原发性肺癌诊疗指南（2022年版）.docx

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1、原发性肺癌诊疗指南(2022年版)肺癌筛查国家癌症中心于2020年发布的中国肺癌筛查标准以及2021 年最新发布的中国肺癌筛查与早诊早治指南(2021,北京)中,建 议对肺癌高危人群进行肺癌筛查。建议肺癌高危人群应符合以下条件之一:(1 )吸烟:吸烟包年数30包年,包括曾经吸烟30包年,但戒 烟不足15年。(2 )被动吸烟:与吸烟者共同生活或同室工作N20年。(3 )患有 COPDo(4)有职业暴露史(石棉、氨、镀、铭、镉、银、硅、煤烟和煤烟 尘)至少1年。(5 )有一级亲属确诊肺癌。注1 :吸烟包年数=每天吸烟的包数(每包20支)x吸烟年数注2 : 级亲属指父母、子女及兄弟姐妹肿瘤标志物SC

2、LC : NSE和ProGRP是辅助诊断SCLC的理想指标。NSCLC :在患者的血清中,CEA、SCC和CYFRA21-1水平的 升高有助于NSLCL的诊断。一般认为SCC和CYFRA21-1对肺鳞癌有较高的特异性。若将 NSE、CYFRA21-1. ProGRP. CEA和SCCAg等指标联合检测,可提高鉴别SCLC和NSCLC的准 确率MRI检查MRI检查在胸部可选择性地用于以下情况:判定胸壁或纵隔是否受 侵;显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系;区分肺门肿块与肺不张、 阻塞性肺炎的界限;对禁忌注射碘对比剂的患者,是观察纵隔、肺门大 血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法;对鉴别放疗后纤维

3、化与肿 瘤复发亦有一定价值。MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移,脑增强 MRI应作为肺癌术前常规分期检查。MRI对骨髓腔转移敏感度和特异 度均很高,可根据临床需求选用PET是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法, 根据NCCN肿瘤学临床实践指南、美国胸科医师协会临床实践指南以 及国内专家共识,对于下列情况,有条件者推荐使用PET :孤立肺结 节的诊断与鉴别诊断（N8 mm的实性结节、部分实性结节持续存在且 内部实性成分6 mm ）;肺癌治疗前分期,PET对于淋巴结转移和胸 腔外转移（脑转移除外）有更好的诊断效能;肺癌放疗定位及靶区勾 画;辅助鉴别常规CT无法判断的肿瘤术后瘢痕

4、与肿瘤复发,如PET 摄取增高,需活检证实;辅助鉴别常规CT无法判断的肿瘤放疗后纤 维化与肿瘤残存/复发,如PET摄取,需活检证实;辅助评价肺癌疗 效（尤其是分子靶向治疗）,推荐应用实体瘤PET疗效评价标准（表1 ）表1实体瘤PET疗效评价标准（2009年）疗效评价标准完全代谢缓解可测量病灶18F-FDG摄取完全消失,至低于肝脏平均放射活性,且不能与周围血池本底相区别部分代谢缓解靶病灶18F-FDG摄取降低30%,且绝对值降低0.8疾病代谢稳定非完全代谢缓解、部分代谢缓解、疾病代谢进展疾病代谢进展靶病灶18F-FDG摄取增加30%,且绝对值增加0.8:或出现新病灶注:推荐采用瘦体重校正标准摄取

5、值,减少治疗过程中患者体重变化对参数的影响骨ECT检查骨核素扫描:用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示 骨可疑转移时,对可疑部位逬行MRI、CT或PET等检查验证;术前免疫组化、特殊染色和分子病理检测:腺癌与鳞癌鉴别的免疫组化标记物宜选用TTF-1Napsin-A、p63、 p40和CK5/6 ,若组织不够,可只选取TTF-1和p40 ;神经内分泌 肿瘤标记物宜选用CD56、Syn、CgA、Ki-6y和TTF-1 ,在具有神经 内分泌形态学特征基础上,至少有一种神经内分泌标记物明确阳性,阳 性细胞数应 10%肿瘤细胞量可诊断神经内分泌肿瘤;细胞内黏液物 质的鉴别宜进行黏液卡红染色、A

