胃癌靶向治疗进展ppt课件.ppt

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1、 中国医学科学院中国医学科学院肿瘤医院瘤医院周周爱萍萍胃癌靶向治胃癌靶向治疗进展展胃癌是异质性很高的肿瘤胃癌是异质性很高的肿瘤Beroukhim R,et al.Nature 2010;463:899-905.Nature.2012;481(7381):306313Estimated proportion molecular targets in GCYasuhide Yamada.Chin Clin Oncol 2013;2(1):5；Jeeyun Lee,Discovery Medicine,July 2013已进入临床研究的胃癌分子靶点已进入临床研究的胃癌分子靶点 lHER2：曲妥珠单抗

2、，帕妥珠单抗，TDM-1,拉帕替尼lVEGFVEGFR：贝伐珠单抗，ramcizumab,阿帕替尼lEGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗lmTOR：依维莫司lC-Met：rilotumumab,onartumumablPARP:olapariblFGFR:dovotiniblPDL1:pembrolizumab寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多产品分子 靶点患者人群研究试验设计N主要终点状态曲妥珠单抗HER2，单抗HER2+，一线ToGAX/F+P Herceptin584OS阳性拉帕替尼HER2，TKIHER2+，一

3、线LOGICXELOX Lapatinib410OSFailureHER2+，二线TYTANPaclitaxel Lapatinib314OSFailure贝伐珠单抗VEGF，单抗一线AVAGASTXP Avastin760OSFailureRamcirumabVEGFR,单抗二线REGARDBSC ramucirumab355OS阳性二线RainbowPaclitaxel ramcirumab665OS阳性阿帕替尼VEGFR,TKI二线BSC 阿帕替尼273OS阳性西妥昔单抗EGFR一线EXPANDXP Cetuximab870PFSFailure帕尼单抗EGFR一线REAL-3EOX pa

4、nitumumab730OSFailure依维莫司mTOR二线GRANITE-1 BSC everolimus 633OSFailure已完成的胃癌靶向治疗III期临床研究HER2-阳性晚期胃癌患者(n=584)5-FU 或 卡培他滨a+顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择GEJ,胃食管连接部5-FU 或 卡培他滨a+顺铂+曲妥珠单抗(n=294)l分层因素局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结合部癌可测量 vs 不可测量ECOG 评分 0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FU1 Bang YJ,et al.Lancet 2010;376:687697 3803 位患者接受筛选1

5、810 HER2-阳性(22.1%)ToGA 研究首个使用曲妥珠单抗治疗复发/转移性HER2阳性胃癌的III期随机对照研究主要研究终点:OS（总生存）时间(月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000处于风险的患者数11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.002468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36事件FC+TFC事件167182HR0.7495%CI0.60,0.91p 值0.0046

6、中位OS13.811.1T,曲妥珠单抗1 Bang YJ,et al.Lancet 2010;376:687697 113在IHC2+/FISH+或者 IHC3+患者中的 OS(探索性分析)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420时间(月)11.816.0FC+TFC事件120136HR0.6595%CI0.51,0.83中位OS16.011.8事件0.10.30.50.70.9218 19840531242011228 218196 170170 141142 11212296100758453653951281000392028

7、13处于风险的患者数1 Bang YJ,et al.Lancet 2010;376:687697 l分层：分层：既往既往(新新)辅助治助治疗地区地区(亚洲，北美洲，其他洲，北美洲，其他)l肿瘤样本送往中心实验室检测肿瘤样本送往中心实验室检测l主要研究终点：主要研究终点：OS(定义为从随机到任何原因所致的死亡，定义为从随机到任何原因所致的死亡，PEP人群人群)l主要疗效人群主要疗效人群(PEP)：中心：中心FISH确认的确认的HER2扩增扩增Hecht JR,et al.2013 ASCO LBA4001.组织学确认当地/中心HER2阳性(FISH)确认符合入组条件N=545奥沙利铂 130mg

