发表现、出现脓毒血症伴、腹水为失代偿首发表现、出现脓毒血症伴SIRS和未抗病毒治疗等因素均可导致该类

5、患者生存率降低。和未抗病毒治疗等因素均可导致该类患者生存率降低。2.JHepatol.2012Aug;57(2):442-50.第五页，共三十七页。仅供内部学习使用失代偿患者失代偿患者失代偿患者失代偿患者(hunzh)(hunzh)的抗病毒治疗原则的抗病毒治疗原则的抗病毒治疗原则的抗病毒治疗原则2012年欧洲肝病学会（年欧洲肝病学会（EASL）慢性）慢性HBV感染临床感染临床指南指南在HBV相关肝硬化失代偿患者中禁用干扰素禁用干扰素（干扰素会使HBV相关肝硬化失代偿患者的细菌感染风险升高）。应应使用恩替卡韦使用恩替卡韦等强效核苷（酸）类药物（NAs）抗病毒治疗。该情况下恩替卡恩替卡韦剂量韦剂量

6、应为应为1 mg/d（而非（而非0.5 mg/d）。接受NAs治疗36个月可延缓失代偿肝硬化病情进展，许多患者可因此避免肝移植，在这类患者中，应终身(zhngshn)使用NAs。部分病情严重的患者仍需肝移植治疗，在这类患者中持续使用NAs使移植时HBVDNA降至不可测水平可降低移植后HBV复发风险。1.JHepatol.2012Jul;57(1):167-85.第六页，共三十七页。仅供内部学习使用主要主要(zhyo)(zhyo)内容内容HBV相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则相关肝硬化失代偿的自然史和治疗原则恩替卡韦在慢性恩替卡韦在慢性(mn xng)乙肝失代偿患者中的疗效乙肝失代偿患者中的疗

7、效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结总结第七页，共三十七页。仅供内部学习使用乙肝失代偿患者应用恩替卡韦或阿德福韦酯的乙肝失代偿患者应用恩替卡韦或阿德福韦酯的乙肝失代偿患者应用恩替卡韦或阿德福韦酯的乙肝失代偿患者应用恩替卡韦或阿德福韦酯的对比对比(dub)(dub)研究研究3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.研研究究1纳入纳入191例肝功能失代偿例肝功能失代偿(di chn)的的慢性慢性乙肝患者乙肝患者ETV（n=100，1.0 mg/d）ADV（n=91，10 mg/d）随机随机(su j)分组分组来自来

8、自52家医疗中心，家医疗中心，16岁岁CTP评分评分7分分HBV DNA 105拷贝拷贝/mL既往未接受过既往未接受过ETV、ADV或替诺福韦治疗或替诺福韦治疗最长治疗最长治疗96周周主要研究终点主要研究终点 治疗治疗24周时血清周时血清HBV DNA降幅降幅研究设计研究设计多中心、随机、开放性研究多中心、随机、开放性研究ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；ADV=阿德福韦酯；阿德福韦酯；CTP评分评分=Child-Turcotte-Pugh评分评分第八页，共三十七页。仅供内部学习使用n治疗治疗(zhlio)24周时，周时，ETV组组HBV DNA降幅显著优于降幅显著优于ADV组（治疗差异：组（治疗差

9、异：1.74 log10拷贝拷贝/mL，P 0.0001）n在治疗在治疗48周内的各时间点，周内的各时间点，ETV组组HBV DNA降低的幅度均优于降低的幅度均优于ADV组组3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.主要主要(zhyo)结果结果1恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者(hunzh)(hunzh)中的强效抗病毒作用中的强效抗病毒作用中的强效抗病毒作用中的强效抗病毒作用ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；ADV=阿德福韦酯阿德福韦酯研研究究1HBV DNA降幅降幅平均平均HBV DNA水平（

10、水平（log10拷贝拷贝/mL）HBV NDA检出下限：检出下限：300拷贝拷贝/mL治疗时间（周）治疗时间（周）987654321基线基线4812162024283236404448ETV 1.0 mg（n=100）ADV 10 mg（n=91）p0.0001ADV-3.40ETV-4.48第九页，共三十七页。仅供内部学习使用3.Hepatology.2011Jul;54(1):91-100.主要主要(zhyo)结果结果2HBV DNA300拷贝拷贝(kobi)/ml的患者比例的患者比例24周48周0%10%20%30%40%50%60%49%57%16%20%ETV组ADV组(n=100)

