β-内酰胺类抗生素(3).ppt
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1、第三十六章第三十六章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(-lactam antibiotics)是是指化学结构中含有指化学结构中含有-内酰胺环内酰胺环的一类抗生素。的一类抗生素。特点特点 杀菌剂杀菌剂 毒性低毒性低 品种多品种多 临床疗效好临床疗效好n分类分类:青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 非典型非典型-内酰胺类内酰胺类n抗菌机制抗菌机制 抑制细菌抑制细菌细胞壁细胞壁的合成。的合成。第一节第一节 青霉素类青霉素类n基本结构基本结构基本结构基本结构 由母核由母核由母核由母核6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-(6-APA)APA)
2、及侧链(及侧链(及侧链(及侧链(R-R-CO-CO-)组成,组成,组成,组成,6-6-APAAPA中的中的中的中的-内酰胺环内酰胺环内酰胺环内酰胺环是维持抗菌是维持抗菌是维持抗菌是维持抗菌活性的最基本结构。活性的最基本结构。活性的最基本结构。活性的最基本结构。侧链上的侧链上的侧链上的侧链上的 R R接上不同基团,接上不同基团,接上不同基团,接上不同基团,就形成了各种半合成青霉素类。就形成了各种半合成青霉素类。就形成了各种半合成青霉素类。就形成了各种半合成青霉素类。n按照其来源分按照其来源分按照其来源分按照其来源分 天然青霉素天然青霉素天然青霉素天然青霉素 人工半合成青霉素人工半合成青霉素人工半
3、合成青霉素人工半合成青霉素一、天然青霉素一、天然青霉素n青霉素青霉素 是从青霉菌培养液中提取,培养液中含有是从青霉菌培养液中提取,培养液中含有F、G、X、K和双氢和双氢F五种成分。五种成分。n青霉素青霉素G(penicillin G,盘尼西林)盘尼西林)性质稳定,吸收率高,作用强,产量高,具性质稳定,吸收率高,作用强,产量高,具有临床应用和生产价值,即我们通常所说的青霉有临床应用和生产价值,即我们通常所说的青霉素,因其侧链为苄基,也称素,因其侧链为苄基,也称苄青霉素(苄青霉素(benzyl penicillin)。)。药动学药动学吸收吸收吸收吸收 PoPo易被胃酸破坏易被胃酸破坏易被胃酸破坏易
4、被胃酸破坏,im im 吸收快而全吸收快而全吸收快而全吸收快而全 分布分布分布分布 主主主主要要要要分分分分布布布布于于于于细细细细胞胞胞胞外外外外液液液液,可可可可透透透透入入入入浆浆浆浆膜膜膜膜腔腔腔腔和和和和胎胎胎胎盘盘盘盘,不不不不易易易易透透透透过过过过血脑屏障,但脑膜炎时可透入脑脊液。结合率血脑屏障,但脑膜炎时可透入脑脊液。结合率血脑屏障,但脑膜炎时可透入脑脊液。结合率血脑屏障,但脑膜炎时可透入脑脊液。结合率60%60%代谢代谢代谢代谢 少少少少排泄排泄排泄排泄 90%90%以原形由肾小管主动分泌而排泄,以原形由肾小管主动分泌而排泄,以原形由肾小管主动分泌而排泄,以原形由肾小管主动
5、分泌而排泄,与与与与丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒竞争。竞争。竞争。竞争。(1 1)采用)采用)采用)采用复合混悬剂复合混悬剂复合混悬剂复合混悬剂 如如如如普普普普鲁鲁鲁鲁卡卡卡卡因因因因青青青青霉霉霉霉素素素素,苄苄苄苄星星星星青青青青霉霉霉霉素素素素(长长长长效效效效西西西西林林林林);肌肌肌肌注注注注后后后后在在在在注注注注射射射射部部部部位位位位缓缓缓缓慢慢慢慢溶溶溶溶解解解解吸吸吸吸收收收收,可可可可维维维维持持持持数数数数天天天天。但但但但血血血血药药药药浓浓浓浓度度度度低低低低,只只只只用用用用于于于于轻轻轻轻症症症症病病病病人人人人或或或或风风风风湿湿湿湿病病病病患患患患者者者者预预