6、B-PAS特殊染色;怀疑累及胸膜时应 进行弹纤维特殊染色确认推荐对于HDIA期NSCLC.N1/N2阳性的非鳞癌患者及小标本 鳞癌患者进行肿瘤组织表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR )突变。对于晚期NSCLC患者,应在诊断的同时常规逬行肿瘤组织的 EGFR基因突变、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase , ALK)、ROS1和RET融合基因、CMET 14号外显子跳跃突变检测。有条件者可逬行KRAS、BRAF、HER2等基因突变、NTRK1/2/3和 NRG1/2等融合基因等检测。拟选择免疫治疗者,逬

7、行PD-L1免疫组化检测。EGFR突变的检测可采用扩增受阻突变系统法或高通量测序 (high-throughputsequencing , HTSHTS ) ; ALK 融合基因检测可采 用Ventana免疫组化、FISH、RT-PCR或HTS方法;R0S1融合基 因的检测可采用RT-PCR. FISH或HTS的方法;RET基因融合和 CMET14号外显子跳跃突变首选建议与其他驱动基因检测起检测,可 采用RT-PCR或HTS方法。在不能获得组织的晚期NSCLC患者中,血液可以作为组织的补充 进行EGFR检测,检测方法可选择高灵敏的扩增受阻突变系统、HTS或 数字PCR等技术;对于ALK、R0S

8、1 , RET融合基因和CMET 14号外显子跳跃突 变检测,不推荐首先使用液体活检标本。推荐对EGFRTKIs耐药患者进行EGFRT790M检测。组织学检测 为金标准,在组织不可获取时,血液ctDNA EGFRT790M检测可作为 有效补充。其他类型的肺癌(1 )腺鳞癌:只占据所有肺癌的0.6%2.3%。根据WHO新分 类,肿瘤必须含有至少10%的腺癌或鳞癌时才能诊断为腺鳞癌,常位于 外周并伴有中央瘢痕形成。转移特征和分子生物学方面与其他非小细胞 癌无差别。(2)肉瘤样癌:为类含有肉瘤或肉瘤样成分梭形和(或)巨细胞样的分化差的非小细胞癌,分3个亚型:多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞 瘤。(3 )涎

9、腺来源的癌:包括腺样囊性癌、黏液表皮样癌以及上皮一肌 上皮癌等。有时黏液表皮样癌与实体型伴黏液分泌的肺腺癌出现鉴别诊 断问题,区别的关键在于后者属分化差的腺癌范畴,异型性明显。(4 )大细胞癌属于分化差的腺癌,无腺癌、鳞癌或小细胞癌的分化 特征,是排除性诊断。(5 )新分类中除NUT癌外,增加了胸部SMARCA4缺陷的未分 化肿瘤,是种高度恶性的未分化肿瘤,具有独特的免疫组化表型和生 物学行为,伴有SMARCA4基因突变及蛋白表达缺失放疗的原则(1 )根治性放疗:适用于卡诺夫斯凯评分270分的患者,包括因 医源性或(和)个人因素不能手术的早期NSCLC (立体定向放疗)、 不可切除的局部晚期N

10、SCLC和局限期SCLC。(2)姑息性放疗:适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。 对于NSCLC单发脑转移灶手术切除患者可观察或行术区局部放疗,对 于NSCLC单发转移或寡转移患者可考虑立体定向放疗,对于广泛期SCLC患者可行胸部放疗。（3 ）辅助放疗:适用于术前放疗、术后放疗切缘阳性（R1和R2 ） 的患者;外科探查不够的患者或手术切缘近者;对于术后pN2阳性的 患者,鼓励参加术后放疗的临床研究,基于非随机研究结果,NCCN指 南（2021 .v4）推荐行术后放疗。（4）术后放疗设计:应当参考患者手术病理报告和手术记录。（5 ） SCLC局限期经化疗及根治性放疗的综合治疗达完全缓解后,