8、/m2 D1卡培他滨 850mg/m2 bid D1-14拉帕替尼 1250mg qd D1-21奥沙利铂 130mg/m2 D1卡培他滨 850mg/m2 bid D1-14安慰剂 qd D1-21RN=272N=273PEP人群：primary efficacy populationLOGiC：卡培他滨与奥沙利铂卡培他滨与奥沙利铂拉帕替尼拉帕替尼一线一线治疗治疗HER2阳性晚期胃、食管或阳性晚期胃、食管或GEJ腺癌腺癌LOGiC：主要终点主要终点OS 和和PFS(PEP人群人群)无提高无提高1.00.80.60.40.20.0051015202530354045CapeOx+拉帕替尼组(n

9、=249)中位OS：12.2个月CapeOx+安慰剂组(n=238)中位OS：10.5个月HR=0.9195%CI=0.73-1.12P=0.3492时间(月)Hecht JR,et al.2013 ASCO Abstract LBA4001.1.00.80.60.40.20.00 21022 263442 463830618CapeOx+拉帕替尼组(n=249)中位PFS：6.0个月CapeOx+安慰剂组(n=238)中位PFS：5.4个月HR=0.86;95%CI=0.71-1.04P=0.1026PFS时间(月)14OSPFSLOGiC亚组分析亚组分析：亚洲人群亚洲人群OS获益获益1.0

10、0.80.60.40.20.00153045CapeOx+拉帕替尼组(n=100)中位OS：16.5个月CapeOx+安慰剂组(n=99)中位OS：10.9个月HR=0.6895%CI=0.48-0.96OS时间(月)1.00.80.60.40.20.00153045CapeOx+拉帕替尼组(n=141)中位OS：10.0个月CapeOx+安慰剂组(n=136)中位OS：9.1个月HR=1.0495%CI=0.79-1.37时间(月)OS亚洲ROWHecht JR,et al.2013 ASCO Abstract LBA4001.Bang YJ,et al.2013 ASCO GI Abstr

11、act 11.0.00.20.40.60.81.0OS051015202530354045时间(月)LP(n=132)：中位11.0个月P(n=129)：中位8.9个月HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=0.2088Tytan研究：紫杉醇拉帕替尼 二线治疗HER2扩增亚洲AGC患者的III期研究 OSTytan 亚组分析：亚组分析：HER2 IHC 3+患者患者OS获益获益Bang YJ,et al.2013 ASCO GI Abstract 11.0.00.20.40.60.81.0051015 202530 3540450.00.20.40.60.81.005101520253

12、03540LP(n=33)中位中位10.1个月个月P(n=29)中位中位8.7个月个月HR=1.1695%CI=0.67-2.02P=0.5851时间(月)时间(月)LP(n=52)中位中位14.0个月个月P(n=49)中位中位7.6个月个月HR=0.5995%CI=0.37-0.93P=0.0176IHC 0/1+IHC 3+OSOSTyTAN中国亚组中国亚组：OS获益获益Sun G,et al.2013 ASCO Abstract 4109.L+P组(n=132)中位OS：11.0个月P单药组(n=129)中位OS：8.9个月HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=0.20881.

13、00.00.20.40.60.80153045时间(月)OS 0.00.20.40.60.81.00515201025L+P组(n=45)中位OS：9.7个月P单药组(n=50)中位OS：7.6个月HR=0.62 95%CI=0.39-0.98P=0.0284时间(月)OS ITT中国TyTAN中国亚组：中国亚组：PFS获益获益Sun G,et al.2013 ASCO Abstract 4109.0.00.20.40.60.81.00153045时间(月)PFSL+P组(n=132)中位PFS：5.4个月P单药组(n=129)中位PFS：4.4个月HR=0.8595%CI=0.63-1.13

14、P=0.24410.00.20.40.60.81.00515201025PFS时间(月)L+P组(n=45)中位PFS：7.2个月P单药组(n=50)中位PFS：4.7个月HR=0.5295%CI=0.32-0.86P=0.0033ITT中国寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多产品分子 靶点患者人群研究试验设计N主要终点状态曲妥珠单抗HER2，单抗HER2+，一线ToGAX/F+P Herceptin584OS阳性拉帕替尼HER2，TKIHER2+，一线LOGICXELOX Lapatinib410OSFailur

