医学遗传学笔记考研.docx

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1、医学遗传学Medical genetics第一章绪论遗传现象(遗传基础问题)先天禀赋、其子类父、男女同姓、其生不蕃;母生九子、连娘十个样。古希脂亚里斯多德 “类生类”。英皇维多利亚家族(XR),皇室病即血友病。第二章人类基因第三章基因突变第四章 单基因遗传及遗传病由系谱分析判断遗传方式及估计发病风险单基因遗传病概念:指对同源染色体单个基因或对等位基因发生突变所致的疾病。 分类:分子病和先天性代谢缺陷.第一节、分子病指基因突变使Pr的分子结构或合成的量产生异常而导致机体的功能障碍。主要分为:血红Pr病(Hb)血浆Pr、受体病膜转运Pr病、血红Pr(Hb)病:指Hb分子合成异常引起的疾病, 通常又

2、分为Hb病和地中海贫血,现在通称为Hb病。全世界1.5亿人为携带者,其主要分布在非洲和地中海地区, 中国在西南方。机理:1)血红Pr病是Hb分子的珠Pr肽链结构异常, 影响Hb的溶解度和稳定性。2)地中海贫血是珠Pr肽链合成速度降低导致a链 和非a链合成不平衡，表现为溶血性贫血。以上两种病分子基本是共同的,都是珠Pr基因突变或缺陷所致。3、珠Pr基因突变的类型:单个碱基替换、移码突变、密码突变、无义突变、 终止密码突变、基因缺失等。4、常见的Hb病：1)镰状细胞贫血(AR)患者B珠Pr基因第6位 密码子由正常的GAG突变为GTG,即由谷aa变成级aa。患者红 C成镰刀状,不易通过毛细管，挤压破

3、裂,导致溶血。2)血红PrM病(AD) ： HbM病,又称高铁Hb症,由于珠Pr链与 铁原子连接的aa发生替代，导致血红素的Fe”形成高铁血 红Pr,影响携氧,使氧供应不足。3)地中海贫血：如前所述，由于某种原因使Pr链合成速率降 低，造成一些肽链缺乏,另一些肽链相对过多,出现肽链数量 不平衡,导致溶血性贫血称地中海贫血”。1) 地中海贫血：AD,又分为.a珠Pr链合成减缺。2) B地中海贫血：AR, B珠Pr链合成减缺(重型、中间、轻型) 二、血浆Pr病指遗传性凝血功能障碍,它们都是血浆中凝血因子缺乏所致。类型：1)血友病A(XR)：血浆中缺凝血因子VD1,又称皇室病， 2)血友病B(XR)

4、：血浆中缺乏凝血因子IX。3)血友病C(AR):血浆中缺乏凝血因子XI三、结构蛋白缺陷病指构成细胞基本骨架的结构Pr发生遗传缺陷。类型：D胶原Pr病(也称结缔组织病)：胶原Pr约占人体Pr20% 以上,主要由成纤维C、平滑肌C、成骨C、软骨细胞以及某些 上皮C分泌：如：成骨不全AD:患者骨质疏松，易骨折、骨骼 畸形。该类病又分为:I型和II型。其II型比I型严重的多, 患者一般为死胎或早期死亡。又如：EDS综合症AD2)肌营养不良XR：患者3-5岁发病,起初爬梯困难，12 岁左无法行走,20岁左右死于呼吸衰竭和心力衰竭。四、受体Pr病如家族性高胆固醇血症,LDL受体缺乏导致血液中胆固醇增高。五

5、、膜转运Pr病由于膜转运Pr的遗传缺乏导致的疾病称“膜转运Pr病”。种类：1)胱aa尿症AR：肾小管及小肠粘膜上皮C的膜转运Pr 缺陷,使肾小管对胱aa、赖aa、精aa和鸟aa的重吸收障碍， 患者血浆中这四种aa含量偏低,而尿中含量偏高导致尿路结石, 引起尿路感染和绞痛等症状。2)囊性纤维样变:此病主要涉及肺、胰腺等器官,最后 因肺功能衰竭、感染和营养不良而死亡。3)先天性G、半乳糖吸收不良症AR：患者小肠上皮C转 运G、半乳糖的膜载体Pr异常,致使G、半乳糖吸收障碍,患 者肠道内渗透压改变而使肠液增加,出现水样腹泻。第二节、先天性代谢病;指由于基因突变而造成的酶Pr分子结构或数量异常所引起的