11、(n=91)P0.001P0.001恩替卡韦在慢性乙肝失代偿恩替卡韦在慢性乙肝失代偿恩替卡韦在慢性乙肝失代偿恩替卡韦在慢性乙肝失代偿(di chn)(di chn)患者中的强效抗病毒作用患者中的强效抗病毒作用患者中的强效抗病毒作用患者中的强效抗病毒作用n治疗治疗24周和周和48周时，周时，ETV组组HBV DNA 300拷贝拷贝/mL的患者比例明显高于的患者比例明显高于ADV组（组（P均均48周周纳入纳入13项研究进行荟萃分析项研究进行荟萃分析ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；LMV=拉米夫定拉米夫定4.WorldJGastroenterol.2013Oct21;19(39):6665-78结局观察

12、指标：结局观察指标：HBV DNA检测不到检测不到(b do)的患者比例、的患者比例、HBV DNA水平水平、HBeAg血清血清学转化、血生化检查结果、学转化、血生化检查结果、CTP评分、耐药和不良反应评分、耐药和不良反应第十三页，共三十七页。仅供内部学习使用恩替卡韦在失代偿恩替卡韦在失代偿恩替卡韦在失代偿恩替卡韦在失代偿(di chn)(di chn)患者中的抗病毒作用强于拉米夫定患者中的抗病毒作用强于拉米夫定患者中的抗病毒作用强于拉米夫定患者中的抗病毒作用强于拉米夫定主要主要(zhyo)结果结果1n在治疗在治疗12周、周、24周和周和48周时，周时，ETV组组HBV DNA降至检测不出水平

13、降至检测不出水平(shupng)的患者比例高于拉米夫定组。的患者比例高于拉米夫定组。n在治疗期间各时点，在治疗期间各时点，ETV组患者组患者HBV DNA水平均低于水平均低于LMV组（组（P均均0.01）。ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；LMV=拉米夫定拉米夫定12周24周48周010203040506070809010046.9%76.7%88.2%30.7%59.0%71.0%恩替卡韦拉米夫定4.WorldJGastroenterol.2013Oct21;19(39):6665-78P=0.0004P0.0001P0.0001HBV DNA降至检测不出水平的患者比例（降至检测不出水平的患者比例

14、（%）治疗时间研研究究2第十四页，共三十七页。仅供内部学习使用恩替卡韦在失代偿患者中恩替卡韦在失代偿患者中有效改善生化学指标和严重有效改善生化学指标和严重有效改善生化学指标和严重有效改善生化学指标和严重(ynzhng)(ynzhng)程度评分程度评分程度评分程度评分主要主要(zhyo)结果结果2n治疗治疗12周、周、24周和周和48周时，周时，ETV组患者组患者(hunzh)的总胆红素和的总胆红素和CTP水平低于拉水平低于拉米夫定组。米夫定组。ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；LMV=拉米夫定；拉米夫定；CTP评分评分=Child-Turcotte-Pugh评分评分12周24周48周20253035

15、40455042.237.730.247.143.542恩替卡韦拉米夫定治疗期间总胆红素水平（mol/L）P0.0001P0.0001P0.000112周24周48周567897.746.886.008.097.356.78恩替卡韦拉米夫定治疗期间CTP水平P=0.009P=0.0008P=0.024.WorldJGastroenterol.2013Oct21;19(39):6665-78研研究究2第十五页，共三十七页。仅供内部学习使用研究研究(ynji)结论结论4.WorldJGastroenterol.2013Oct21;19(39):6665-78HBVHBV相关肝硬化失代偿患者应用恩替

16、卡韦或相关肝硬化失代偿患者应用恩替卡韦或相关肝硬化失代偿患者应用恩替卡韦或相关肝硬化失代偿患者应用恩替卡韦或拉米夫定的对比研究拉米夫定的对比研究拉米夫定的对比研究拉米夫定的对比研究(ynji)(ynji)：荟萃分析：荟萃分析：荟萃分析：荟萃分析研研究究2在在HBV相关相关(xinggun)肝硬化失代偿患者中肝硬化失代偿患者中，恩替卡韦恩替卡韦的的抗病毒作用强于拉米夫定抗病毒作用强于拉米夫定恩替卡韦恩替卡韦有效有效改善改善HBV相关肝硬化失代偿患者的相关肝硬化失代偿患者的总胆红总胆红素水平和素水平和CTP评分评分第十六页，共三十七页。仅供内部学习使用真实世界真实世界真实世界真实世界研究：恩替卡韦