15、eHER2+，二线TYTANPaclitaxel Lapatinib314OSFailure贝伐单抗VEGF，单抗一线AVAGASTXP Avastin760OSFailureRamcirumabVEGFR,单抗二线REGARDBSC ramucirumab355OS阳性二线RainbowPaclitaxel ramcirumab665OS阳性阿帕替尼VEGFR,TKI二线BSC 阿帕替尼273OS阳性西妥昔单抗EGFR一线EXPANDXP Cetuximab870PFSFailure帕尼单抗EGFR一线REAL-3EOX panitumumab730OSFailure依维莫司mTOR二线GR

16、ANITE-1 BSC everolimus 633OSFailure已完成的胃癌靶向治疗III期临床研究AVAGAST：没有达到主要终点：没有达到主要终点OSKang ACO 2010 Abstract LBA4007.0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00369121518212410.112.1时间(月)XP+安慰剂(n=387)XP+BEV(n=387)HR=0.8795%CI 0.73-1.03P=0.1002HR=0.8095%CI 0.68-0.93P=0.0037时间(月)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.003691

17、2151821246.75.3XP+安慰剂(n=387)XP+BEV(n=387)OSPFS REGARD:Ramucirumab单药单药二线二线治疗晚期胃、胃食治疗晚期胃、胃食管结合部癌的管结合部癌的III期研究期研究l主要终点：主要终点：OSl次要终点：次要终点：PFS，12周周PFS率，率，ORR和安全性和安全性 RAM(n=238)RAM(8 mg/kg IV)+BSCPL(n=117)PL+BSCR经一线含铂类和/或氟嘧啶化 疗后进展的转移性胃或胃食 管交界腺癌 N=355q2w，直至疾病进展、出现无法接受的毒性或死亡Fuchs CS,et al.2013 ASCO GI Abstr

18、act LBA5.PL：安慰剂Ramucirumab（RAM）是人源化针对VEGFR-2的IgG1抗体REGARD：OSFuchs CS,et al.2013 ASCO GI Abstract LBA5.0123456789 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2026 27 280.00.20.40.60.81.0总生存率HR(95%CI)=0.776(0.603,0.998)P值(分层)=0.0473Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)6个月OS12个月 OS238/1975.2(4.4,5.7)42%18%117/993.8(2.8,4.

19、7)32%11%时间(月)Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117)REGARD：PFSFuchs CS,et al.2013 ASCO GI Abstract LBA5.Ramucirumab安慰剂患者/事件中位(月)(95%CI)12周PFS238/1992.1(1.5,2.7)40%117/1081.3(1.3,1.4)16%0.00.20.40.60.81.001234567891011121314151617无进展生存率时间(月)HR(95%CI)=0.483(0.376,0.620)P0.0001Ramucirumab(n=238)安慰剂(n=117)RAINBOW：

20、紫杉醇紫杉醇 Ramicirumab二线二线治疗晚期治疗晚期胃癌的随机胃癌的随机III期研究期研究紫杉醇80mg/m2 d1,8,15+安慰剂 q2w紫杉醇80mg/m2 d1,8,15+Ramicirumab q2w 转移性胃癌与GEJ腺癌二线治疗研究设计主要终点：OSN=665R2010年12月2013年10月2014年3月预计研究结束日期主要观察指标最终数据收集日期研究开始日期RAINBOW主要研究结果主要研究结果Hansjochen Wilke,Eric Van Cutsem,et al.ASCO-GI 2014l经一线含铂类和/或氟尿嘧啶化疗后进展的转移性胃癌或胃食管交界腺癌患者，R

21、am+PTX组较PTX组使其生存期显著延长超过2个月（9.63月 VS 7.36月）。lRam联合PTX对于转移性胃癌或胃食管交界腺癌患者是有效的、安全的、可行的二线治疗方案选择。Ram+PTX(月月)PTX(月月)pHR(95%CI)OS9.637.360.01690.803（0.678-0.962）PFS4.402.860.00010.635（0.536-0.752）TTP5.53.00.0001ORR28%16%0.0001经接受过两种化疗方案但最终失败的中国转移性胃癌患者（n=273)研究设计安慰剂（n=91)阿帕替尼（n=182)850mg po,qdJin Li et al ASC