6、疾 病,亦称遗传性酶病。从分子水平看:是由于编码酶Pr的结构基因发生突变,引起 酶Pr结构异常或缺失;二是调控基因发生异常，使酶合成过少 或过多,引起代谢紊乱。共同特点:1、酶缺陷与酶活性程度降低2、底物堆积和产物缺乏3、先代病多为AR,少为XR。类型:糖代谢病、氨基酸代谢病、脂代谢病、核酸代谢病等。1、糖代谢缺陷:(1)半乳糖血症AR患儿对乳糖不耐受，哺乳后呕吐、腹泻、继 而出现白内障,肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。(2)G-6-P脱氢酶缺乏症(XD)简称G-6-PD,常见的溶血性贫血。 (3)糖原贮积症AR罕见的遗传代谢病：由于酶缺乏，使糖元在 肝、肌肉、肾、肠粘膜中积累，患者出现低

7、血糖，肝肾肿大等 症状,严重是会发生酸中毒。分为I型(如上所述)和H型(在溶 前体内糖原堆积)。粘多糖贮积症XR AR2、aa代谢缺陷:指参与aa代谢的酶的遗传缺陷，使aa代 谢异常而产生的代谢缺陷病。(1)苯丙酮尿症(PKU)AR:患者尿中大量排泄苯丙酮酸，由于肝 内苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏,苯丙氨酸不能转变为酪aa,而转 化为苯丙酮酸和苯乙酸,并随尿排除，临床上表面为精神发育 迟缓,皮肤、毛发和红膜色素减退,头发呈赤褐色、癒痫、湿 疹,特殊的鼠样嗅味尿，严重的智力发育不全。白化病AR(3)尿黑酸症(黑尿酸症)AR：患者尿中含有尿黑酸,曝光后可 变为黑色物质,儿期可表现出来，成年时由于尿

8、黑酸大量沉积 于关节与婴软骨外,使关节变性，一般无明显临床表现。3、核酸代谢缺陷：由于核酸代谢酶的缺陷所致,常见的有：1着色性干皮病AR:此病由于体内缺乏核酸内切酶,患者 皮肤对阳光过敏,日照后出现红斑、水肿、色素沉着、干燥、 角化过度及萎缩等皮损,有此病人智能落后,感音神经性耳聋 及共济失调,易患基底细胞癌、鳞癌、恶性黑色素瘤等,均伴 有免疫系统异常。2次黄嚟吟鸟噁吟核糖核酸转移酶缺乏症XR,简称(HGPRT), 患者均为男性,患儿多表现自残行为，如咬伤指尖、口唇等。第七章人类染色体（Chromosome Chr）本节内容与细胞生物学细胞核 染色体部分完全重合 染色体是遗传物质（基因）的载体

9、,主要由DNA和Pr构成,具有储存和传递遗传信息的作用。二、染色体（分子结构）染色体（染色质）由无数个重复的核小体构成,第一节、人类染色体的基本特征、染色质和染色体:（一）、关系:染色质和染色体是同一物质在细胞周期中的不同的存在形式: 染色质（间期）一染色体（分裂期）（二）、染色质和染色体的组成成份:组蛋白:组蛋白是真核细胞中特有的成分,属减性蛋白,其含有较多的碱性氨基酸,如 精氨酸,赖氨酸等,且含量恒定;组蛋白的合成与DNA复制同步进行,只在S期合成;组蛋白带有大量的正电荷;组蛋白可与带有负电荷的DNA分子紧密结合;组蛋白可分为核心组蛋白与连接组蛋白;核心组蛋白（core histone）:

10、也称核小体组蛋白,如H2A, H2B, H3, H4;特性:高 度保守;连接组蛋白（linker histone）:如Hl :特性:进化上不保守,与染色质高级结 构的构建有关；非组蛋白:非组蛋白为一类酸性蛋白,含天冬氨酸,谷氨酸等酸性氨基酸；非组蛋白与组蛋白相比,数量少而种类多;非组蛋白从功能上可分为结构蛋白（维持染色质结构）和调控蛋白（少量作为 组织特异性的调节蛋白）；含有较多的天门冬氨酸,谷氨酸,带负电荷,属丁酸性蛋白质;在整个细胞周期都可以合成;能识别特异性的DNA序列;（三）、染色质:染色质是间期细胞核中伸展开的DNA-Pr纤维,根据其螺旋化程度和功能 状态的不同,分为常和异两类。1、

11、常染色质：间期螺旋化程度低,呈松散状、染色浅、均匀,有转录活性,位于核中央。2、异染色质：间期核中螺旋化程度高,呈凝集状态、染色深、位于核模 内缘,DNA复制较晩,含重复DNA,很少或无转录活性,有三个特点：间期 处于凝缩状态,只含有不表达基因，是遗传惰性区,复制晩,1）、结构异染色质（或称专性）是异染色质的主要类型,是髙度裁复DNA 序列,没有转录活性,处于凝缩状态，主要存在于染色体的着丝粒区,端粒区、 次溢痕,以及丫染色体长臂远端2/3处。2）、兼性异染色质（亦称功能性）这类染色质在特定的细胞或一定发育阶 段由常染色质凝缩转变而成,当浓缩时基因失去活性,无转录功能;当处于松 散时又能变为常