17、有效研究：恩替卡韦有效研究：恩替卡韦有效研究：恩替卡韦有效(yuxio)(yuxio)降低肝硬化患者降低肝硬化患者降低肝硬化患者降低肝硬化患者发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险基于两个患者基于两个患者(hunzh)队列的回顾性队列的回顾性-前瞻性队列研究前瞻性队列研究5.Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.研研究究3研究研究(ynji)设计设计恩替卡韦队列（恩替卡韦队列（n=1446)慢性乙型肝炎患者慢性乙型肝炎患者恩替卡

18、韦治疗恩替卡韦治疗12个月个月历史对照队列历史对照队列(n=424）未接受抗病毒治疗的未接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者慢性乙型肝炎患者主要终点：累积肝脏事件发生率主要终点：累积肝脏事件发生率*次要终点：肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡次要终点：肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡平均年龄平均年龄5112岁岁随访随访3613个月个月平均年龄平均年龄4113岁岁随访随访11431个月个月*肝脏事件定义肝脏事件定义为任何肝硬化并发症、肝细胞癌和为任何肝硬化并发症、肝细胞癌和/或肝脏相关或肝脏相关死亡死亡第十七页，共三十七页。仅供内部学习使用n在肝硬化患者中，与未治疗的历史对照队列相比（在肝硬化患者中，

19、与未治疗的历史对照队列相比（n=69），恩替卡韦治疗队列（），恩替卡韦治疗队列（n=482）的各）的各项临床终点项临床终点(zhngdin)风险均降低。风险均降低。恩替卡韦能有效恩替卡韦能有效恩替卡韦能有效恩替卡韦能有效(yuxio)(yuxio)降低肝硬化患者降低肝硬化患者降低肝硬化患者降低肝硬化患者发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险发生并发症、肝细胞癌和肝脏相关死亡的风险主要结果（主要结果（恩替卡韦恩替卡韦队列队列vs历史历史(lsh)对照队列）对照队列）5.Hepatology.2013Feb6.doi

20、:10.1002/hep.26301.肝硬化患者发生肝脏事件（肝硬化患者发生肝脏事件（A）、）、肝细胞肝细胞癌（癌（B）、肝脏相关死亡（）、肝脏相关死亡（C）、全因死亡概率的）、全因死亡概率的Kaplan-Meier曲线（历史对照队列曲线（历史对照队列vs恩替恩替卡韦队列）卡韦队列）恩替卡韦队列恩替卡韦队列肝脏事件概率肝脏事件概率肝细胞癌概率肝细胞癌概率肝脏相关死亡概率肝脏相关死亡概率全因死亡概率全因死亡概率历史对照队列历史对照队列恩替卡韦队列恩替卡韦队列历史对照队列历史对照队列恩替卡韦队列恩替卡韦队列历史对照队列历史对照队列恩替卡韦队列恩替卡韦队列历史对照队列历史对照队列P=0.001P=0

21、.036P0.001P0.001研研究究3第十八页，共三十七页。仅供内部学习使用恩替卡韦组病毒恩替卡韦组病毒恩替卡韦组病毒恩替卡韦组病毒(bngd)(bngd)持续抑制的患者预后进一步改善持续抑制的患者预后进一步改善持续抑制的患者预后进一步改善持续抑制的患者预后进一步改善主要结果（恩替卡韦组病毒持续抑制患者主要结果（恩替卡韦组病毒持续抑制患者(hunzh)vs历史对照）历史对照）病毒持续抑制病毒持续抑制(yzh)的的肝硬化肝硬化患者累积肝脏事件发生率（患者累积肝脏事件发生率（P=0.001）、肝细胞癌（）、肝细胞癌（P=0.02）、肝脏相）、肝脏相关死亡（关死亡（P0.001）和全因死亡（）和