22、O 2014 q4w,直至疾病进展，出现无法接受的毒性或死亡晚期胃癌三晚期胃癌三线治治疗新新药物：物：阿帕替尼阿帕替尼 Rl主要终点：OSl次要终点：PFS、ORR，TTP2:1一种小分子酪氨酸酶抑制剂，高度选择性抑制VEGFR2主要研究终点主要研究终点OS2014 ASCO Oral Abstract Session,Abs 4003.OSP=0.0149HR 0.70(0.537-0.937)FAS人群人群PP人群人群次要研究终点次要研究终点PFS（FAS和和PPS人群）人群）nmPFS(95%CI),月月P值HR(95%CI)阿帕替尼阿帕替尼组1362.8(2.1-3.3)0.00010

23、.455(0.332-0.624)安慰安慰剂组711.9(1.1-1.7)nmPFS(95%CI),月月P值HR(95%CI)阿帕替尼阿帕替尼组1762.6(2.0-2.9)0.00010.444 (0.331-0.595)安慰安慰剂组911.8(1.4-1.9)2014 ASCO Oral Abstract Session,Abs 4003.PFS(FAS)PFS(PPS)次要研究终点次要研究终点肿瘤缓解率肿瘤缓解率2014 ASCO Oral Abstract Session,Abs 4003.阿帕替尼阿帕替尼组（n=176）安慰安慰剂组（n=91）P值白白细胞减少胞减少40.34%8.7

24、9%0.0001中性粒中性粒细胞减少胞减少37.50%9.89%0.0001血血红蛋白减低蛋白减低25.00%24.18%1.0000血小板减少血小板减少25.00%6.59%0.0002安全性：血液学不良反安全性：血液学不良反应（所有（所有级别总发生率超生率超过10%）2014 ASCO Oral Abstract Session,Abs 4003.安全性：非血液学不良反应安全性：非血液学不良反应（所有级别总发生率超过（所有级别总发生率超过10%）阿帕替尼阿帕替尼组（n=176）安慰安慰剂组（n=91）P值蛋白尿蛋白尿47.73%16.48%0.0001高血高血压35.23%5.49%0.0

25、001手手-足足综合征合征27.84%2.20%50%的肿瘤细胞MET表达阳性 RILOMET-1：Rilotumumab+ECX方案一线治疗方案一线治疗MET+AGC/GEJ腺癌腺癌-研究设计研究设计l主要终点：主要终点：OSl关键次要终点：关键次要终点：PFS、12个月生存率、个月生存率、ORR、不同、不同MET表达亚组的表达亚组的OS、安全性及、安全性及PKl探索性终点：转归与肿瘤及循环生物标记物之间的关系探索性终点：转归与肿瘤及循环生物标记物之间的关系l分层：疾病程度分层：疾病程度(局部晚期局部晚期 vs.转移转移)；ECOG PS(0 vs.1)l募集工作开始自募集工作开始自2012

26、年年11月，研究尚处于募集阶段，计划入组月，研究尚处于募集阶段，计划入组450例患者例患者Cunningham D,et al.2013 ASCO Abstract TPS4153.ECX：表柔比星 50 mg/m2 d1,顺铂 60 mg/m2 d1；卡培他滨 625 mg/m2 bid d121 q3w 18岁病理确认的不可切除的局部晚期或转移性GC/GEJ腺癌ECOG PS 0或1MET+，HER2-既往未接受过治疗新辅助/辅助治疗6个月足够的器官功能(N=450*)ECX+Rilotumumab 15 mg/kg q3W(n=225)ECX+安慰剂 q3w(n=225)R国际III期多

27、中心，随机，双盲，安慰剂对照研究Cunningham D,et al.2013 ASCO Abstract TPS4155.*为MetMab主要和次要分析包括所有随机分组的患者安全性评价包括所有接受至少一剂研究药物的患者Onartuzumab联合联合mFOLFOX6治疗治疗HER2-/MET+mGEC的随机的随机III期研究期研究(MetGastric)研究设计研究设计l随机、安慰剂对照、国际、随机、安慰剂对照、国际、III期研究期研究l状态：患者募集阶段状态：患者募集阶段既往未接受过治疗的mGECIHC确认HER2-且MET+mFOLFOX6+OnartuzumabmFOLFOX6+安慰剂安