12、染色质，恢更其转录活性，如X-染色质。（四）、性染色质：指X染色体和Y染色体在间期核中显示出来的种特殊结构,包括X、Y 染色质。1、X染色质：雌猫N元中发现浓缩小体。即在正常女性的冋期C核中紧贴核模内縁有一个染色较深、大小直径约lum 的椭圆小体,称“X染色质”。1）、LYON 假说:、女性的两条X染色体,其中一条是失活的,无转录活性,呈异常固缩状态。X染色质A、B、C、D、E:分别为含、1、2、3、4个X染色质、失活发生在胚胎早期（人类在晚期囊胚期）。、X染色体的失活是随机的,异固缩X染色体可来自父方,也可来自母方。、失活是永久的和克隆式繁殖：即一旦某 X染色体失活，那么由此而增殖的所有子代

13、细胞也总是这个X 染色体失活,X染色质的繁殖是克隆式的。2）、Y染色质：指正常男性的间期C用荧光染料染色后,在细胞内可出现强荧光小体, 直径为0.3um左右，称“丫染色质”,实验中Y染色体长臂远端部分为异染色 质,可被荧光染料染色后发出荧光,这是男性C中所特有,女性不存在。核小体结构模型:1、核小体:】）、核心部分（聚体）：由H2A、H2B、H3、H4各2分子组成，它们先由 4分子组成四聚体,两个四聚体合并成八聚体,DA围绕在八聚体的外围1.75 圈，约 140bpe2）、连接部：Hl、60bp2、由核小体螺线管：H1在核小体组装成螺线管中起重要作用,它附着连 接在两个相邻核小体的DNA双链表

14、面,将相邻两个核小体核心部交联在起。 通常螺絞管的外围有6个核小体围成一个螺线管基本单位：核小体核小体:四种组蛋白（H2A、H2B、H3、H4 ）构成八聚体,外面围绕14周 的核心DNA （每圈80个碱基,共!40个碱基）；连接 区:相临两个核小体由60bp的DNA和H!相连,形成串珠样结构一螺 线管；四级结构:由超螺线管在缠绕折登中期染色体（两条染色单体）（直径 1400nm, + 5）三级结构：螺线管进步折直螺旋化超螺纹管（直径0.4um, 4-40） 二级结构：串珠进步螺旋化,每6个核小体个螺旋螺絞管（直径30nm, 4-6）级结构：无数个核小体通过一条DNA分子串联起来串珠状纤维（+7

15、）三、人类染色体的数目不同种的生物的染色体数目是各不相同的,每种物种的染色体数目是相 对恒定的。数目:1、人类染色体数（体细胞）为46条23对。2、正常人的生殖细胞（配子）含有23条染色单体,称为个染色体组, 上面所含的全部基因称为个基因组。个染色体组的细胞称“单倍体”,用 “n”表示,具有2个染色体组的细胞称“二倍体”,用2n表示。四、Chr的结构和形态:1、姐妹染色单体：每条染色体由两条染色单体组成,互称为“姐妹染色单 体”。2、着丝粒：两条单体之间由着丝粒相连,着丝粒凹陷部位称初级縊痕,也 称主縊痕。着丝粒表面称“动粒”是纺锤丝附着的地方,与细胞分裂有关,失 去着丝粒的染色体片段不能均等

16、分配到两个子细胞中去。通常主缢痕由三个区域构成:1、动粒结构域：位于表面分为内、中、外三层,外层捕获从纺锤体伸出 的微管,形成侧位连接。2、中心结构域：位于动粒的内面,含髙重复序列DNA,卫星DNA即位于 此。3、配对结构域:位于着丝粒的内表面,姐妹染色单体在此连接,此处有 两种特殊Pr:内着丝粒Pr和染色单体连接Pr03、短臂（P）和长臂（q）4、端粒：在短、长臂末端分别有一特化部位称“端粒”,它对维持染色体 形态结构的稳定性和完整性有很重要的作用。5、次縊痕：某些染色体,尤其是近端着丝点染色体短、长臂上可见凹陷部 位,称次级縊痕,次縊痕与核仁的形成有关，称核仁形成区或核仁组织者6、随体:人

