2022肝癌的转化治疗策略.docx

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1、2022肝癌的转化治疗策略（全文）摘要手术切除是实现肝癌根治获得长期生存的重要手段,我国大部分肝癌患者 初诊时即为中晚期,丧失了手术机会。近年来,随着局部治疗的进步、靶 向药物的研发、免疫治疗的成功及联合治疗的协同效应,转化治疗应运而 生,其已成为中晚期肝癌治疗新焦点。部分不可切除肝癌患者经过转化治 疗后肝脏功能改善、剩余肝脏体积增大、肿瘤负荷减少,为序贯根治性手 术提供了可能,延长了患者生存时间。目前,靶向联合免疫治疗模式及局 部联合系统治疗模式是国内常用、适用范围较广的转化治疗模式。笔者认 为:随着转化治疗的理念不断拓展,如何优化多种治疗模式,筛选最佳受 益患者,把握手术时神口指征,提高转

2、化率,保证手术的安全性和远期疗 效仍需更多的临床证据支持,值得进步探讨和研究。原发性肝癌是世界第6大常见恶性肿瘤和第4大肿瘤致死因素,其中 75%90%为肝细胞癌2 据WHO推测,2030年全世界将有100 万人死于肝癌,而我国新发和死亡病例约占全世界的一半3 。与西方 国家不同,我国肝癌患者多感染HBV ,有肝硬化背景，70%的患者初诊时 已为中晚期,手术切除率仅为20%40% ,术后短期复发率高,中位生存 时间约2年,5年生存率20% 4-10 手术切除是肝癌主要根治性手 段,但由于肿瘤负荷大、剩余肝脏体积小、血管癌栓大、肝内多发转移和 远处转移等因素限制无法进行根治性切除。因此,如何通过

3、转化治疗,将 不可切除肝癌转化为可切除肝癌,切除肿瘤进而改善肝癌总体预后,成为 近年肝癌研究的热点之一。、转化治疗是中晚期肝癌治疗理念的拓展转化治疗可以追溯到1970年,Hermann和Lonsdale 11通过放疗和 化疗对1例巨大肝母细胞瘤患者完成转化切除。1977年,Shafer和 Selinkoff12提出术前转化治疗的概念。随后,研究者将转化治疗理念 引入肝癌,术前通过肝动脉灌注1311或90Y抗人肝癌铁蛋白抗体后,11 例手术证实不可切除肝癌患者中7例接受再切除13-14 20世纪90 年代,汤钊猷团队报道482例不可切除肝癌患者行缩小疗法和序贯治疗, 其中33例患者成功接受手术切

4、除15-16 o Fan等17 报道360例 不可切除肝癌行肝动脉栓塞化疗的患者,转化率达18.1% ,且成功转化后 行手术切除的肝癌患者5年生存率与早期肝癌切除术后生存率接近。随后, 国内外陆续采用介入、放疗、分子靶向、免疫和联合治疗等方法进行转化 治疗。国家卫生健康委员会发布的原发性肝癌诊疗规范（2019年版） 将转化治疗用于治疗不可切除肝癌18。转化治疗在降期治疗的基础上拓展,通过局部治疗、系统放化疗、靶向治 疗等手段使肿瘤负荷减小,分期降低,将不可切除肝癌转化为可切除肝癌, 达到长期生存的最终目的。转化治疗的拓展基于肝癌治疗手段的进步。过 去数十年,肝癌靶向药物进展缓慢,索拉非尼仅能增

5、加患者2个月的总体 生存时间19。因其有限的客观缓解率,长期以来转化治疗未被突破。 近年来,靶向药物的研发、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors , IQs ）药物的成功应用以及联合治疗的协同效应带来客观缓解 率的提升,为中晚期肝癌治疗带来更多机会。肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）指出转化治疗不仅包含传统 外科学意义上的可切除性转化,也包括肿瘤学上的获益,即切除后疗效超 过其他治疗方式20 。转化切除和转化后移植的目标人群不尽相同,且 由于肝癌肝移植标准严格,对能接受转化后移植的人群肿瘤分级相对较 低。转化治疗与降期治疗、桥接治疗存在交叉,各有侧重,

