《阿托伐他汀钙》“浙江制造”标准编制说明.docx

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1、阿托伐他汀钙“浙江制造”标准编制说明1项目背景根据产业结构调整指导目录（2019年本），阿托伐他汀钙属于国家鼓励发展 类：十三医药，1、拥有自主知识产权的新药开发和生产，天然药物开发和生产，满足 我国重大、多发性疾病防治需求的通用名药物首次开发和生产，药物新剂型、新辅料、 儿童药、短缺药的开发和生产，药物生产过程中的膜分离、超临界萃取、新型结晶、 手性合成、酶促合成、连续反应、系统控制等技术开发与应用，基本药物质量和生产 技术水平提升及降低成本，原料药生产节能降耗减排技术、新型药物制剂技术开发与 应用。他汀类药物是目前最有效的降脂药物，其中阿托伐他汀钙是第一个单品种超百亿 美元的降血脂药，是疗

2、效好、使用最广泛的血脂调节药物，目前全球用量1000吨左右, 极具开发潜力，具有很大的市场前景。心血管疾病是危害人类健康最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬 化、冠心病以及其他心脑血管疾病的重要危险因素。他汀类药物是降低胆固醇，预防 心肌梗死和脑血栓最有效的药物。其中阿托伐他汀是疗效好、使用最广泛的血脂调节 药物。阿托伐他汀钙由美国华纳-兰伯特公司开发，并与辉瑞公司联合销售的他汀类血 脂调节剂，是全合成的竞争性、选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，能阻断HMG-CoA还原 成羟甲戊酸，从而大大降低总胆固醇和低密度脂蛋白的含量。主要用于治疗高胆固醇 血症和混合型高脂血症，还用于冠心病和脑

3、中风的预防。目前，公司的阿托伐他汀钙产品拥有两项发明专利技术，一项专利是关键中间体 L1技术即：一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的新方法。该发明采用母核 M4和手性侧链A9中加入相转移催化剂和酸催化剂，无溶剂存在下搅拌熔融反应，反应 完直接用乙醇/水重结晶即得到L1,该工艺显著缩短了现有工艺的反应时间，转化率达 90%,产品质量满足高质量阿托伐他汀的需求，操作和后处理简单，无溶剂的回收，污 染大幅减少，绿色环保，适合于放大生产。另一项专利是从L1连续一锅法生产阿托伐 他汀钙技术，该发明生产的产品质量好，收率高，满足用药需求。阿托伐他汀钙目前在美国药典、欧洲药典和中国药典等均有收录。在国

4、外主要采 用美国药典USP43标准和欧洲药典EP10标准，国内主要采用中国药典（2020版）标准, 品粒径的控制指标，可以有效提升产品的适用性。提升了残留溶剂的要求：美国药典、欧洲药典、中国药典和国内高端客户对 残留溶剂的要求均为甲醇W0.3%、正庚烷W0.5%、甲苯W0. 089% （其中美国 药典要求无甲苯检出），而本标准将残留溶剂提高为：甲醇W0.1%、正庚烷 WO. 1%、甲苯W0. 05%。提升理由说明：残留溶剂甲醇、正庚烷和甲苯都属于有害物质，为了提高用 药的安全性，收紧残留溶剂控制要求，提升残留溶剂标准。提升了微生物限度（需氧菌总数、霉菌及酵母菌总数）的要求：美国药典、 欧洲药典

5、、中国药典和国内高端客户对微生物限度的要求均为需氧菌总数W 103 cfu/g、霉菌及酵母菌总数（102 cfu/g,而本标准对微生物限度指标的 要求进行了提升，需氧菌总数W500cfu/g、霉菌及酵母菌总数W50cfu/g。提升理由说明：微生物限度是主要影响产品质量的关键指标，为了保证产品 质量，提高用药的安全性，收紧微生物限度控制要求，提升微生物限度标准。5.2 基本要求（型式试验规定技术指标外的产品设计、原材料、关键技术、工艺、 设备等方面）、质量承诺等体现“浙江制造”标准“四精”特征的相关先进性的 对比情况。 研发设计应具备评价原料药稳定性的能力。应具备工艺研发的能力，控制杂质产生。说