17、类近端着丝粒染色体的短臂末端有一球状结构。五、染色体的种类：1、按功能和性质分：1）、常染色体：男女共有,与性别无关。2）、性染色体：男性为XY,女性为XX,起决定性别的作用。2、按着丝点存在的位置分:1）中着丝点染色1、2、3、16、19、20号2）、近中（亚中）着丝点染色体。4、5、（6T2） 17、18、X号3）、近端着丝点染色体。13、14、】5、21、22、丫号4）、端着丝点染色体（人类没有此染色体）,只有前三种。六、性别决定及性染色体1, X、Y染色体（性染色体）2、男性X、Y生殖C,女性X生殖C、3,性别决定。4、决定性别的基因:1）、Y染色体短臂上有一个决定男性性别的基因,称睾

18、丸决定 基因（TDF）.第二节、人类染色体的核型分析核型:指一个细胞中的全套染色体按一定的方式排列起来,这 种图型称核型。其表示方法:男46,XY、女46, XX。、染色体的研究方法：1、染色体常规标本制作细胞培养中期固定一低渗吉姆萨染色非显带标本一观察 显微照相f剪贴f常规核型分析。细胞培养与染色体制备正常人外周血或细胞RPM11640培养基+15%小牛血清=5ml37C（培养 68 hr加秋水仙素，培养24 hr （抑制细胞分裂）收集细胞离心，去上清液（1000rpm/10 min）低渗处理,0.075 M KCI, 37C, 25min 预固定，甲醇:冰醋酸=3： 1离心,去上清液（10

19、00rpm/10 min） 重复固定三次制片，染色,观察，染色体分析二、核型分析：Dever体制：（常规核型）1960年在美国Dever 国际人类遗传学会议上确定了人类染色体的分组，称Dever体制， 根据这一体制，人类染色体分为7组。1-22号为常染色体，男女 共有,另对为性染色体,随性别而异。男性为46XY、女性为46XX, 23对分别分为:A、B、C、D、E、F、G7个组，A组最大、G组最 小.A组：1-3号,最大染色体,其中1号和3号为中着丝点,2号为 近中着丝点，1号有次缢痕B组：4-5号，大的亚中着丝点染色体C组:6-12、X,中等大小、6、7、11、X为近中着丝点染色体， 其它为

20、亚中D组：13、14、15号、中等大小,近端着丝点,短臂端部有随体 E组:1678号、较小、16号为近着丝点,其他为亚中着丝点 F组：19-20号、小的中着丝点染色体G组：21-22、Y号、小的近端着丝点染色体,除Y外、短臂端部 均有随体2、显带核型:1）、G带:用碱、腆Pr酶处理，再用Giemsa染色，与Q带相 似的横纹,相对应即Q的亮带。2）, Q带:用荧光染料、氮芥哇口丫因染色,Chr长轴显示横纹。3）、R带：用盐溶液处理后,加热、荧光、用Giemsa染色，与 G带显示相反的带纹。4）、T显带：将Chr标本加热,用Giemsa染色，Chr末端显性 特异深色（主要显示端粒）。5）、C显带：

21、用碱（NaoH）处理，Giemsa染色可使（或用BaoH） 着丝点、次缢痕等结构异染色质深染。6）、N显带：显示核仁组织者。总结：采用不同的方法处理标本，可获得不同的显带核型， 不同的核型可作为分析染色体不同的方面的重要依据。三、人类Chr命名国际体制：1971年根据巴黎会议文件,人类每一号染色体都是由一系列连续 的区带组成,没有非带区，以着丝点作为界标。1、界标:即着丝粒。2、区：从着丝粒分别向长臂、由近及远短臂划分，分为ql区、 q2区、q3区、q4区等，P1区、P2区、P3区等。3、带、亚带、次亚带4,显带核型表示方法：如!q31, 335,染色体高分辩带型198I已显示人类早前中期染色

22、体显带技术大约有550-852条 高分辨带型，晩前期显际8501250条带。6、显带作用:高分开显带能为染色体及其所发生的畸变提供 更多细节,有助于发现更多、更细微的染色体结构异常，使染色 体发生畸变的断裂点定位更加准确。因此，这技术对临床细胞 遗传学，分子细胞遗传学、肿瘤Chr的研究、基因定位都有广泛 的应用价值。第八章染色体畸变概念:细胞中的染色体由于内外环境因素的影响,发生了数量和结构的改变称“染色体畸变”,包括数目畸变和结构畸变。第一节、染色体畸变发生的原因、化学因素:各种抗病毒类药物、激素、抗代谢药物、细胞毒素、抗菌素等, 特别是些抗肿瘤药物,保胎及预防妊娠反应的药物,均可引 起染色