6、但其终极目标 都是使患者获益最大化。降期治疗来源于肝癌肝移植的实践,通过介入、 系统放化疗等治疗降低肝癌分期,使部分超过肝癌肝移植标准的患者重新 纳入肝移植等待名单。多项前瞻性研究结果显示:超米兰（Milan ）标准 的肝癌患者降期治疗后再移植总体生存率和疾病无进展生存率与符合 Milan标准的患者肝移植后总体生存率接近21-24 。随后降期治疗逐 渐扩展应用到中晚期肝癌的降期切除,并将降期治疗的适应证扩大。而桥 接治疗是种提前介入治疗,更侧重于初始可切除肝癌,减少其在等待供 肝时因肿瘤进展而被剔除等待名单的风险。从肿瘤学获益（生命质量和长 期预后）角度而言,外科学意义上潜在可切除的部分中晚期

7、肝癌患者,这 3种治疗模式的出发点和最终目标一致,都是治疗全程中的起始环节,与 现有的治疗指南不相悖,转化成功即可获得根治性治疗机会。二、肝癌转化治疗的策略选择目前转化治疗更多关注外科学意义上潜在可切除肝癌20 。包括外科学 不可切除的中国肝癌分期（China liver cancer staging , CNLC ）中I a、 I b、na期肝癌（肝脏因素导致无法安全切除）和外科学可切除的Hb、 nia期肝癌（肿瘤因素导致远期疗效差）18, 20 0转化治疗的方法则聚焦肝脏基础因素和肿瘤因素两方面。肝脏基础因素方 面,仅有部分肝功能异常的肝癌患者可以通过积极的抗病毒、保肝及对症 支持治疗,改

8、善肝功能、恢复体力,并有望进行后续治疗25 。保证足 够的剩余肝脏体积是决定手术安全性和肿瘤切除的关键因素。自门静脉栓 塞术被提出后,通过阻断肿瘤所在区域的门静脉,使患侧肝脏缩小,健侧 肝脏增生,其转化成功率为60%80%,但其术后肝脏增生时间较长,存 在肿瘤进展风险26-29 。而联合肝脏离断及门静脉结扎的两步肝切除 术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy , ALPPS ）通过增加劈离肝脏,离断肝内的交通支,可以快 速促进肝脏增生,剩余肝脏体积增生率高达47%192% , 9

9、5%患者实 现转化切除,术后生存率优于门静脉栓塞术,但ALPPS也存在创伤大、 并发症发生率较高的问题30 。随着新技术的不断发展,缩小肿瘤体积、灭活癌栓的转化治疗也取得长足 进步,主要治疗手段包括传统的局部治疗（介入治疗、放疗）和系统治疗 （分子靶向药物、免疫治疗）。有效的转化率即较高的客观缓解率,保证 肿瘤缩小的幅度及病理性坏死的程度,但面对肝癌复杂的致病因素、不典 型的临床特征、高度恶性的生物学行为、慢性肝损伤和肝硬化的疾病背景 以及众多的预后影响因素,单一治疗已出现天花板效应,难以大幅度提 高疗效,亟需综合治疗方法提高转化效果及预后。目前,国内常用、适应 范围较广的两种肝癌转化治疗模式

10、为靶向联合免疫治疗模式及局部联合 系统治疗模式。(-)靶向联合免疫的治疗模式近年来,抗血管生成靶向药物和ICIs在各类实体肿瘤的治疗中取得了令人 鼓舞的效果。从转化治疗角度而言,客观缓解率是关键指标。索拉非尼、 卡博替尼、瑞戈非尼、仑伐替尼(客观缓解率分别为3.3%、4.0%、6.5%、 18.8% )单一治疗肝癌的客观缓解率十分有限31 -33 。以!CIs为代表 的免疫治疗具有更高的客观缓解率和更低的不良反应发生率,其中纳武利 尤单克隆抗体和帕博利珠单克隆抗体客观缓解率分别为15.0%和18.3% , 卡瑞利珠单克隆抗体客观缓解率达14.7% 32O与单用药匕较,联合 用药或将开启肝癌转化

11、治疗的新篇章,进步提高晩期肝癌客观缓解率, 达到1 +1 2的效果34 (1 )靶向治疗序贯治疗,RESORCE研究 结果显示:索拉非尼序贯瑞戈非尼可以获得长达26.0个月的总体生存时 间35 。(2)靶向联合免疫治疗方案,基于协同增效作用,成为线 治疗,是唯一被美国国立综合癌症网络指南推荐优选方案36 。 IMbrave150 D!期研究结果显示:阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆 抗体(T+A )方案与索拉非尼治疗不可切除肝癌比较,总体生存时间和疾 病无进展生存时间均显著延长,疾病进展或死亡风险显著降低41% ,客观 缓解率达33% ,1年生存率达67% 37I 0 2021年美国临床肿瘤