6、明：公司极度重视产品的研发设计，公司以省级心脑药物高新技术企业研发中 心、省级企业技术中心、省级海森药物研究院和院士专家工作站为科研载体，研 发中心拥有优秀的研发团队，成立有中心管理委员会和中心技术委员会，下设药 物合成研究所、药物制剂研究室、药物注册研究室、质量研究室、工程技术研究 所等部门，药物合成研究所主要负责新产品的工艺合成与设计研究、产品的设计 与工艺充分考虑市场需求，根据产品特性，设计工艺路线。研发设计时就考虑了 影响用药安全性能的各项指标要求，对产品的杂质谱进行重点研究。产品的含量、 对映异构体、有关物质、残留溶剂直接决定产品的优异程度，企业通过技术攻关,得到高质量的阿托伐他汀钙

7、产品，从而提升用药安全性。原材料 原料L1应符合企业内控标准、原料乙酸钙应符合GB15572乙酸钙食品添加剂国家标准。说明：关键原材料L1和乙酸钙的品质会直接影响产品质量，对两个关键原材 料的控制标准制定内控标准，以满足生产高质量的阿托伐他汀钙产品的要求。 工艺装备应配备化学合成反应系统、精储塔溶剂回收系统、精密过滤系统、真空及真 空上料系统、空压系统、氮气系统、冷热水系统、纯化水系统和空气净化系 统等。反应釜应具备氮封装置，固体投料应具备自动上料的装置，离心机应具备 氮气保护及氧含量检测装置，粉碎机组应采用氮循环的气流粉碎机组。成品结晶、干燥、粉碎和包装等工序应在D级洁净控制区内进行。应配备

8、废气密闭收集装置，采用RTO热力焚烧处理工艺，设置在线监控装置。说明：浙江海森药业股份有限公司生产工艺先进，生产设备自动化程度较高。阿 托伐他汀钙采用一锅法生产工艺，较传统工艺减少了工序，提高产品质量与生产 效率；显著减少了三废的产生，符合目前绿色生产要求。 检验检测应具备对原料及成品进行全项目检验的能力。应配备自动旋光仪、红外分光光度计、紫外分光光度计、分析天平、高效液 相色谱仪和气相色谱仪、澄明度检测仪、便携式PH计、卡尔费休水分滴定 仪、马尔文粒度分析仪、箱式电阻炉、高压蒸汽灭菌锅、生物安全柜、霉菌 培养箱、隔水式恒温培养箱、原子吸收光谱仪等仪器设备。说明：公司配备独立的检验实验室，要求

9、配备先进的检验检测设备，以保证产品 检测的及时、正确、可靠，通过完整记录实现可追溯。要求配备进货检验设备， 可以保证原材料及最终产品性能符合标准的要求，更好的控制产品的质量。配齐 例行检验设备，保证各项关键性能参数符合要求；采用自动化检测设备，提高生产效率，减少人为误判的可能。 质量承诺在规定的包装、贮存条件下，自产品出厂之日起24个月内，在产品说明书 规定的正常储运条件下，出现质量问题，制造商负责免费更换。 客户正常接收产品后对产品质量有异议的，应在24小时内做出响应，及时 为客户提供服务和解决方案。说明：根据客户需要和产品质量，公司制定了较为完善的售后服务要求。5.3 标准中能体现“智能制

10、造”、“绿色制造”先进性的内容说明。（若无相 关先进性也应说明）。公司生产工艺采用缩合物LL经过酸水解，碱水解，抽提，钙化，干燥，连 续的一锅法制备结晶型阿托伐他汀钙的合成方法；该创新工艺主要优点是一锅法 就可以得到高质量的阿托伐他汀钙产品，操作简单，成本低，收率高，适合于工 业化生产，优势如下： 产品质量方面，HPLC检测色谱纯度平均值为99. 71%,对映异构体杂质 平均为0.026%、非对映异构体杂质均未检出、最大单一杂质平均为0.04%。同时 澄清度、晶型或堆积密度能够满足不同客户的要求；产品合成路线短，原料易得，中控简捷快速，公司研发的缩合物连续一 锅法制备结晶型阿托伐他汀钙的方法，