28、慰剂主要终点：OS次要终点：PFSORR安全性相关生物标志物R1:1mFOLFOX6最长治疗12周期；Onartuzumab或安慰剂治疗至进展寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多多聚多聚(ADP-核糖核糖)聚合酶聚合酶(PARP1)：参与单链参与单链DNA断裂修复的关键酶断裂修复的关键酶R&D|Global Medicines Development|Clinical Operations44PAR链经PARG降解修复的DNAPARPDNA损伤直接与SSBs结合修复酶PAR烟酰胺+pADPrNAD+一旦与损伤的DN

29、A结合，PARP进行自我修饰，产生大量PAR支链寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多PARP抑制剂抗肿瘤机理抑制剂抗肿瘤机理R&D|Global Medicines Development|Clinical Operations45存活正常细胞通过同源重组修复无效修复(HRR通路缺失)细胞死亡同源重组修复缺陷癌细胞达卡巴嗪、替莫唑胺和托泊替康增加SSBs铂增加DSBs机制1：Olaparib特异性杀死肿瘤DNA SSBs在细胞内每时每刻都在发生，PARP可检测并将其修复在复制过程中，未修复的SSBs转化为DSBs复

30、制细胞OlaparibOlaparib联合紫杉醇治疗复发或转移性胃癌：联合紫杉醇治疗复发或转移性胃癌：一项随机双盲一项随机双盲II期研究期研究l主要终点：主要终点：PFSl次要终点：次要终点：OS、ORR、8周时的肿瘤大小变化周时的肿瘤大小变化(全组和全组和ATM-亚组亚组)、安全性与耐受性、安全性与耐受性ATM=共济失调-毛细血管扩张症突变基因一线治疗后复发或转移性胃癌N=124安慰剂+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15;q28d(n=62)Olaparib 100mg bid+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15;q28d(n=62)R治疗持续直至出现客观疾病进展Bang YJ,et a

31、l.2013 ASCO Abstract 4013.ORR无明显提高，但疾病控制率提高无明显提高，但疾病控制率提高Bang Y-J,et al.2013 ASCO Poster 4013.OR1代表Olaparib治疗更好全组ATM-最佳疗效,n(%)Olaparib/紫杉醇 (n=53)安慰剂/紫杉醇 (n=47)Olaparib/紫杉醇 (n=26)安慰剂/紫杉醇 (n=23)ORR14(26.4)9(19.1)9(34.6)6(26.1)OR,1.6595%CI 0.61，4.68;P=0.323OR,1.7695%CI 0.49，6.89;P=0.390DCR39(71.7)26(55

32、.3)22(84.6)15(65.2)CR3(5.7)1(2.1)2(7.7)1(4.3)PR11(20.8)8(17.0)7(26.9)5(21.7)SD24(45.3)17(36.2)13(50.0)9(39.1)PD14(26.4)21(44.7)4(15.4)8(34.8)NE1(1.9)000 PFS无获益无获益 Bang YJ,et al.2013 ASCO Abstract 4013.(全组)(ATM-人群)OS显著延长显著延长Bang YJ,et al.2013 ASCO Abstract 4013.(全组)(ATM-人群)GOLD研究：紫杉醇研究：紫杉醇Olaparib 二线

33、治疗晚期胃癌二线治疗晚期胃癌l l 平行,按1:1 比例随机,安慰剂对照,每日两次用药按1:1的比例随机分组N=500 名患者Olaparib 100mg bid,p.o+紫杉醇 80 mg/m2直至进展*安慰剂+紫杉醇 80 mg/m2直至进展*主主要要终点点：OS二二线治治疗的的晚晚期期胃胃癌癌患患者者*如果认为患者仍可继续获益，进展后可继续使用单药olaparib 300 mg bid p.o./安慰剂FGFRl文献报道胃癌亚组患者中有FGFR2基因扩增lFGFR2基因扩增可通过FISH检测，提示较差的胃癌预后lFGFR2基因扩增与cMet、Her-2基因扩增几乎完全相互独立Elaine