6、预预防防防防细细细细菌感染。菌感染。菌感染。菌感染。(2 2)合用)合用)合用)合用丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒发生竞争性抑制发生竞争性抑制发生竞争性抑制发生竞争性抑制 使青霉素血浆浓度及疗效增强,维持时间延长使青霉素血浆浓度及疗效增强,维持时间延长使青霉素血浆浓度及疗效增强,维持时间延长使青霉素血浆浓度及疗效增强,维持时间延长 。延长作用时间的措施延长作用时间的措施延长作用时间的措施延长作用时间的措施抗菌谱抗菌谱v 对对G+菌菌和和G球菌球菌及及螺旋体螺旋体有效有效;v 对对阿米巴、立克次体、病毒、真菌、支阿米巴、立克次体、病毒、真菌、支原体原体无效无效。临床应用临床应用1.敏感菌感染病的首选:
7、敏感菌感染病的首选:-如如如如GG+球菌球菌球菌球菌:溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎:溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎:溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎:溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、肠球菌、敏感的葡萄球菌;球菌、肠球菌、敏感的葡萄球菌;球菌、肠球菌、敏感的葡萄球菌;球菌、肠球菌、敏感的葡萄球菌;(1 1)链球菌感染)链球菌感染)链球菌感染)链球菌感染 如如如如扁扁扁扁桃桃桃桃体体体体炎炎炎炎、咽咽咽咽炎炎炎炎、蜂蜂蜂蜂窝窝窝窝织织织织炎炎炎炎、丹丹丹丹毒毒毒毒、猩猩猩猩红红红红热热热热、败血症等。败血症等。败血症等。败血症等。(2 2)肺炎球菌感染)肺炎球菌感染)肺炎球菌感染)肺炎
8、球菌感染 大叶性肺炎、脓胸、败血症等。大叶性肺炎、脓胸、败血症等。大叶性肺炎、脓胸、败血症等。大叶性肺炎、脓胸、败血症等。(3 3)敏感的金葡菌感染)敏感的金葡菌感染)敏感的金葡菌感染)敏感的金葡菌感染 疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。-GG+杆菌杆菌杆菌杆菌:破伤风、白喉、炭疽杆菌;还有鼠咬热。破伤风、白喉、炭疽杆菌;还有鼠咬热。破伤风、白喉、炭疽杆菌;还有鼠咬热。破伤风、白喉、炭疽杆菌;还有鼠咬热。(治治治治疗疗疗疗破破破破伤伤伤伤风风风风、白白白白喉喉喉喉时时时时需需需需加加加加用用用用抗抗抗
9、抗毒毒毒毒血血血血清清清清以以以以中中中中和和和和外外外外毒毒毒毒素素素素,因主要是外毒素所致症状)因主要是外毒素所致症状)因主要是外毒素所致症状)因主要是外毒素所致症状)-螺旋体螺旋体螺旋体螺旋体(回归、梅毒及钩端)(回归、梅毒及钩端)(回归、梅毒及钩端)(回归、梅毒及钩端)-放线菌放线菌放线菌放线菌:大剂量,长疗程大剂量,长疗程大剂量,长疗程大剂量,长疗程2.2.对对对对脑膜炎双球菌脑膜炎双球菌脑膜炎双球菌脑膜炎双球菌有效,但预防时用有效,但预防时用有效,但预防时用有效,但预防时用SDSD或或或或SMZSMZ,或利福平。或利福平。或利福平。或利福平。3.3.预防预防预防预防感染性心内膜炎感