11、获授权中国发明专利1项（专利号:ZL 2015 1.6），另外，一种无溶剂法制备阿托伐他汀关键中间体L1的新方法获授权中国 发明专利1项（专利号：ZL 2019 1.9）.杂质控制方面，筛选出最佳反应条件，降低了产品中各杂质的含量，同 时获得高质量的阿托伐他汀钠盐溶液，以保证阿托伐他汀钙的产品质量，使得到 的钙盐产品不需要精制即可达到USP43版标准规定，同时在澄清度上符合CP标 准，产品质量居国际领先水平； 环境友好，所用溶剂、试剂均可回收套用，尾气通过RT0设备集中处理, 避免对周边环境的空气造成污染；产品工艺安全，关键岗位设自动控制装置，对关键参数进行监控，保证工艺安全稳定运行；设备先进

12、，液体采用管道输送，采用卸料离心机，整体线采用DCS系统 控制，大大减少了人工操作，优化生产车间环境。6与现行相关法律 法规 规章及相关标准的协调性6. 1目前国内主要执行的标准有：中国药典（2020版）阿托伐他汀钙本标准与相关法律、法规、规章、强制性标准相冲突情况。不存在标准低于相关国标、行标和地标等推荐性标准的情况。6.2 本标准引用了以下文件：药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）中华人民共和国药典2020年版二部中华人民共和国药典2020年版四部7社会效益本标准的制定和实施，有利于提高阿托伐他汀钙产品的纯度、适用性和安全 性能，对于提升国内阿托伐他汀钙产品质量水平具

13、有引领作用，促进阿托伐他汀 钙生产技术水平的进步。本标准中的大部分指标优于国外标准的要求，从纯度上全面提升使用效果， 从安全性能上提高了产品的指标，对于提升阿托伐他汀钙的品质、增加出口创汇、 拉动国内下游产业经济具有重要的意义。8重大分歧意见的处理经过和依据无9废止现行相关标准的建议无10提出标准强制实施或推荐实施的建议和理由本标准为浙江省品牌建设联合会团体标准。11贯彻标准的要求和措施建议已批准发布的“浙江制造”标准，文本由浙江省品牌建设联合会在官方网站 ()上全文公布，供社会免费查阅。浙江海森药业股份有限公司将在企业标准信息公共服务平台()上自我声明 采用本标准，其他采用本标准的单位也应在

14、信息平台上进行自我声明。12其他应予说明的事项标准中无相关涉及专利的说明。阿托伐他汀钙标准研制工作组2021年06月15日生产工艺技术是具有完全自主知识产权的。浙江海森药业股份有限公司的阿托伐他汀钙产品无论在技术、质量和品牌上均有 较高的影响力，居于行业领先水平。目前产品在国内排名第1位，市场占有率55%左右, 国际排名第4位，市场占有率6.1%左右。因此，由本公司为主起草阿托伐他汀钙 “浙江制造”标准，同时邀请全国行业领先的企业共同研制该产品的浙江制造标准， 必将带动中国阿托伐他汀钙产品全产业链的发展，提升其在国际上的行业竞争力。2项目来源由浙江海森药业股份有限公司向浙江省品牌建设联合会提出

15、立项申请，经省品牌 联论证通过并印发了（浙品联（2021） 6号“关于发布2021年第二批“浙江制造”标 准制定计划的通知”），项目名称：阿托伐他汀钙。3 标准制定工作概况标准制定相关单位及人员3 . 1. 1本标准牵头组织制定单位：浙江省轻工业品质量检验研究院。4 .1.2本标准主要起草单位：浙江海森药业股份有限公司。5 . 1.3本标准参与起草单位：浙江普洛家园药业有限公司。6 .1.4本标准起草人为（排名不分先后）：代亚、陈宇瑛、艾林、蔡跃军、张波、马 向阳、蒋国飞、祝鑫、黄培培、俞元斌。3.1 主要工作过程前期准备工作。 企业现场调研对主要起草单位进行现场调研，主要围绕“浙江制造”标准