34、 Kilgour,et,al,2012,ASCO General Poster Session,4124#Cell Cycle 8:4,580-588胃癌中胃癌中FGFR-2扩增率及其临床病理意义扩增率及其临床病理意义lFGFR2基因基因扩增率增率1Xie L,et al.Clin Cancer Res 2013;19:2572-83.Jung EJ,et al.Hum Pathol 2012;43:1559-66.aCGH:Agilent 244K微阵列比较基因组杂*来自北京肿瘤医院#来自仁济医院.aCGH法(N=131)%FISH法(N=97)FISH法(N=197)l另有研究显示，FGF

35、R2扩增与性别、血管侵犯、淋巴侵犯、肿瘤浸润以及T分期、N分期、远处转移以及TNM分期显著相关2Ongoing trials of FGFR inhibitor in GCClinicaltrials.gov寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多PD-L1lPD-L1：即程序性死亡配体：即程序性死亡配体-1，属于共刺激分子，属于共刺激分子B7家族，在家族，在细胞和体液胞和体液免疫反免疫反应的的调节中起重要作用中起重要作用lPD-L1广泛表达于人广泛表达于人类癌症中，在正常癌症中，在正常组织中不表达中不表达体内研究体内

36、研究显示，示，PD-L1参与参与肿瘤免疫逃逸机制瘤免疫逃逸机制，进而提出了以下可能性：而提出了以下可能性：即即阻滞阻滞PD-1PD-L1相互作用可能是一种有效的相互作用可能是一种有效的肿瘤免疫瘤免疫疗法法Hanahan D,et al.Cell 2011;144:646-674.Sun J,et al.Tissue Antigens 2007;69:19-27.肿瘤标志的治疗靶点EGFR抑制剂持续的增生信号有氧糖酵解抑制剂促凋亡BH3模拟治疗PARP抑制剂VEGF信号通路抑制剂HGF/c-Met抑制剂端粒酶抑制剂选择性抗炎药免疫激活抗-CTLA4 mAb，抗PD-L1药物Cyclin依赖的激酶

37、抑制剂生长抑制逃逸肿瘤免疫逃逸永生化的复制能力肿瘤促进炎症激活侵入和转移诱导血管新生基因组不稳定和突变细胞死亡抵抗细胞能量代谢异常寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多胃癌中胃癌中PD-L1 表达及其预后意义表达及其预后意义l有研究有研究显示，采用示，采用IHC方法，可在方法，可在42.9%的胃癌的胃癌组织中中观察到察到PD-L1免疫活性免疫活性，而正常，而正常组织中中则无表达；而无表达；而PD-L1 mRNA在正常在正常组织与胃癌与胃癌组织中无中无显著差异著差异1lPD-L1过表达是胃癌的表达是胃癌的预后不良因子后

38、不良因子21.Wang W,et al.Hum Mutat 2012;33:480-4.2.Sun J,et al.Tissue Antigens 2007;69:19-27.P=0.0155010203040020406080100PD-L1阴性PD-L1阳性生存率,%术后时间(月)寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多Pembrolizumab(MK-3475)：人源化：人源化IgG4，高，高度选择的抗度选择的抗PD-1抗体抗体l双重阻断双重阻断PD-L1和和PD-L2l无细胞毒效应（无细胞毒效应（ADCC/CD

39、C）l药代动力学支持剂量为每药代动力学支持剂量为每2周或每周或每3周给药一次周给药一次l已在多瘤种中显示出临床效用已在多瘤种中显示出临床效用l最近美国批准用于治疗不可切除或转移性和使用最近美国批准用于治疗不可切除或转移性和使用Ipilimumab后疾病后疾病进展的进展的BRAF V600突变阳性的黑色素瘤突变阳性的黑色素瘤Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多KEYNOTE-012（NCT01848834）：）：Pembrolizumab在在PD-