23、体畸变产生畸胎:如抗痉挛药物苯妥英纳可引起人淋巴 细胞多倍数数目增加:环磷酰胺、氮芥、白硝安(马利兰)、甲 氨蝶吟、阿糖胞甘等抗癌药物可导致染色体畸变。农药,特别是有机磷农药可导致畸变率增髙。工业毒物:如甲苯、苯、铝、碑、CS等。又如：食品添加剂、防腐剂、色素等。二、物理因素:各种射线能引起双着丝粒染色体, 并出现易位、缺失、断裂、核内复制等。三、生物因素:1、由生物体产生生物类毒素所致,也可有一定致癌作用。如 杂色曲毒素、黄曲毒素、棒曲毒素等。2、病毒可引起宿主细胞染色体畸变,尤其是致癌病毒,主要 是影响DA代谢,如风疹病毒、乙肝病毒、流感、麻疹、疱疹、 脊髓灰质炎等病毒。四、遗传因素:染色

24、体异常有家族倾向。五、母亲年龄:1、女性初级卵母C的减数分裂是在胚胎三个月左右就已开始, 5-6个月进入第一次减数分裂前期,出生前后到达终变期,以 后即停止,直到排卵前第一次减数分裂完成。2、第二次减数分裂必须在精子的穿入的刺激下才能完成,如果 排出的卵子24小时内不能与精子相遇而受精,那么即行退化。根据以上特点,为什么女性年龄越大,所生孩子先天性疾病 的可能性就越大的原因(大于35岁)：年龄越大,第一次减数分裂持续时间越长,受到各种因素影响 的机会越多,在以后的减数分裂中容易产生染色体不分离而导 致染色体数目异常或结构畸变,或者基因突变,引起基因病。第二节、染色体数目异常及其产生的机制单倍体

25、:精子、卵子,23条染色体数。二倍体:受精卵和体C、46条、23对染色体数。染色体数目的畸变:指体C的染色体数目(整组或整条)的增 加或减少,称染色体数目的畸变。类型：整倍体改变和非整倍体改变。、整倍体异常产生的机制:概念：细胞中染色体数目出现整组地增减,结果形成单倍体和 三倍体。人类三倍体为69, XXY或69, XXX,三倍体。三倍体产生的机制：1、双雄受精(dian也y): 个正常的卵子同时与两个正常的精 子发生受精,如 69, XXX; 69, XXY; 69XYY;2、双雌受精(digyny): 个二倍体的异常卵子与一个正常的精 子发生受精,产生一个三倍体的合子;如69, XXX;

26、69, XXY;双雄受精和双雌受精四倍体异常产生的机制:指细胞具有四个染色体组,临床上是肿 瘤细胞常见的染色体异常特征之一;在自然流产儿中占5机产生机制主要是核内复制和核内有丝分裂1、核内复制(endoreduplication):是在一次细胞分裂时,DNA 不是复制一次,而是复制了两次,而细胞只分裂了一次;2、核内有丝分裂(endomitosis):染色体正常复制了一次,而 细胞未能进行有效分裂;二、非整倍体改变:概念：个体C染色体数目増加或减少或数条,称非整倍体。类型：1、亚二倍体:如45, X.染色体数目少于二倍体,必然导致单体型。又如:核型为 45, XX (XY), -21： 45,

27、 XX (XY), -222、超二倍体：如核型为47, XX, +21,三体型说明染色体数目 多于二倍体,必然导致“三体型”。产生的原因:1、受精卵的卵裂不分离：受精卵卵裂早期有丝分裂过程中, 某个染色体的姐妹染色单体不分裂,即出现个个体三种细胞 系(嵌合型),如核型为46/47/45,发生早,临床病状重。2、染色体丢失：指C有丝分裂过程中,某染色体未与纺锤丝 相连,不能移向两极参与新细胞的形成或者移向两极时行动迟 缓,滞留在细胞质中,造成该条染色体丢失而形成亚二倍体。3、减数分裂染色体不分离：1)发生在第一次减数时不分离, 即某对同源Ch不分离,核型为47, XX (XY),如图：非整位体

28、多发生在第一次减数不分离(个别染色体)。染色体不分离:在细胞分裂时染色体不能正常分离;减数I不分离减数分裂不分离染色体不分离减数H不分离有丝分裂不分离(卵裂不分离)第三节、染色体结构畸变、染色体结构畸变的描述方法:1,符号描述:表示断裂,rep互相易位：断裂与重接i等臂染色体del缺失inv倒位dup重复r环状染色体ter末端rob罗式易位ins插入f从到2、结构畸变染色体核型描述：1)简式：46, XX (Xy) inv(2) (P15q23)；2)详式;46 (XX) (xy), inv (2)(Pter-*p15：q23-*P15：q23-*qter)二、染色体结构畸变的类型:1、缺失d