16、立项产品的原材料、 生产工艺、技术指标、质量承诺等方面进行调研，并开展先进性探讨。 成立标准工作组根据省品牌联下达的“浙江制造”标准阿托伐他汀钙制订计划，浙江海森药 业股份有限公司为了更好地开展编制工作，召开了标准起草准备会，成立了标准工作 组，明确了阿托伐他汀钙标准研制的重点方向。 研制计划1） 2021年03月前期调研阶段：完成实地调研和相关标准的收集整理；2） 2021年0405月：起草阶段：编写标准（草案），及标准编制说明；3） 2021年05月底：召开标准启动会暨研讨会。4） 2021年06月底前：启动会后形成标准（征求意见稿），并向利益相关方等发 送电子版标准征求意见稿，征求意见，

17、并根据征求意见，汇总成征求意见汇总表。5） 2021年7月中旬：标准研制工作组探讨专家意见，并修改、完善征求意见稿、 标准编制说明等材料，编制标准送审稿及其它送审材料并推荐评审专家，提交送审材 料并等待评审会召开。6） 2021年8月中旬：评审阶段，召开标准评审会。专家对标准送审稿及其它送审 材料进行评审，给出评定建议。7） 2021年9月下旬：根据评审会专家评定建议，根据专家意见对标准（送审稿） 进行修改完善，形成标准（报批稿），同步完善其它报批材料，并提交等待标准发布。3. 2.2标准草案研制。标准起草小组以搜集的国内外相关标准和资料为基础，参考现有阿托伐他汀钙技 术要求与试验方法标准，对

18、标国内外各品牌的先进产品，分析各项目指标的合理性和 可行性，按照“浙江制造”标准研制要求，增加了基本要求（产品设计、原材料、工艺 及设备、检测能力等方面）、质量保证方面的内容。经过标准起草小组共同努力，于2021 年3月15日形成了标准草案。产品基本要求的研讨情况为响应“浙江制造”标准作为产品综合性标准的理念，从产品全生命周期角度出 发，“阿托伐他汀钙”浙江制造团体标准研制工作组围绕阿托伐他汀钙的设计、原材 料、工艺及装备、检测等方面，进行先进性提炼，涵盖了产品的整个生命周期。（1）在设计上，标准研制工作组从“自主创新、精心设计”的角度出发，对阿托 伐他汀钙的设计能力方面进行提炼，体现了其产品

19、设计的先进性。（2）在原材料方面，标准研制工作组从“精良选材”的角度出发，以产品突出的 安全性能为结果导向，对原材料L1,甲醇、盐酸、正庚烷、酒精和乙酸钙的性能提出了 要求。（3）在生产制造方面，标准研制工作组从具备先进的生产工艺，采用封氮处理、 水解反应凸显“浙江制造”标准“精工制造”的定位要求。（4）在检测能力方面，标准研制工作组从应具备对产品质量指标的检测设备及能力角度来保障产品的可靠性。质量承诺为体现“浙江制造”标准的“精诚服务”这一理念，浙江制造标准研制工作组从 对产品的质保承诺和响应时间出发，对产品质量的保证能力提出了要求。3. 2. 3标准研讨会研讨情况（根据标准版次调整）2.

20、4征求意见（根据标准版次调整）。4. 2.5专家评审（根据标准版次调整）。5. 2. 6标准报批（根据标准版次调整）。4标准编制原则、主要内容及确定依据1编制原则标准编制遵循“经济性、合规性、先进性、必要性、可操作性”的原则，主要以 中国药典（2020版）为基础，通过广泛调研，并按美国药典（USP 43）和欧洲药典（EP10） 的要求进行编制，注重标准的可操作性。本标准文本严格按照GB/T 1. 1-2020标准 化工作导则 第1部分：标准化文件的结构和起草规则的规定进行编写和表述。合规性是指标准应符合相关法律法规、产业政策以及强制性标准要求，不得与国 家有关产业政策相抵触；对于术语、分类、量