40、L1+进展期实体瘤患者中多队列进展期实体瘤患者中多队列Ib期研究期研究Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多复复发或或转移性移性胃或胃食管胃或胃食管结合部腺癌合部腺癌ECOG 0-1PD-L1+肿瘤瘤a未未经过系系统类固醇治固醇治疗无自身免疫系无自身免疫系统疾病（活疾病（活动或有相关病史）或有相关病史）无活无活动性性脑转移移KEYNOTE-012：胃癌队列：胃癌队列a PD-L1表达使用获得的肿瘤标本采用IHC分析和22C3抗体评估。只有间质或1%

41、的肿瘤细胞染色的患者才可以纳入b 如果临床稳定，患者可以使用pembrolizumab直到4周后二次检查确认疾病进展Pembro10mg/kg Q2WCR筛选：162例患者中有65例评估为PD-L1+（40%）疗效评估：根据RECIST v1.1标准每8周评估一次PR 或或SD确确认PD bKei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15允允许停止治停止治疗c治治疗24个月或直至疾个月或直至疾病病进展或不可耐受展或不可耐受停止治停止治疗寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多发生率发生率5%治疗相

42、关不良事件治疗相关不良事件不良事件，不良事件，n（%）总数（数（n=39）任何24（61.5）甲减5（12.8）疲乏5（12.8）食欲下降4（10.3）甲亢3（7.7）恶心3（7.7）关节痛3（7.7）瘙痒3（7.7）中性粒细胞减少2（5.1）便秘2（5.1）消化不良2（5.1）淀粉酶升高2（5.1）低钠血症2（5.1）周围神经病变2（5.1）周围感觉神经病变2（5.1）Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多3-5级治疗相关级治疗相关a不良事件不良

43、事件Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15.不良事件，不良事件，n（%）总数，数，n=39非非亚洲，洲，n=20亚洲，洲，n=19任何3（7.7）2（10.0）1（5.3）周围感觉神经病变（3级）1（2.6）01（5.3）肺炎（4级）1（2.6）1（5.0）0（0）低氧症（5级）1（2.6）1（5.0）0（0）未观察到输液相关治疗无患者因治疗相关不良事件停止pembrolizumab治疗1例治疗相关死亡（低氧症）a 由医生评估确定寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多抗瘤疗效（抗瘤疗效

44、（RECIST v1.1，研究者评估），研究者评估）Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15.变量量总数，数，n=39非非亚洲，洲，n=20亚洲，洲，n=19ORR，a%（95%CI）30.8（17.0-47.6）30.0（11.9-54.3）31.6（12.6-56.6）DCR，a%（95%CI）43.6（27.8-60.4）35.0（15.4-59.2）52.6（28.9-75.6）最佳最佳缓解率，解率，n（%）CRa000Pra 12（30.8）6（30.0）6（31.6）SD5（12.8）1（5.0）4（21.1）PD21（53.8）12（60.0）9（4

45、7.4）未未评估估1（2.6）1（5.0）0a 包含经确认和未确认的疗效，由研究者评估b PD-L1表达与ORR之间关系使用logistic回归评估寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多41%的患者肿瘤有缩小的患者肿瘤有缩小Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 152例患者因未行再次影像学评估因此数据未纳入此分析寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多药物暴露及缓解时间药物暴露及缓解时间Kei Muro,et al

46、.2014 ESMO LBA,LBA 15l出现缓解中位时间：出现缓解中位时间：12周周（7-17）l6例缓解中有例缓解中有5例仍继续用药例仍继续用药l缓解持续时间为缓解持续时间为9+到到22+周周（中位时间未达到）（中位时间未达到）出现缓解中位时间：8周（7-8）6例缓解中有6例仍继续用药缓解持续时间8+到16+周（中位时间未达到）寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多结结 论论lPembro在在PD-L1表达的胃癌患者中能够耐受，且显示出表达的胃癌患者中能够耐受，且显示出抗瘤活性抗瘤活性l目前观察到的研究结果支持该药物在进展期胃癌领域的进目前观察到的研究结果支持该药物在进展期胃癌领域的进一步发展一步发展Kei Muro,et al.2014 ESMO LBA,LBA 15 小结：胃癌未来的治疗模式针对新靶点的药物显示出了良好的应用前景针对免疫系统的靶向治疗：可望取得突破胃癌的靶向治疗必须遵循个体化模式Thanks