11、 行预防性全脑放疗;广泛期化疗有效患者,可选择预防性全脑放疗或脑 MRI密切随诊。（6 ）同步放化疗适用范围:不能手术的局部晚期NSCLC患者, 建议行同步放化疗,如果患者不能耐受,可以行序贯化放疗。同步化疗 推荐方案为EP （足叶乙昔+顺笆）或TC （紫杉醇+卡笆）方案,培美 曲塞联合顺笆或卡笆方案也可作为非鳞状细胞NSCLC同步或序贯用 药的首选方案之一。（7）免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗（PD-L1单抗）用于局部晚 期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗已被证实可显著延长总生存时间 和无进展生存时间（PACIFIC研究,1类证据），PD-L1表达并非强 制检测,但PD-L1表达阴性者总生存时

12、间可能无明显获益。且34级 严重不良反应（包括3级及以上肺炎）的发生率与对照组的差异无统计 学意义。(8 )接受放/化疗的患者,潜在不良反应发生的可能性会增加,治 疗前应当告知患者。设计和实施放疗时,应当注意对肺、心脏、食管和 脊髓的保护。治疗过程中应当尽可能避免因不良反应处理不当导致的放 疗非计划性中断。(9 )采用三维适形放疗、调强放疗技术或图像引导放疗等先进的放 疗技术,建议在具有优良的放射物理技术条件下,开展立体定向放射治 疗(stereotactic body radiation therapy , SBRT )。(10)勾画放疗靶区时,推荐增强CT定位或PET定位。可以参 考PET

13、的肿瘤生物影像,在增强CT定位影像中勾画肿瘤放疗靶区。(11 )接受放疗或放化疗的患者,治疗休息期间应当予以充分的监 测和支持治疗。NSCLC放疗的适应证放疗可用于因身体原因不能手术治疗或拒绝手术的早期NSCLC 患者的根治性治疗、可手术患者的术前及术后辅助治疗、局部晚期病灶 无法切除患者的局部治疗和晚期不可治愈患者的姑息治疗。I期NSCLC患者因医学条件不适合手术或拒绝手术时,大分割放 射治疗是有效的根治性治疗手段,推荐SBRT。分割原则应是大剂量、 少分次、短疗程,分割方案可根据病灶部位、距离胸壁的距离等因素综 合考虑,通常给予生物效应剂量100 Gy。制订SBRT计划时，应充分 考虑、谨

14、慎评估危及器官组织如脊髓、食管、气管、心脏、胸壁及臂丛 神经等的放疗耐受剂量。对于接受手术治疗的NSCLC患者,如果术后病理手术切缘阴性而 纵隔淋巴结阳性（pN2期）,除了常规接受术后辅助化疗外,可加用术 后放疗,建议采用先化疗后序贯放疗的顺序。对于有明显残留（R2切除）者,如果身体许可,建议采用术后同 步放化疗。对于因身体原因不能接受手术的!H!期NSCLC患者,如果身体 条件许可,应当给予适形放疗或调强放疗,结合同步化疗。对于有临床 治愈希望的患者,在接受放疗或同步放化疗时,通过更为适形的放疗计 划和更为积极的支持治疗,尽量减少治疗时间的中断或治疗剂量的降低。 对于有广泛转移的IV期NSC

15、LC患者,部分患者可以接受原发灶和转移 灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。当寡转移患者全身治疗获益明显 时,可以考虑采用SBRT技术治疗残存的原发灶和（或）寡转移灶,争 取获得潜在根治效果SCLC放疗的适应证放化疗综合治疗是局限期SCLC的标准治疗。局限期患者建议初始 治疗就行同步化放疗或先行2个周期诱导化疗后行同步化放疗。如果患 者不能耐受,也可行序贯化放疗。如果病情允许,局限期SCLC的放射 治疗应当尽早开始,可以考虑与第1或第2个周期化疗同步进行。如 果病灶巨大,放射治疗导致肺损伤的风险过高,也可以考虑在第3个周 期化疗时同步放疗。对于广泛期SCLC患者,远处转移灶经化疗控制后加用胸部放