12、学会胃 肠道肿瘤研讨会(ASC1)报道T+A方案可以提高患者总体生存时间 达19.2个月。不可切除肝细胞癌患者行帕博利珠单克隆抗体联合仑伐替 尼治疗后,中位生存时间达22.0个月,客观反应率达46% ,严重不良事 件发生率为36% 37 0 (3)双免疫联合方案的探索。Check Mate040 研究结果显示:纳武利尤单克隆抗体联合伊匹木单克隆抗体(+Y )方案 治疗后客观缓解率达32% 38 。2020年美国食品药品监督管理局批准 O+Y方案作为晚期肝癌的二线治疗。这些组合的研究数据均显示出靶向联 合免疫治疗在肝癌治疗中的优越性,为肝癌的转化治疗提供了选择。(二)局部联合系统的治疗模式介入治

13、疗是目前最常用的降期治疗方式,包括TACE、经肝动脉灌注化疗 (hepatic artery infusion chemotherapy , HAIC )和经肝动脉放疗栓塞 (transarterial radioembolization , TARE )。TACE 是中晚期肝癌的标准治疗手段,其循证医学证据充足,多项随机对照研究证实TACE在肝癌 肝移植前降期治疗和不可切除肝癌转化治疗中均达到生存获益18 ,39 。 肝癌肝移植前的降期治疗总体成功率为48% , 5年生存率为25%57% 40-41 而当肝癌长径10 cm时TACE的手术转化成功率仅为8%18% 41-42 HAIC通过肿瘤

14、局部持续化疗,不使用栓塞剂,具 有更好的安全性和有效性43 。Lyu等44 的研究结果显示:HAIC 的肿瘤降期转化率达26.1%。国内多中心研究结果显示:以奥沙利笆为基 础FOLFOX方案的HAIC客观缓解率为45.9% ,手术转化率为23.8% , 总体生存时间、疾病无进展生存时间均优于TACE 45 TARE在栓塞 同时将90Y放射性微球经供血动脉缓慢注入肿瘤,转化成功率为 10%22% ,与TACE接近46-47 。但仍需更多证据支持。放疗是合并 大血管癌栓的基础转化治疗方式,近年出现适形放疗、调强放疗、立体定 向放疗等技术,提高了放疗的精准度,减少了肝脏不可逆损伤风险。有随 机对照研

15、究结果显示:术前行化疗,20.7%的癌栓可实现降级,且序贯手 术切除可以改善预后44 0目前以局部治疗为基础的联合其他局部、系统治疗的多维度转化治疗方案 是对肝癌转化治疗的大胆尝试。肿瘤长径10 cm ,采用TACE联合HAIC 方案与单独TACE比较,前者可以提高转化切除率和延长患者生存时间 48 0 3D立体放疗联合TACE治疗显著提高了客观缓解率和患者生存 获益49*50 。1项回顾性研究结果显示:放疗联合HAIC治疗合并门脉 静癌栓的晩期肝癌转化切除率为26.5%,患者生存时间显著延长51 TACE联合索拉非尼、仑伐替尼等靶向药物显示出良好疗效52-54 。国 内1项前瞻性随机m期临床

16、试验研究结果显示:247例晩期肝癌患者行 FOLFOX方案的HAIC联合索拉非尼治疗,延长患者生存时间,客观缓解 率达40.8% 55 。放疗联合系统治疗同样可以给患者带来生存获益56 。 免疫治疗可以延长HAIC治疗晚期肝癌的生存时间和提高治疗应答率 57 。更有将局部治疗、靶向治疗和免疫治疗3者联合的方案58 。1项HAIC （ FOLFOX方案）联合酪氨酸激酶抑制剂、PD-!抑制剂的真实 世界研究结果显示:该3种方法联合使用的安全性较好,患者疾病无进展 生存时间达10.6个月59 。Mei等60 的研究结果显示:HAIC联 合PD-1抑制剂和仑伐替尼与系统联合治疗匕较,前者具有更好的生存