22、全因死亡（P0.001）发生率均显著低于对照组。）发生率均显著低于对照组。n恩替卡韦组病毒持续抑制的肝硬化患者预后进一步改善恩替卡韦组病毒持续抑制的肝硬化患者预后进一步改善肝硬化患者发生肝脏事件（肝硬化患者发生肝脏事件（A）、）、肝细胞肝细胞癌（癌（B）、肝脏相关死亡（）、肝脏相关死亡（C）、）、全因死亡概率的全因死亡概率的Kaplan-Meier曲线曲线（历史对照（历史对照vs病毒未持续抑制的患病毒未持续抑制的患者者vs病毒持续抑制的患者）病毒持续抑制的患者）病毒未持续抑制病毒未持续抑制肝脏事件概率肝脏事件概率肝细胞癌概率肝细胞癌概率肝脏相关死亡概率肝脏相关死亡概率全因死亡概率全因死亡概率历

23、史对照历史对照病毒未持续抑制病毒未持续抑制历史对照历史对照P=0.001*P=0.02*P0.001*P500核苷（酸）类似物初治患者病例来自2个中心，共117例每每3个月随访一个月随访一次次共共随访随访5年年有出血史者内镜治有出血史者内镜治疗根除静脉，无出疗根除静脉，无出血史内镜随访血史内镜随访除非不能除非不能耐受，均耐受，均服用心得安服用心得安病毒学病毒学指标指标出血率出血率无出血无出血间期间期:从从入组到出血的时间间隔（未出血者为入组到随访结束）入组到出血的时间间隔（未出血者为入组到随访结束）内镜下积分内镜下积分门静脉直径、脾面积门静脉直径、脾面积 转氨酶、胆红素、白蛋白、血小板转氨酶、

24、胆红素、白蛋白、血小板恩替卡韦恩替卡韦0.5 mg/d，n=29阿德福韦阿德福韦10 mg/d，n=28拉米夫定拉米夫定100 mg/d，n=15替比夫定替比夫定600 mg/d，n=4拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗n=3未接受抗病毒治疗未接受抗病毒治疗观察观察(gunch)指标指标第二十一页，共三十七页。仅供内部学习使用6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓HBVHBV相关肝硬化患者相关肝硬化患者相关肝硬化患者相关肝硬化患者(hun

25、zh)(hunzh)的的的的静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血主要主要结果结果(ji gu)（抗病毒治疗（抗病毒治疗组组vs对照组）对照组）n研究结束时，与对照组相比，抗病毒治疗组出血率明显降低（研究结束时，与对照组相比，抗病毒治疗组出血率明显降低（29.1%vs 65.8%，P0.001）nKaplan-Meier分析显示分析显示，接受抗，接受抗病毒病毒治疗的患者无治疗的患者无出血出血时间延长。时间延长。n多变量分析显示，抗病毒治疗是减少静脉曲张破裂出血的独立预测多变量分析显示，抗病毒治疗是减少静脉曲张破裂出血的独立预测(yc)因素（因素（HR，11.3；P0.

26、001）。）。抗抗病毒治疗组和对照组出血率（病毒治疗组和对照组出血率（%）无出血时间的无出血时间的Kaplan-Meier分析分析抗病毒治疗抗病毒治疗病毒学突破病毒学突破未抗病毒治疗未抗病毒治疗随访时间（月）随访时间（月）研研究究4所有病例内镜干预非内镜干预010203040506070809010065.8%47.6%88.2%29.1%14.3%45.9%对照组抗病毒治疗组第二十二页，共三十七页。仅供内部学习使用6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓HBV

27、HBV相关肝硬化患者相关肝硬化患者相关肝硬化患者相关肝硬化患者(hunzh)(hunzh)的的的的静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血主要结果（不同抗病毒药物主要结果（不同抗病毒药物(yow)之间的比较）之间的比较）不同抗病毒治疗药物之间的不同抗病毒治疗药物之间的比较显示，比较显示，ETV组和组和ADV组出血率显著低于对照组（组出血率显著低于对照组（P 0.001，P=0.006），而），而LMV组组出血率与对照组无统计学差异（出血率与对照组无统计学差异（P=0.531）4例患者出现例患者出现(chxin)病毒学突破（病毒学突破（LMV组组3例，例，ADV组组1例）