16、疗也 可以提高肿瘤控制率,延长生存期;化疗联合免疫治疗有效患者,胸部 放疗是否可进一步提高疗效，目前无前瞻性随机对照临床试验证据;鼓 励参加临床研究预防性脑照射局限期SCLC患者，在胸内病灶经治疗达到完全缓解后推荐行预防 性脑照射,达到部分缓解的患者也推荐行预防性脑照射。广泛期SCLC在化疗有效的情况下，行预防性脑照射亦可降低 SCLC发生脑转移的风险。预防性脑照射推荐时间为所有化放疗结束后 3周左右逬行,之前应行脑增强MRI检查以排除脑转移,建议全脑放 疗剂量为25Gy , 2周内分10次完成。广泛期SCLC全脑预防照射的决定应当经医患双方充分讨论,根据 每例患者的情况权衡利弊后确定。寡转移

17、W期患者定义目前尚不统,转移器官不超过3个、转移病灶不超过5个、 是否可行根治性治疗等被认为是定义寡转移状态的重要因素。如果全身 治疗有效（化疗、靶向治疗等）,针对残存原发灶和（或）寡转移灶的 积极局部治疗（SBRT、手术等）,可能延长疾病控制时间和患者的生存 时间,获得潜在的根治效果。由于缺乏高级别证据,寡转移IV期患者后 的巩固局部治疗,应通过MDT讨论决定,建议参加临床研究晩期肺癌患者的姑息放疗晩期肺癌患者姑息放疗的主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导 致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。 对于此类患者可以考虑采用大分割照射技术,使患者更方便得到治疗, 同时可以

18、更迅速地缓解症状晩期NSCLC的药物治疗（1 ）线药物治疗:对于驱动基因阴性的患者,含粕两药方案是标 准的线化疗方案,对于非鳞癌患者可以在化疗基础上联合抗血管治疗, 如贝伐珠单抗或血管内皮抑制蛋白。建议可行卡瑞利珠单抗,帕博利珠 单抗、替雷利珠单抗,信迪利单抗或阿替利珠单抗联合培美曲塞为基础 的含笆两药化疗。对鳞癌建议帕博利珠单抗、替雷利珠单抗联合紫杉醇或信迪利单抗 联合吉西它滨含笆两药化疗。若患者PD-L1阳性（TPS21%）,可行帕博利珠单抗单药治疗, 其中PD-L1高表达（TPSN50%）的患者免疫治疗获益更加显著。患者PD-L1高表达（TCN50%或IC10%）,亦可接受阿替利珠 单抗

19、单药治疗。对于驱动基因阳性的患者,如EGFR基因突变（包括19外显子缺 失、21外显子L858R和L861Q、18外显子G719X、以及20外 显子S768I）阳性的患者,可选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 （epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor , EGFR-TKI）治疗,包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、达可替尼、阿 法替尼或奥希替尼。线给予吉非替尼或厄洛替尼治疗时还可考虑联合 化疗,厄洛替尼亦可联合贝伐珠单抗。ALK融合基因阳性的患者可选择阿来替尼、塞瑞替尼或克理替尼治 疗。ROS1融合基因阳性的患者,可

20、选择克嘎替尼治疗。对于C-met14跳跃突变、不能耐受化疗者可以选择赛沃替尼。维持治疗对线治疗后达到疾病控制（完全缓解、部分缓解或稳定）的患者, 可选择维持治疗。目前同药维持治疗有循证医学证据支持的药物有培美曲塞（非鳞癌）、 贝伐珠单抗（非鳞癌）和吉西他滨,使用免疫检查点抑制剂时若未出现 疾病逬展及不可耐受的不良反应,建议使用周期为2年;有循证医学证 据支持的换药维持治疗的药物有培美曲塞（非鳞癌）,对于EGFR基因 敏感突变患者可以选择EGFR-TKI进行维持治疗二线药物治疗可选择的化疗药物包括多西他赛、培美曲塞等;针对EGFR突变、 ALK融合或R0S1融合阳性的患者可选择相应的分子靶向药物