21、值、符号等基础通用方面的内容应遵守 国家标准、国家标准、地方标准的有关规定；技术要求不得低于强制性标准的有关技 术要求，标准研讨过程应符合标准化相关法律法规和管理办法要求。经济性是指标准核心技术指标的设置不增加或少量增加企业成本，新增内容尽可 能不产生新的风险或潜在问题，企业能按照标准要求批量稳定生产。先进性是指产品技术要求应涵盖相关国家标准和国家标准、地方标准的相关要求, 原则上不低于现行推荐性标准要求；标准的核心技术指标水平达到“国内一流、国际 先进”，企业能够按标准批量稳定组织生产。必要性是指在标准中提高或增加要求时，应从消费者角度切入，以改善消费体验、 提升用户满意度为目的，聚焦产品核

22、心质量特性，避免片面追求指标，避免脱离产业 发展实际情况。可操作性是指标准的技术要求均应有对应的检测方法，且可由第三方实验室检测, 涉及非标检测方法的应做验证；基本要求可验证、可核实；质量承诺要求可追溯。本标准主要包含术语和定义、基本要求、技术要求（外观、尺寸及产品性能要求、 安装要求）、试验方法、检验规则、标志、包装、运输和贮存以及质量承诺等内容。4.3主要内容确定依据3.1术语和定义主要以中国药典（2020版）的相关内容和标准起草工作组调研结果为基础，规定 了阿托伐他汀钙的术语和定义。4. 3.2基本要求主要以标准起草工作组调研结果为基础，按照“浙江制造”标准制订框架要求，增 加了设计、原

23、材料、工艺及设备、检验检测等内容。5. 3.3技术要求技术要求分技术指标、微生物指标和内装量短缺量要求三部分，主要的技术指标 均已经过试验验证。“浙江制造”标准的核心技术指标是以中国药典（2020版）标准 为基础，并结合欧洲药典（EP10）和美国药典（USP43）的要求进行提升而制定。本标 准主要对含量（按无水物计）、对映异构体、有关物质、粒径D（90）、残留溶剂、微生 物限度、粒径分布等指标进行了提升。6. 3.4试验方法外观质量用目测检验；其它14项：性状、鉴别、甲醇溶液澄清度与颜色、氯化物、 重金属、水分、比旋度、钙盐、对映异构体、有关物质、含量、残留溶剂、微生物限 度检测、粒径分布检测

24、依次按照阿托伐他汀钙团体标准中的相应项6. 1条款到6. 14 条款进行测试。7. 3. 5检验规则标准规定了检验分类，强化了出厂检验，其中抽样按阿托伐他汀钙中国药典（2020 版）的规定，规定了形式试验。8. 3. 6标志、包装、运输和贮存标准规定了标志、包装、运输和贮存的要求。主要以标准起草工作组调研结果为基础，按照“浙江制造”标准制订框架要求, 增加了质量承诺的内容。5标准先进性体现5.1形式试验内规定的所有指标对比分析情况。（阿托伐他汀钙指标对比分析情 况）阿托伐他汀钙采用优质原材料L1、甲醇、盐酸、正庚烷、酒精和乙酸钙，用精心 设计的工艺条件，通过化学合成反应系统、精偏塔溶剂回收系统

25、、精密过滤系统、真 空及真空上料系统、空压系统、氮气系统、冷热水系统、纯化水系统和空气净化系统, 提高产品质量与生产效率，是浙江海森药业股份有限公司的主打产品。其主要技术指 标达到了 “国内一流、国际先进”的水平，是国内各大药品制剂生产企业的供货商。海森药业对生产阿托伐他汀钙的原材料要求非常严格，特别对主要原材料L1提出 了更高的要求。如此严格的原材料要求促进了上游企业对原材料的高质量、高标准生 产。有利于整个行业的良好发展。以浙江海森药业股份有限公司为主要起草单位研制的阿托伐他汀钙标准比中 国药典（2020版）、欧洲药典（EP10）、美国药典（USP 43）和国内高端客户（齐鲁 制药有限公司