17、获 益和疾病控制率。也有将两种局部治疗方式与系统治疗联合的方案。Liu 等61 的研究结果显示:索拉非尼联合HAIC （ FOLFOX方案）和TACE 治疗中晚期肝癌可将患者平均疾病无进展生存时间和总体生存时间分别 延长至13.1个月和21.8个月。联合治疗大多安全、可耐受,可以提高手 术转化率,但这些联合治疗在转化治疗中的经验仍较少,远期疗效有待验 证。如何在转化治疗中科学、合理地对各种局部和系统治疗进行排列组合, 发挥最大的治疗效果,进而接受转化手术,目前尚无定论,需要在临床实 践中不断总结,依托于多学科诊断与治疗团队共同决策。三、肝癌转化治疗的手术时机和指征肝癌的转化切除指征倾向于达到外

18、科学意义上可切除标准,包括机体重要 脏器和肝脏功能可耐受手术,剩余肝脏体积可保证手术安全,肿瘤达到疾 病稳定、无肝外转移,可进行R0切除62-64 。不可手术切除肝癌经 转化治疗后手术时机选择是转化治疗中的个阶段性重要决策,也是影响 根治性手术长期预后重要因素,目前尚无统一意见65 。影像学完全缓 解并不能保证肿瘤细胞完全灭活,长时间的转化治疗可能会对肝脏功能造 成不可逆损伤,同时增加免疫系统接触肿瘤新抗原时间,导致激活的T细 胞功能再次受抑制,而且会发生耐药,增加肿瘤进展风险。大部分外科医 师支持转化治疗成功后行积极的手术治疗。但因为目前联合治疗方案在总 体生存时间和疾病无进展生存时间获益方

19、面取得长足进步,加之转化治疗 后再手术风险和段的不确定性,使部分医师仍持保守态度。笔者认为: 尽管手术切除是转化治疗的主要目标,但并不是唯一目标,以患者最大获 益为终极目标进行团队协作,以期获得最佳的长期生存与生命质量的平衡 将是肝癌治疗的终极目标。四、肝癌肝移植转化治疗转化治疗后肝移植和肝切除指征并不一致。长期以来肝癌肝移植的转化治 疗目的是将肿瘤降期到Milan标准或加州大学旧金山分校标准并接受肝移 植,但这种以肿瘤形态学特征为参考的方式并不足以充分判断肿瘤预后, 未充分考虑肿瘤的生物学特征。近年来有学者提出通过肿瘤治疗后的反应 和多种肿瘤学标志扩展转化治疗后的移植标准6667 。转化治疗

20、前后 AFP的变化可以预测肿瘤生物侵袭性和复发。术前AFP1 000困/L,转 化治疗后100 |jg/L,术后复发率为26% ,远高于AFP100因/L的12.7% 23 。考虑到供肝短缺、术后复发等问题,等待策略的适时提出,通过 一段时间内观察肿瘤生长、转移和对治疗的反应来筛选受体，3个月的观 察期剔除了 30%的移植等待者,但肝癌复发率降低约10% 69I 0转化 治疗达到完全缓解和部分缓解患者移植后的生存率高于疾病稳定和进展 患者70 。通过转化治疗甄别和筛选肿瘤生物学行为良好的患者进行肝 移植,而不能接受移植者,则可以考虑根治性手术或继续当前的治疗方案。转化手术时机大多来源于临床实践

21、,局部治疗（介入治疗和放疗）对肝脏 损伤并继发炎症反应,导致周围粘连,增加手术风险及难度,通常建议局 部治疗后46周再行手术治疗18,20,71 -74 。但也有学者认为:术 前的局部治疗可能会延误手术时机,造成肝脏损害,降低手术耐受性。分 子靶向药物,包括AATDs在围手术期中的应用都不会增加术后并发症发 生率75 。但也有研究结果显示:AATDs会增加出血风险,建议在一 定时间窗内停用。ICIs可以引起免疫性肝炎,诱发肝移植后致死性急性排 斥反应的风险76-79 。因此,移植多在免疫治疗结束后6周,这也是 肝移植围手术期及术后使用ICIs仍存有争议的原因20 。五、结语转化治疗的兴起为中晚期肝癌的治疗带来新机遇,其理念也在不断拓展, 将为中晚期肝癌的治疗提供新探索。由于肝癌病情的复杂性及生物上的异 质性,单一治疗手段具有明显局限性,多种治疗手段的联合,甚至多维度 治疗方式是目前肝癌转化治疗的主要方式,将会使肝癌的治疗效果实现突 破。笔者认为:肝癌的转化治疗仍处于快速发展的初期,筛选不同治疗方 案的最佳获益人群,确定转化手术的必要性及手术的时机,保证转化手术 的安全性、术后疗效,需要更多高级别的循证医学证据,以期形成规范化 的实施标准。