21、;可选 择的免疫治疗包括纳武利尤单抗等。对于驱动基因突变阳性的患者,如 果线和维持治疗时没有应用相应的分子靶向药物,二线治疗时应优先 应用分子靶向药物;线EGFR-TKIs治疗后耐药并且EGFR T790M 突变阳性的患者,二线治疗时应优先使用三代EGFR-TKIs ,如奥希替尼、 阿美替尼或伏美替尼对于ALK融合阳性,线接受克嘎替尼治疗后出现耐药的患者, 二线治疗时可选择塞瑞替尼或阿来替尼。线分子靶向治疗耐药后若为寡进展或中枢神经系统逬展,可继续 靶向治疗基础上联合局部治疗,如放疗或手术等。对于线接受EGFR-TKIs或者ALK抑制剂治疗出现耐药,二线 治疗亦可根据患者的美国东部肿瘤协作组行

22、为状态评分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status , ECOG PS ）选 择含粕两药或者单药化疗方案,若为非鳞癌,可在此基础上联合抗血管 药物,如贝伐珠单抗。对于驱动基因阴性的患者,应优先考虑化疗,对于无驱动基因且组 织学类型为鳞癌的患者,可选择使用阿法替尼。对于含笆两药联合化疗/靶向治疗失败后的NSCLC患者可选择免 疫检查点抑制剂治疗三线药物治疗可选择参加临床试验,三线治疗也可选择血管内皮生长因子受体酪 氨酸激酶抑制剂单药服,若一线二线未使用免疫检查点抑制剂,可考 虑使用纳武利尤单抗。目前血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶

23、抑制剂三 线治疗有循证医学证据支持的药物有安罗替尼对于化疗后疾病进展或不耐受标准含笆化疗的、具有MET外显子 14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC可以接受赛沃替尼治疗;对于既往接受过含笆化疗的RET基因融合阳性的局部晩期或转移 性NSCLC可以接受普拉替尼治疗。对于其它驱动基因突变,如BRAF V600E突变,NTRK融合等突变情况,目前已有一些新的针对性靶向药物在临床试验中取得了较好的 疗效,因此鼓励具有罕见突变的患者参加相应临床试验,并可考虑在适 当临床情况下使用相应药物进行治疗不能手术切除的NSCLC的药物治疗推荐放疗、化疗联合,根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。同 步治疗推荐化疗

24、药物为依托泊甘联合顺笆(EP )或卡粕(EC )、培美曲 塞联合顺笆或卡粕、紫杉醇或多西他赛联合笆类。序贯治疗化疗药物为 顺笆+依托泊甘,顺笆+紫杉醇,顺笆+多西他赛,顺笆或卡笆+培美曲 塞(非鳞非小细胞肺癌)o多学科团队讨论评价诱导治疗后降期患者手 术的可能性,如能做到完全性切除,可考虑手术治疗。若同步放化疗后 未出现疾病逬展且不可根治性切除的m期NSCLC患者可考虑序贯度 伐利尤单抗治疗1年NSCLC的围术期药物治疗(1)术后辅助化疗:完全切除的nm期nsclc ,推荐含笆双药 方案术后辅助化疗4个周期。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复 正常,一般在术后46周开始,最晚建议不超过手术后

25、3个月。(2 )新辅助化疗:对可切除的D!期NSCLC可选择含笆双药,2 3个周期的术前新辅助化疗。应及时评估疗效,监测并处理不良反应, 避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后24周进行。术后辅助 化疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效,有效者延续原方案或根据患 者的耐受性酌情调整,无效者则应当调整治疗方案。建议围术期共进行4 个周期化疗。(3 )围术期免疫治疗:已有循证医学证据显示,含笆化疗联合PD-1 单抗新辅助治疗,或术后PD-L1单抗辅助治疗可改善患者的病理完全 缓解率或延长无复发生存期,因此鼓励患者参与围术期免疫治疗的临床 试验。IV期NSCLC患者的综合治疗IV期NSCLC患者在开