26、）的核心技术要求更高，主要体现在含量（按无水物计）、对映异构体、 有关物质、粒径D（90）、残留溶剂和微生物限度等主要指标的提升，详见表1浙江制 造”标准与国内外标准的核心技术指标 对比表表1 ”浙江制造标准与国内外标准的核心技术指标对比表序号质量特性关键项目美国标准（USP43）欧洲标准（EP10）中国标准（中国药典202（）版）国内高端客户（齐鲁 制药有限公司）拟提高/增加至1纯度含量（按无水物计）98. 0%102.0%97.0%102. 0%98.0%102. 0%98. 0%102. 0%98. 5%102. 0%2对映异构体W0. 3%W0. 3%W0. 3%W0. 3%W0.2%

27、有关 物质杂质IW0. 3%W0. 3%W0. 3%W0. 3%0. 10%杂质IIW0. 3%W0. 3%W0. 3%W0. 3%0. 10%杂质III0. 3%0. 15%0. 15%0. 15%0. 10%杂质IV0. 15%/0. 15%0. 15%0. 10%杂质VW0. 1%/W0. 1%W0.现0. 10%杂质VI0. 15%W0. 15%0. 15%0. 15%0. 10%杂质vn0. 15%/0. 15%(0. 15%0. 10%其它单杂W0.1%W0.1%W0. 1%WO. KWO. 08%总杂质W1.0%W1.5%W1.5%1.5%0.6%4适用性粒径/D(90)： W2

28、01amD(90)： WlOum5安全性残留溶 剂甲醇W0. 3%W0. 3%W0. 3%WO. 3%WO. 1%正庚烷W0. 5%W0. 5%W0. 5%WO. 5%WO. 1%甲苯/0. 089%W0. 089%WO. 089%0. 05%6微生物 含量需氧菌总数/Wl(Pcfu/gWlCPcfu/gW500cfu/g霉菌及酵母菌 总数/W l()2cfu/g102cfu/gW50cfu/g由表1分析可见，该标准：提升了含量的要求：中国药典、国内高端客户和美国药典对含量的要求均为 98. 0%102. 0%,欧洲药典对含量的要求为97. 0%102. 0%,而本标准对含量 的要求提升为98

29、. 5%102. 0%。提升理由说明：含量是影响产品质量的关键指标，为更好保证产品质量，确 保产品的纯度，提高用药安全性，提升含量标准。提高了对映异构体的限量：中国药典、欧洲药典、美国药典和国内高端客户 对对映体的限量均为不得超过0. 3%,而本标准将限量提高为不得超过0. 2%o提升理由说明：对映异构体是影响产品质量的关键指标，为了保证产品质量， 提高用药的安全性，收紧对映异构体杂质控制要求，提高标准。提升了有关物质(杂质I -VII、其它单个杂质、总杂质)的限量：美国药 典对有关物质的要求为：二氨基阿托伐他汀W0. 15%,杂质AW0. 30%,杂质B 0. 30%,杂质CW0. 30%,

30、阿托伐他汀脱氢乙酸钠W0. 10%,杂质HW0.15%, 阿托伐他汀四氢吠喃类似物W0. 15%,杂质DW0. 15%,其它单杂W0. 10%,总 杂质W1.0%；欧洲药典为：杂质AW0. 30%,杂质BW0. 30%,杂质CW0. 15%, 杂质DW0.15%,其它单杂W0. 10%,总杂质W1.50%；中国药典和国内高端客 户对有关物质的要求均为杂质I W0.30%,杂质HW0.30%,杂质HIW0. 15%, 杂质IVW0.15%,杂质VWO. 1%,杂质VIW0.15%,其它单个杂质0. 10%,总 杂质W1.50%；而本标准对杂质限量提高为：杂质I-VHW0.10%,其它单个 杂质W0.08%,总杂质W0.60%。提升理由说明：有关物质是影响产品质量的关键指标，为了保证产品质量， 提高用药的安全性，收紧杂质控制要求，提升有关物质限量。增加了粒径的要求：美国药典、欧洲药典、中国药典未对粒径作要求，国内 高端客户对粒径的要求为D(90)W20um,而本标准将粒径要求提高为为D(90) W10 u m。增加理由说明：粒径是指产品的颗粒度大小。阿托伐他汀钙在水中极微溶解， 粒径越小，与胃肠道上皮细胞接触面积越大，更有利于胃肠道吸收。因此提高产