28、，出现病毒学突破的患者预后较差例），出现病毒学突破的患者预后较差（肝功能恶化、出血、死亡）（肝功能恶化、出血、死亡）ETV(n=29)ADV(n=28)LMV(n=15)LdT(n=4)LMV+ADV(n=3)对照组(n=38)0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%17.20%28.60%53.30%25.00%33.30%65.80%接受不同抗病毒接受不同抗病毒药物治物治疗患者的出血率患者的出血率*与对照组相比与对照组相比*P0.001*P0.006*P=0.531ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；LMV=拉米夫定；拉米夫定；ADV=阿德福韦

29、酯；阿德福韦酯；LdT=替比夫定替比夫定研研究究4第二十三页，共三十七页。仅供内部学习使用6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.抗病毒治疗能有效抗病毒治疗能有效抗病毒治疗能有效抗病毒治疗能有效(yuxio)(yuxio)延缓延缓延缓延缓HBV相关肝硬化患者的相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血主要主要(zhyo)结果（不同抗病毒药物之间的比较）结果（不同抗病毒药物之间的比较）不同抗病毒治疗药物之间的不同抗病毒治疗药物之间的Kaplan Meier分析分析显示显示(xinsh)，在治疗的最，在治疗

30、的最初初2年，各抗病毒药物间无出血概率相近，年，各抗病毒药物间无出血概率相近，随时间延长随时间延长ETV组略组略显显优势。优势。ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；LMV=拉米夫定；拉米夫定；ADV=阿德福韦酯阿德福韦酯无出血时间无出血时间Kaplan-Meier分析分析无出血概率无出血概率随访时间（月）随访时间（月）研研究究4第二十四页，共三十七页。仅供内部学习使用6.WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.研究研究(ynji)结论结论研研究究4抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓抗病毒治疗能有效延缓HBVHBV相关相关(xi

31、nggun)(xinggun)肝硬化患者的肝硬化患者的静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血静脉曲张破裂出血抗病毒治疗能有效减少和延缓HBV相关肝硬化患者(hunzh)的静脉曲张破裂出血。恩替卡韦等耐药率较低的药物长期治疗效果更好。第二十五页，共三十七页。仅供内部学习使用小小 结结恩替卡韦用于慢性乙肝失代偿患者不仅可以强效抗病毒，患者的生化学指标和严重程度也有所改善。（Hepatology.2011Jul;54(1):91-100）在HBV相关肝硬化失代偿患者中，恩替卡韦在改善生化学指标、病毒学指标和严重程度评分等方面优于拉米夫定（WorldJGastroenterol.2013Oc

32、t21;19(39):6665-78）恩替卡韦可有效降低慢性乙型肝炎肝硬化患者的肝脏事件、肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡风险。（Hepatology.2013Feb6.doi:10.1002/hep.26301.）抗病毒治疗能有效减少和延缓HBV相关肝硬化患者的静脉曲张破裂出血，恩替卡韦等耐药率较低的药物长期治疗效果更好。（WorldJGastroenterol.2013Oct28;19(40):6849-56.）第二十六页，共三十七页。仅供内部学习使用主要主要主要主要(zhyo)(zhyo)内容内容内容内容HBV相关相关(xinggun)肝硬化失代偿的自然史和治疗原则肝硬化失代偿的自然史和

33、治疗原则恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中的疗效恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险恩替卡韦在乙肝失代偿患者中的安全性和耐药风险总结总结第二十七页，共三十七页。仅供内部学习使用恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦在慢性乙肝失在慢性乙肝失在慢性乙肝失在慢性乙肝失代偿患者代偿患者(hunzh)(hunzh)中中的的的的安全性特征安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.研究研究(ynji)设计设计纳入纳入112例例HBV相关相关肝功能失肝功能失代偿患者代偿患者TDF 300 mg（n=45）FTC 200 mg/TDF 300

34、mg（n=45）随机分组（随机分组（2:2:1）18 69岁岁HBV DNA 103拷贝拷贝/mLCTP评分评分 7 12分分既往无既往无ETV或或TDF暴露史，暴露史，ADV暴露暴露 24个月个月治疗治疗1年年主要终点主要终点：安全性：安全性耐受失败（因不良反应永久停药）耐受失败（因不良反应永久停药）血肌酐较基线时升高血肌酐较基线时升高 0.5 mg/dL或血磷或血磷 2 mg/dL多中心、双盲、随机、多中心、双盲、随机、II期临床试验期临床试验ETV 0.5 mg或或1 mg（n=22）ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；TDF=替诺福韦酯；替诺福韦酯；FTC=恩曲他滨恩曲他滨研研究究5第二十八页