26、始治疗前,应先获取肿瘤组织进行基因突变 检测,如EGFR、ALK和R0S1等,根据以上基因状况决定相应的治疗 策略。IV期NSCLC以全身治疗为主要手段,治疗目的是提高患者生活 质量、延长生存期。(1 )孤立性脑、肾上腺及肺转移的IV期NSCLC患者的治疗孤立性脑转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，脑部病变可 手术切除或采用立体定向放射治疗,胸部原发病变则按分期治疗原则进 行。孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，肾上腺 病变可考虑手术切除,胸部原发病变则按分期治疗原则进行。对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节,若肺原发病灶可手术切除, 可分别按2个原发瘤各自的分期进行处理;若行

27、手术则根据病理指导辅 助治疗IV期NSCLC患者的全身治疗EGFR基因敏感突变的IV期NSCLC患者推荐EGFR-TKI 线 治疗,ALK融合基因阳性患者推荐ALK抑制剂如克嘎替尼、阿来替尼 或塞瑞替尼一线治疗,R0S1融合基因阳性患者推荐克嘤替尼一线治疗。EGFR基因、ALK和R0S1融合基因阴性或突变状况未知的IV 期NSCLC患者,如果ECOGPS评分为1分,应当尽早开始含笆 两药化疗,可在此基础上联合免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）或贝 伐珠单抗（非鳞癌）的全身治疗;若患者PD-L1阳性（TPSN1%）, 可行帕博利珠单抗单药治疗,其中PD-L1高表达（TPSN5O%）的患者 免疫治

28、疗获益更加显著若患者PD-L1高表达（TCN5O%或IC10%）, 亦可接受阿替利珠单抗单药治疗。对不适合笆类药物治疗的患者,可考 虑非笆类两药联合方案化疗。ECOG PS评分为2分的晚期NSCLC患者应给予单药化疗,但 对ECOG PS评分 2分的患者应谨慎使用细胞毒类药物化疗。对于老年患者,证据不支持将年龄作为选择化疗方案的唯一依据, 须结合脏器功能指标及ECOG PS状态综合评估。脏器功能指标符合化 疗条件,ECOG PS 0-1分的患者仍然可以考虑含笆两药方案,ECOG PS 2分的患者考虑单药化疗;严重脏器功能障碍者及ECOG PS2分以 上者不建议进行全身化疗。二线治疗可选择的药物

29、包括多西他赛、培美曲塞、PD-1单抗或 靶向治疗。对于驱动基因突变阳性的患者,如果线和维持治疗时没有 应用相应的分子靶向药物,二线治疗时应优先应用分子靶向药物;线 EGFR-TKIs治疗后耐药并且EGFRT790M突变阳性的患者,二线治疗 时应优先使用三代EGFR-TKIs ,如奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼。对 于ALK融合阳性,线接受克唾替尼治疗后出现耐药的患者,二线治 疗时可选择塞瑞替尼或阿来替尼。线分子靶向治疗耐药后若为寡进展 或中枢神经系统进展,可继续靶向治疗基础上联合局部治疗,如放疗或 手术等。对于线接受EGFR-TK!或者ALK抑制剂治疗出现耐药,二 线治疗亦可根据患者的ECOG PS评分选择含笆两药或者单药化疗方案, 若为非鳞癌,可在此基础上联合抗血管药物,如贝伐珠单抗。对于驱动 基因阴性的患者,线若未应用PD-1单抗,二线可考虑纳武利尤单抗 治疗。ECOG PS评分2分的IV期NSCLC患者,一般不能从化疗中 获益,建议采用最佳支持治疗。在全身治疗基础上针对具体的局部情况, 可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。高通量测序（HTS ）目前已经在临床得到较多应用,可用于基因 突变的检测、肿瘤突变负荷的评估,以及辅助判断分子靶向药物的耐药 机制,并指导下步治疗。