10、染性心内膜炎感染性心内膜炎感染性心内膜炎的发生的发生的发生的发生.作用机制作用机制细胞壁细胞壁细胞壁细胞壁 是细菌细胞最外面的一层膜,坚韧而富于弹性,是细菌细胞最外面的一层膜,坚韧而富于弹性,是细菌细胞最外面的一层膜,坚韧而富于弹性,是细菌细胞最外面的一层膜,坚韧而富于弹性,能维持细菌正常形态,抵抗细胞内外渗透压差,并与胞浆能维持细菌正常形态,抵抗细胞内外渗透压差,并与胞浆能维持细菌正常形态,抵抗细胞内外渗透压差,并与胞浆能维持细菌正常形态,抵抗细胞内外渗透压差,并与胞浆膜共同完成菌体内外的物质交换。膜共同完成菌体内外的物质交换。膜共同完成菌体内外的物质交换。膜共同完成菌体内外的物质交换。主要
11、成分主要成分主要成分主要成分 粘肽,是含有五肽的粘肽,是含有五肽的粘肽,是含有五肽的粘肽,是含有五肽的N-N-乙酰胞壁酸(乙酰胞壁酸(乙酰胞壁酸(乙酰胞壁酸(MNACMNAC)和和和和N-N-乙酰葡萄糖胺(乙酰葡萄糖胺(乙酰葡萄糖胺(乙酰葡萄糖胺(GNACGNAC)在转肽酶催化下形成的多聚在转肽酶催化下形成的多聚在转肽酶催化下形成的多聚在转肽酶催化下形成的多聚体。体。体。体。GG+菌和菌和菌和菌和GG菌的细胞壁结构不同菌的细胞壁结构不同菌的细胞壁结构不同菌的细胞壁结构不同 青霉素作用机制青霉素作用机制青霉素作用机制青霉素作用机制1.1.与与与与PBPsPBPs结合结合结合结合 PBPsPBPs
12、是是是是细细细细胞胞胞胞壁壁壁壁合合合合成成成成过过过过程程程程中中中中不不不不可可可可缺缺缺缺少少少少的的的的具具具具有有有有催催催催化化化化活活活活性性性性的的的的D D、D D肽肽肽肽酶酶酶酶,如如如如转转转转肽肽肽肽酶酶酶酶、羧羧羧羧肽肽肽肽酶酶酶酶等等等等,是是是是青青青青霉霉霉霉素素素素的的的的结结结结合合合合靶靶靶靶点点点点。阻阻阻阻止止止止粘粘粘粘肽的交叉联结,致细胞壁缺损而失去保护屏障。肽的交叉联结,致细胞壁缺损而失去保护屏障。肽的交叉联结,致细胞壁缺损而失去保护屏障。肽的交叉联结,致细胞壁缺损而失去保护屏障。2.2.激活自溶酶,细菌破裂死亡。激活自溶酶,细菌破裂死亡。激活自
13、溶酶,细菌破裂死亡。激活自溶酶,细菌破裂死亡。n 细胞壁的合成阶段细胞壁的合成阶段(1)胞质内胞质内粘肽前体的形成;粘肽前体的形成;(2)胞质膜上胞质膜上乙酰胞壁五肽与乙酰葡萄糖胺连接;乙酰胞壁五肽与乙酰葡萄糖胺连接;(3)在在细细胞胞膜膜外外,通通过过转转肽肽作作用用而而完完成成交交叉叉连连接接过过程。程。n青霉素抑制细胞壁合成青霉素抑制细胞壁合成 因因含含有有高高活活性性的的-内内酰酰胺胺环环,与与乙乙酰酰胞胞壁壁酸酸五五肽肽的的最最后后二二肽肽即即D-丙丙氨氨酰酰-D丙丙氨氨酸酸结结构构相相似似,与与转转肽肽酶酶共共价价结结合合,使使酶酶乙乙酰酰化化,转转肽肽作作用用不不能能进行,交叉连
14、接受阻。进行,交叉连接受阻。作用特点作用特点1.杀菌剂杀菌剂:低浓度抑菌,高浓度杀菌;:低浓度抑菌,高浓度杀菌;2.对对G+菌菌作用强,对作用强,对G菌敏感性低。菌敏感性低。3.青霉素对青霉素对繁殖期细菌繁殖期细菌作用强,不宜与抑菌作用强,不宜与抑菌药合用。药合用。4.青霉素对青霉素对人和哺乳动物人和哺乳动物细胞无影响。细胞无影响。耐药性耐药性1.1.天然耐药天然耐药天然耐药天然耐药 药物靶位药物靶位药物靶位药物靶位PBPsPBPs结构的差异结构的差异结构的差异结构的差异2.2.获得耐药获得耐药获得耐药获得耐药 在不同菌株间的在不同菌株间的在不同菌株间的在不同菌株间的PBPPBP基因间对等重组
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