35、，共三十七页。仅供内部学习使用耐受失败血肌酐升高血磷降低血肌酐升高且血磷降低3025201510505.6%（5/90）5.6%（5/90）3.3%（3/90）1.1%（1/90）9.1%（2/22）4.5%（1/22）00TDF或FTC/TDFETV恩替卡韦恩替卡韦在慢性乙肝失在慢性乙肝失代偿患者代偿患者代偿患者代偿患者(hunzh)(hunzh)中中中中的的安全性特征安全性特征安全性特征安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.主要主要(zhyo)结果结果1ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；TDF=替诺福韦酯；替诺福韦酯；FTC=恩曲他滨恩曲他滨治疗治疗48周时

36、达到主要安全性终点周时达到主要安全性终点(zhngdin)的患者比例（的患者比例（%）耐受失败定义为因耐受失败定义为因不良反应永久停不良反应永久停药；血肌酐升高药；血肌酐升高定义定义为较为较基线时升高基线时升高 0.5 mg/dL；血磷降低定义为；血磷降低定义为0.05）。）。nTDF或或FTC/TDF组（组（n=90）患者中有）患者中有7例出现血肌酐升高或血磷降低，其中例出现血肌酐升高或血磷降低，其中1例同例同时发生血肌酐升高和血磷降低；时发生血肌酐升高和血磷降低；ETV组（组（n=22）中仅有）中仅有1例患者发生血肌酐升例患者发生血肌酐升高。高。第二十九页，共三十七页。仅供内部学习使用任何

37、AE研究药物相关AE34级AE研究药物相关34级AE任何严重AE研究药物相关严重AE死亡010203040506070809010082.217.831.12.224.42.24.493.315.620042.22.24.477.39.122.7022.709.1TDF（n=45）FTC/TDF（n=45）ETV（n=22）恩替卡韦恩替卡韦在慢性乙肝失在慢性乙肝失在慢性乙肝失在慢性乙肝失代偿患者代偿患者代偿患者代偿患者(hunzh)(hunzh)中中中中的的的的安全性特征安全性特征安全性特征安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.主要主要(zhyo)结果结果

38、2ETV=恩替卡韦；恩替卡韦；TDF=替诺福韦酯；替诺福韦酯；FTC=恩曲他滨恩曲他滨治疗治疗(zhlio)期间的不良事件（期间的不良事件（AE）发生率（）发生率（%）研研究究5第三十页，共三十七页。仅供内部学习使用恩替卡恩替卡韦在慢性韦在慢性韦在慢性韦在慢性(mn xng)(mn xng)乙肝失乙肝失乙肝失乙肝失代偿患者中代偿患者中的的的的安全性特征安全性特征安全性特征安全性特征7.Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.研究研究(ynji)结论结论恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者(hunzh)中中普遍耐受普遍耐受，不，不良事件和实验室结果与患者

39、的基础疾病一致，未出良事件和实验室结果与患者的基础疾病一致，未出现新的安全性事件。现新的安全性事件。研研究究5第三十一页，共三十七页。仅供内部学习使用随机对照研究(ynji)Jia2012Li2010Li2012Lin2011Ma2010Qiu2011Yang201240100504531262122303010000003038282920313055.2%22.2%22.6%2.670.31,22.71无法(wf)评估3.220.14,75.75无法评估无法评估11.350.66,196.81无法评估拉米夫定拉米夫定+阿德福韦阿德福韦事件事件总数恩替卡韦恩替卡韦事件事件总数权重危险比（RR

40、）M-H固定效应模型，95%CI总计（总计（95%CI）205206 100.0%4.761.11,20.33总事件数总事件数101异质性：卡方值异质性：卡方值=0.70，自由度，自由度=2（P=0.71）；）；I2=0%总体效应检验：总体效应检验：Z=2.10（P=0.04）RRM-H固定效应模型，95%CI0.0020.1110500拉米夫定+阿德福韦更优恩替卡韦更优恩替卡韦更优恩替卡韦更优恩替卡韦更优在在HBVHBV相关相关相关相关(xinggun)(xinggun)失代偿肝硬化患者中，恩失代偿肝硬化患者中，恩失代偿肝硬化患者中，恩失代偿肝硬化患者中，恩替卡韦替卡韦替卡韦替卡韦的的肾毒性

