超临界流体技术在药学领域制备微粒中的应用.docx

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1、超临界流体技术在药学领域制备微粒中的应用微粒作为新型给药系统载体的重要性日益突出。固体分散体、包合物、微囊（球）、 纳米囊（球）和脂质体等的研究均属于微粒设计的范畴。超临界流体（supercriticalfluid, SCF）技术作为一种新型的微粒制备方法，近年来在药物制剂领域的研究迅速展开, 引起了药学工作者的重视。1 SCF的特性SCF指处于临界温度和临界压力以上状态的流体。从临界点起始，气。液界面消失，体系性质均一。SCF的密度和液 体相近，黏度与气体接近，扩散系数比液体大，有优越的传递特性。研究中常用的SCF有CO：、N： O、戊烷、氯二氟甲烷、乙醇、水等。其中超临界CO,的临界温度（

2、3 1.1）和临界压力（7.38MPa）相对较低，且具无毒、安全、环保、价廉等特点。2微粒制备装置及其在药学领域中的应用自1 879年Hannay等报道了高沸点固体物质可溶于SCF,并在降压时析出的现象后，1984年Krukonis首次提出超临界流体快 速膨胀（rapidexpansion of supercritical solution, RESS）法，并用此法制备 了难粉碎物质 的超细微粒。近20年来SCF在药物微粒化技术领域受到研究学者的重视，不断发展并衍 生出了较多新技术。SCF在体系中可作为溶剂、抗溶剂或溶质，按其在体系中的作用，可 将SCF萃取技术分为三大类nl。2.1 SCF作

3、为溶剂的RESS法及衍生技术RESS法系将溶质如药物和（或）聚合物溶于萃取釜内的SCF中，再将该溶液通入制粒 釜，使其密度迅速降低，溶质在溶媒中瞬间达到过饱和状态而析出，装置示意图见图1。 RESS法制备微粒需具备以下条件：药物或聚合物为非挥发性固体；药物或聚合物在 SCF中有相当的溶解度（一般lg/kg）；如溶解度不能达到要求则可在药物或聚合物 中加入少量共溶媒，使其在SCF中的溶解度达到可接受水平。RESS法制备微粒过程中的影响因素较多，主要为聚合物、药物自身的性质（如结晶性、相对分子质量、浓度 等）和外界因素（如预膨胀温度及压力、制粒釜内温度及压力、喷射距离等）。通过调节 这些因素可改变

4、微粒粒径、分布、形态、载药量、包封率等。RESS法虽具有简易、产物有机溶剂残留量低等优点，但由于超临界CO：极性低，对大多数药物和聚合物的溶 解度较低，限制了应用。近年来有不少RESS法的改良方法。三岛等比1报道，加入常压 下不能溶解高分子聚合物的极性溶剂（如甲醇、乙醇等）作为潜溶剂，可增加一定温度下 高分子聚合物在SCF中的溶解度，使药物在聚合物、超临界CO：、有机溶剂中呈混悬状 态，混悬液经降压雾化至常压，形成外层包裹聚合物的药物微囊。Mishima等bl分别制备了溶菌酶和黄酮的PEG 6000微囊，由于潜溶剂在常压下对聚合物溶解度极低，故 微粒析出后能避免微粒间聚集的现象，通常制品粒度分

5、布较窄，产率也较高，并能通过调 节聚合物浓度控制微囊厚度。Meziani等H1改变了 RESS法中将溶有溶质的SCF膨胀雾化至常压气态环境中的方法，而采用溶液环境替换气态环境超临界流体快速膨胀至 液体溶剂（rapid expansion of a supercritical solution intoa liquid solvent, RESOLV）法,将 超临界AgN03氨水溶液通过石英毛细管喷入含有牛血清白蛋白（BSA）作为稳定剂的 NaBHo溶液中，经简单的化学反应制备以BSA为保护衣层的稳定的银混悬纳米粒。用RESOLV法制备的纳米粒分布窄、粒径小（一般小于10nm）,制备方法简易，无

6、需事先 形成胶束纳米孔等纳米模板来制备纳米粒。Thies等ool利用超临界流体在不同温度、压力条件的溶解性差异，将需包衣的丸芯或微粒置溶有普通或缓释包衣辅料的SCF中， 通过调节温度与压力使包衣辅料在SCF中的溶解度降低而沉析于丸芯或微粒表面形成衣 层。又考察了用该法以脂质或蜡质材料（如石蜡、Gelucire系列、口丫皿$211系列等）制 备微粒的可行性。结果表明，由于SCF对包衣材料中不同组分的溶解性有差异，能形成 多层包衣的微粒，最内层为在SCF中溶解性较小的组分，最外层则为溶解性较好的组分 JVeImura 等 o.,以超临界反相蒸发（supercriticalreverse phase

7、 evaporation, SCRPE）法制备了粒径在0L2pm的亲水性药物-二棕桐酰磷脂酰胆碱（DPPC）及疏水性药物。 胆固醇的大单室脂质体。利用SCF在少量潜溶剂作用下可增强磷脂溶解度的性质，在略 高于磷脂（或胆固醇）相变温度时将磷脂（胆固醇）、潜溶剂溶解在SCF中，平衡后再 搅拌滴加药物溶液，然后降压释去SCF,形成脂质体。Otake等哺。又进行改良（improved supercriticalreverse phase evaporation, ISCRPE）,可简化操作并提高脂质体的 包封率。原理系将磷脂与药物溶液混合后，升温至略高于磷脂相变温度，泵入CO：至一 定压力后，维持至平衡状态，然后降压释出超临界CO：,形成脂质体。不同方法制得的 脂质体包封率由大到小为ISCRPE法SCRPE法薄膜分散法。