29、el：指染色体断片的丢失,造成染色体内遗传物质的部分丢失。1)末端缺失:指染色体的臂发生断裂,因无着丝粒,故没发生重接,如第lq21发生断裂,其远端(q21-qter)丢失, 剩下的染色体由P未端至q21构成,这种畸变的描述方法为：简式：46, XX (XXY), del(l)(q21);详式：46, XX (XY), del(l) (qter-*q21);2)中间缺失：指一条染色体的同一臂上发生两次断裂, 两个断点之间的片段丢失,其余两个断片重接。如3q21和q31发生断裂和重接,断片丢失。简式 46, XX (XY), del (3) (q21q31)详式:46, XX(XY), del

30、(3) (pter-*q21 ： ：q31-*qter)； 2、重复dup:指一条染色体的断片接到同源染色体相应的部位, 使得这断片(片段)的基因多了一份或几份(重复)。3、倒位inv:指染色体上的一段断片可以颠倒180度后重接。1),臂内倒位:指一条染色体的某一臂上同时发生两次断裂,两断裂点之间 的片段旋转180度后重接,如1P22和P34同时断裂,两断点之 间的片段倒转后重接,形成臂内倒位染色体。简式:46, xx (xy), inv(l) (p22p34)；详式：46, xx(xy), inv(l)(pter-p34： ：p22fp34： ：p22-*qter)2)、臂间倒位：指一条染色

31、体的长臂和短臂各发生一次断裂, 中间断片颠倒后重接,形成一条臂间倒位染色体。4、易位指一条染色体的断片接到另一条非同源染色体臂上.1)相互易位:指两条染色体同时发生易位，断片交换位置后 重接，形成两条衍生染色体，互相易位仅涉到断片位置的改变, 而不造成断片上的丢失，因此这种易位又称“平衡易位”。 简式：46, xx(xy), t(2;5) (q21;q31)详式：46, xx(xy), t(2;5)(2Pter-2q21 ： ：5q31-5q31 ;5pter-5q31 ： ：2q212qter)平衡易位的个体(携带者)与正常人结婚，所生子女则可能 从亲代患者接受一条易位衍生染色体,从而造成某

32、个易位节 段的部分缺失或多余,因破坏了基因的平衡,造成染色体病, 故此时又称“不平衡易位”。2)、罗式易位(罗伯逊易位):又称为着丝粒融合，只发生 近端着丝点染色体之间。断裂发生在着丝粒中间或附近,断裂 两长臂融合，形成一个大的亚中着丝粒染色体和两短臂融合的 个小的染色体，后者由于没有着丝粒不稳定,且不分裂、往 往丢失。 这种易位在进化中有作用,例类人猿(黑猩猩、大 猩猩、长臂猿)的染色体为48,人为46.由于前者二对近端着 弱点染色体经罗式易位形成了人类第2号染色体。罗式易位所形成的个无着丝粒的小染色体往往丢失(在第 二次减数分裂时),由于其染色质几乎全是异染色质,没有表达 的结构基因,而两

33、条长臂构成的t染色体几乎包含了所有的基 因，故在当代虽然只有45条染色体,但表型一般正常，只有在 形成配子时会造成部分个体多了或少了 t的长臂和短臂，造成 胚胎死亡而流产或出生先天畸形的患儿。例：14PU和21qll同时发生断裂隙然后着丝点融合,两q融合。 形成新的衍生染色体，即21PHf qter节段和14qll-qter3)、插入易位：两条非同源染色体同时发生断裂，但只有其 中一条染色体的片段插入到另一条染色体的非末端部位，只有 发生了三次断时，可能发生插入易位。5、环状染色体r: 一条染色体长臂、短臂同时发生断裂，含有 着丝粒的两个断片的两断端弯曲融合，可形成环如：2P21fq31分别发

34、生断裂,断点中间段两断端P21与q31 相接形成环状染色体。简式：46, xx (xy), r(2) (p21q31) 详式：46, xx (xy), r (2) (p21fq31)。另，断点以远无着丝粒断片也可互相融合形成“无着丝粒环”。6、双着丝粒染色体:两个染色体同时发生一次断裂,两个具 有着丝粒的片段的断端相连接，形成一条双着丝点染色体。如：5q31和9q21分别断裂后，有着丝粒的染色体片段断端相连 接,形成一条双着丝点衍生染色体。 简式：46, xx(xy), die(5,9) (q31;q21) 详式：46, xx(xy), die(5;9) (5pter-5q31 *9q21-p