41、肾毒性肾毒性肾毒性明显低于拉米夫定明显低于拉米夫定明显低于拉米夫定明显低于拉米夫定/阿德福韦联合治疗阿德福韦联合治疗8.JClinPharmacol.2013Sep16.doi:10.1002/jcph.181.肾功能不全的比较肾功能不全的比较血清肌酐升高的发生率血清肌酐升高的发生率对对7项在中国开展的随机对照临床试验（项在中国开展的随机对照临床试验（n=411）进行荟萃分析发现，与）进行荟萃分析发现，与拉米夫定拉米夫定/阿德福韦联合阿德福韦联合治疗治疗相比，相比，恩恩替卡替卡韦单药治疗显著改善韦单药治疗显著改善HBV相关相关失代偿肝硬化患者的失代偿肝硬化患者的CTP评分（评分（P 0.000

42、01），血清肌酐升高的发生率），血清肌酐升高的发生率明显降低（明显降低（P=0.04）。）。研研究究6第三十二页，共三十七页。仅供内部学习使用HBV相关失代偿相关失代偿(di chn)肝硬化患者肝硬化患者中的耐药风险中的耐药风险一项纳入了一项纳入了22项研究的荟萃分析显示：项研究的荟萃分析显示：在在HBV相关失代偿相关失代偿(di chn)肝肝硬化患者硬化患者中，恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦治疗中，恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦治疗1年未出现耐药年未出现耐药9.AlimentPharmacolTher.2012Mar;35(6):674-89阿德福韦恩替卡韦替诺福韦拉米夫定0%2%4%6%8%1

43、0%12%00011%拉米夫定替诺福韦50%40%30%20%10%0%39%29%1年时耐药的发生率2年时耐药的发生率研研究究7第三十三页，共三十七页。仅供内部学习使用小小 结结恩替卡韦在慢性乙肝失代偿患者中普遍耐受，不良事件和实验室结果与患者的基础疾病一致，未出现新的安全性事件。（Hepatology.2011Jan;53(1):62-72.）荟萃分析发现，与拉米夫定/阿德福韦联合治疗相比，恩替卡韦单药治疗显著改善HBV相关失代偿肝硬化患者的CTP评分，血清肌酐升高的发生率明显降低。（JClinPharmacol.2013Sep16.doi:10.1002/jcph.181.）荟萃分析显示

44、，在HBV相关失代偿肝硬化患者中，恩替卡韦治疗1年未出现耐药，而拉米夫定的1年耐药率为11%，限制了后者在该人群中的使用。（AlimentPharmacolTher.2012Mar;35(6):674-89.）第三十四页，共三十七页。仅供内部学习使用总总 结结恩替卡恩替卡韦在乙肝失代偿韦在乙肝失代偿患者疗效上的优势包括：患者疗效上的优势包括：-强效抗病毒强效抗病毒作用作用-改善肝功能失代偿相关临床指标改善肝功能失代偿相关临床指标-有效有效降低临床事件风险降低临床事件风险-改善肝硬化相关并发症改善肝硬化相关并发症恩替卡韦在乙肝失代偿患者安全性上的优势包括：恩替卡韦在乙肝失代偿患者安全性上的优势包

45、括：-耐受性良好耐受性良好(lingho)，不良事件与患者的基础疾病一致，未出现新的安全，不良事件与患者的基础疾病一致，未出现新的安全性事件。性事件。-肾毒性明显低于拉米夫定和阿德福韦联合治疗肾毒性明显低于拉米夫定和阿德福韦联合治疗-耐药风险低耐药风险低，适用于长期治疗，适用于长期治疗第三十五页，共三十七页。谢谢 谢谢第三十六页，共三十七页。内容(nirng)总结恩替卡韦在HBV相关肝硬化失代偿患者中的应用。治疗24周和48周时ETV组终末期肝病模型评分降幅大于ADV组。在治疗12周、24周和48周时，ETV组HBV DNA降至检测不出水平的患者比例高于拉米夫定组。在治疗期间各时点，ETV组患者HBV DNA水平均低于LMV组（P均0.01）。基于两个患者队列(duli)的回顾性-前瞻性队列(duli)研究。次要终点：肝细胞癌、肝脏相关死亡和全因死亡。-耐药风险低，适用于长期治疗第三十七页，共三十七页。