35、ter)7、等臂染色体i, 一条染色体的两个臂在形态、遗传结构上完 全相同，称等臂染色体。等臂染色体是由染色体着丝点横裂形 成，即先横裂,再复制形成等臂染色体。8、插入ins:是一条染色体的片段插入到另一条染色体中，实 际上是种易位，也只有发生在三次断裂时才能发生，插入可 是正向，也可倒转180度插入,如发生在同源染色体间,就会 在一条染色体上发生重复，而另一条则同一节段缺失。 染色体病实质上是染色体的基因或基因群的增减或者变化，影 响到众多基因的表达，严重地破坏了基因的平衡状态,因而影 响了人体相关器官的分化发育，造成机体形态和功能的异常。二、染色体病的类型：1、常染色体病，2、性染色体病，

36、3、染色体异常携带者三、染色体病的特点:1、染色体病多为先天性多发性畸形，生长、智力或性发育迟缓，特殊皮肤纹理.2、绝大多数染色体病患者呈散发性，即双亲染色体正常;畸变染色体来自双亲生殖C或受精卵早期卵裂新发生的染色体畸变, 这类患者往往无家族史。3、少数染色体结构畸变患者是由表型正常的双亲遗传而得， 主要是由平衡易位,使得子代染色体不平衡。4、染色体病导致流产和不育。四、染色体异常发生率:1、目前已知因染色体异常引发的疾病5000多种，染色体综合 症100多种;另恶性肿瘤C中有. 100多种染色体异常。2、在自然流产胎儿中有20-50%是由染色体异常所致, 新生婴中染色体异常的发生率是0.

37、5% 1%。3、异常核型中50%在三个月内流产，数目异常96%在三个月内 流产，其中85%是由于母龄大于35岁所致。第二节、常染色体病(数目)(简称DS)：、Down综合症(也称21-三体综合症或先天愚型)。1、1866年英国医生J DOWN首先描述,故“DS” .2、1959年法国遗传学家证实：G组染色体(21号)多了一条， 故称“ 21-三体综合症或先天愚型”。3、特征： 典型的先天愚型，眼裂小、外侧上倾、鼻根底平、 舌常外伸、并有舌裂、指短、小指内弯、肌强低、关节过度 屈曲，50%有先天心脏病,其中室间隔缺损约占5%,患儿生长迟 缓,体力与智力发育障碍,智力低下，只会叫“爸、妈”单音 节

38、词，坐立、走都很晚，男性患者可有隐睾、常不育。4、核型:1)标准型(游离型)：21三体型:47,xx(xy),+21；90%先天愚型属此,产生的主要原因是：减数分裂时染色体不分离,患者的后代1/2患此症。2)嵌合型：46, xx(xy)/47, xx(xy), +21.受精卵卵裂时染色体不分离发生在前几次, 患者病情轻，在先愚中占1.9%属此型。3)易位型：D/G 易位核型:46, xx(xy), -14, +t (14q, 21q)45, xx(xy), -14, -21, +t (14q, 21q) (此核型为平衡易位携带者)分析：染色体总数少了一条(即减少了 2条，增加了一条t染 色体)

39、,但由于t染色体包含了减少的2条染色体的长臂(即14q 和21q),从遗传内容上(基因总量)并没有减少，因此遗传物 质还处于平衡状态,个体表型正常，但是平衡易位携带者(即 携带着易位的21q染色体)的女性与正常男婚配，后代如何呢? 即：后代中出现4种核型,三种表现型。(1) 46, xx(xy),表型正常。(2) 45, xx(xy), -21,因少了一条 21 号而流产。(3) 46, xx(xy), -14, +t (14q, 21q),虽总数正常，但少了一 条-14号，多了一条由14q和21q易位而成的染色体,从量的本 质上多了 21q,因此症状与21-体型相似。染色体畸变与疾病第一节、

40、染色体病的概况:一、概念：由染色体数目或结构异常引去的疾病，称染色体病。(4) 45, (xy),-14,-21,+t(14q,21q),(表型正常)很显然这 是个平衡易位携带者,核型与母亲样，当他(她)与一个 正常人婚配,后代又将出现上述情况。先天愚型(21三体综合征、唐氏综合征、Down s综合征) 发病率:1 /800男性患者多(母亲35岁,后代发病率增加) 临床表现:出生时体重、身长偏低,肌张低、特殊面容、伸舌、通贯手、内脏畸形、智力障碍(智商2550) 核型:典型型:47,XX(XY),+21成因:95%为卵细胞形成过程中染色体不分离, 5%为精子形成过程中染色体不分离嵌合型:46,

41、 XX(XY)/47, XX(XY),+21成因：卵裂时染色体不分离易位型：21号染色体与D组(13、14、15)或G组(21、22)易位如 46, XX, -14, +t(14;21)成因：染色体发生了易位、或由于双亲之一是平衡易位携带者。先天愚型的预后:平均寿命16. 2岁，50%在5岁以前死亡，8%的患者可超过40岁，2. 6%超过50岁问题1:指出核型47, XY,+21所代表的病名、含义及产生机理。问题2:指出核型46, XX, -14,+t(14;21)所代表的病名、含义 及产生机理。问题3：双亲之一为14q21q平衡易位携带者,胎儿的情况 正常：46, XX(XY) 携带者：45

42、, XX(XY), -14, -21, +t(14q21q) 易位型 21 三体：46, XX(XY),-14, +t(14q21q) 21单体：流产 14三体：流产 14单体:流产18-三体型综合症(Edwards综合症)1、核型:47,xx(xy),+18:个别为 46, xx(xy)/ 47, xx(xy),+18。2、特征:患儿眼裂狭小,耳畸形而低位,枕骨后突、 小颌、胸骨短小、骨盆小而大腿内收受限、拇指紧贴掌心, 3、4指紧贴手掌,2、5指压其上,肌强力高,90%有先心病, 常有室间隔缺损和动脉导管未闭,生长发育迟缓, 多于半岁内死亡,生存几年者有智力障碍。发病率:1 / 35008

43、000女性多见临床症状:头面部及手足严重畸形、先天性心脏病核型：47, XX(XY),+18预后:平均寿命71天1、核型：47, xx(xy),+13(少数易位型。易位型可能有:13ql4q易位多见58%。13ql3q易位占38%,产生后100%流产,应绝育。13ql5q易位占4%。2、特征:新生儿发病率1/25000,女性多于男性,发生与母亲 年龄有关,+13号染色体大多来自母方第一次减数不分离,患者 畸形比21-三体和18-三体症状严重,99以上流产，出生后45% 在个月内死亡,90%在6个月内死亡。发病率：1 / 25000 女性多见临床表现:摇椅样底足、上唇裂、多指、小头、前额缺陷、内

44、 脏畸形核型：47, XX(XY),+13预后:90%在6个月内死亡,平均寿命130天5P-综合症(猫叫综合症)1、核型：46, xx(xy)5P即患者5号染色体短臂1区5带缺失引起。2、特征: 女孩子多于男孩,患者智能发育不全，小头畸形, 月样面孔、小颌、低位耳、斜眼裂,50%有先心病，肌强异常、 版关节脱臼、脊柱侧凸、喉部畸形、松驰、软弱、患儿哭声似 猫叫，大部分能活到儿童，少数活到成年，发病率在1/50000。发病率：1/ 50000女性多于男性临床症状:哭声似猫叫,面部表情似很机灵，智力低下(智商 低于20)核型：46, XX(XY),5p- (5号染色体短臂部分缺失) 预后：死亡率低

45、，许多能活到成年Ph,染色体病(慢性粒细胞白血病)1960年美国费城(Philadelphia),根据国际会议所建议的 Denver xystem命名法，每个新发现的特殊人类染色体应当按照 发现它的城市名称的头两个字母命名,故称Ph染色体,因为它 是在费城第一个标记的染色体,故在Ph的右上角加上“1”字, 即Ph染色体”。1、核型：46, xx(xy), t (qq； 22q)2、特征：慢粒。另有关常染色体病的种类及其详细特征见表.关于DS综合症的发病率，分子机制诊断治疗及预防，参 见相关教材。“脆性X”综合症:Xq27fq28的交界处呈细丝样部位，易发生断裂故称“ X-脆 性部位”。主要智力

46、低下、大头、方额、长脸、大耳、睾丸大、 语言障碍、孤癖、多动等，男性发病率高。定义:脆性X染色体是种在Xq27. 3处带有细丝样的脆性 部位的X染色体。脆性X综合征由脆性X染色体导致的疾病。发病率：1/1001500即次于唐氏综合征男性智力低下患者中占120%临床症状：中、重度智力低下，身长体重t,大睾丸症脆性X综合征的发病机理:Xq27.3有脆性X智力低下基因(FMRJ1),该基因含(CGG)n重 复序列正常人：30拷贝(n=30)男性传递者、女性携带者：5170拷贝，即发生了前突变且相 邻CpG岛未被甲基化,故无症状13-三体综合症(Patan综合症)男性患者：301000拷贝，即发生了全突变且相邻CpG岛甲基 化,出现症状前突变一全突变只发生在母亲向后代传递过程中 第三节、性染色体病:一、概念:指性染色体X或丫发生数目或结构异常所引起疾病。 性染色体虽只有对,但由其引起的疾病却占染色体病的1/3。二、性染色体数目异常引起的疾病:Klinefelter 综合症（K 氏）:1942年报道（亦称先天性睾丸发育不全/原发性睾丸症）1）、核型:47, xxy, x, y染色质均为阳性,亦称xxy综合症;