《人工合成》PPT课件.ppt

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1、 喹诺酮类抗菌药【发展史发展史】【构效关系构效关系】【抗菌机制抗菌机制】【耐药机制耐药机制】一代：萘啶酸一代：萘啶酸 （1962）二代：吡哌酸二代：吡哌酸(Pipemidic acid,PPA)（1973）三代：氟喹诺酮三代：氟喹诺酮（1979）四代：莫西沙星、加替沙星四代：莫西沙星、加替沙星选择性抑制细菌的选择性抑制细菌的DNA螺旋酶螺旋酶1、细菌细菌DNA超螺旋酶改变：与细菌超螺旋酶改变：与细菌高浓度耐药有关（高浓度耐药有关（DNA gyrA 基因的基因的突变）突变）2、细菌细胞膜蛋白孔道改变和缺失：、细菌细胞膜蛋白孔道改变和缺失：与细菌低浓度耐药有关与细菌低浓度耐药有关药药 名名 G-G

2、+杆菌科细菌杆菌科细菌 绿脓杆菌绿脓杆菌 葡萄球菌葡萄球菌 萘啶酸萘啶酸 吡哌酸吡哌酸 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 萘啶酸萘啶酸吡哌酸吡哌酸诺氟沙星诺氟沙星（氟哌酸氟哌酸）依诺沙星依诺沙星（氟啶酸）（氟啶酸）培氟沙星（甲培氟沙星（甲氟哌酸）氟哌酸）环丙沙星环丙沙星（环丙氟哌酸）（环丙氟哌酸）氟喹诺酮类氟喹诺酮类(Fluoroquinolones)【常用药常用药】【共性共性】氟哌酸氟哌酸(Norfloxacin,诺氟沙星诺氟沙星)氟嗪酸氟嗪酸(Ofloxacin,氧氟沙星）氧氟沙星）氟啶酸（氟啶酸（Enoxacin,依诺沙星依诺沙星)甲氟哌酸甲氟哌酸(Pefloxacin，培氟沙星培氟沙星)环丙沙星环

3、丙沙星(Ciprofloxacin)洛美沙星洛美沙星(Lomefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星(Fleroxacin)共性1、抗抗菌菌谱谱广广：对对多多种种G、G_细细菌菌（尤尤其其是是G_杆杆菌菌）有有强强大大杀杀菌菌作作用用；对对许许多多耐耐药药菌菌也也有有很很好好的的抗抗菌菌作作用用；某某些些药药物物对对衣衣原原体体、支支原原体体、TB、厌厌氧氧菌菌亦亦有有效（但对肺炎球菌、肠球菌的抗菌作用弱）。效（但对肺炎球菌、肠球菌的抗菌作用弱）。2、为静止期杀菌剂、为静止期杀菌剂 3、杀菌作用强大迅速、杀菌作用强大迅速 4、有较强的抗菌后效应作用、有较强的抗菌后效应作用5、抗药性少，与其它抗菌药

4、无交叉抗药性（对耐药金、抗药性少，与其它抗菌药无交叉抗药性（对耐药金 葡菌、绿脓杆菌亦有效葡菌、绿脓杆菌亦有效 6、口服、口服F值高（浓度高），值高（浓度高），1/2较长，血浆结合率低较长，血浆结合率低,尿排泄尿排泄 7、分布广：脑脊液、前列腺、痰、骨髓中药物浓度高、分布广：脑脊液、前列腺、痰、骨髓中药物浓度高 8、不良反应小（、不良反应小（510%）9、疗效高、疗效高 临床应用l1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染l2.呼吸系统感染呼吸系统感染l3.肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星、氧氟沙星、加替沙星、-内内酰酰胺胺类类 淋球菌淋球菌性尿道性尿道炎、炎、宫颈炎炎

5、绿脓杆菌尿道炎杆菌尿道炎 环丙沙星丙沙星前列腺炎前列腺炎肺炎肺炎链球菌、支原体、球菌、支原体、衣原体、衣原体、军团病病急、慢性菌痢，中毒急、慢性菌痢，中毒性菌痢，沙门氏菌属性菌痢，沙门氏菌属引起的胃肠炎（包括引起的胃肠炎（包括伤寒、副伤寒）伤寒、副伤寒）不良反应不良反应1、胃肠反应、胃肠反应 2、神经系统神经系统：头痛、头晕、失眠、偶尔抽搐（癫痫：头痛、头晕、失眠、偶尔抽搐（癫痫 史者不宜用）史者不宜用）3、过敏、转胺酶升高、过敏、转胺酶升高：药疹、瘙痒、红斑、：药疹、瘙痒、红斑、光敏反光敏反 应应，应避免阳光直射。，应避免阳光直射。4、幼年动物的、幼年动物的关节软骨损害关节软骨损害，孕（乳）

6、妇、幼儿童，孕（乳）妇、幼儿童 不宜用不宜用 药物相互作用1、抑制药物的肝中代谢，使茶碱类、口服抗凝药浓、抑制药物的肝中代谢，使茶碱类、口服抗凝药浓 度度（氧氟沙星无此作用）（氧氟沙星无此作用）2、与制酸药形成络合物而吸收、与制酸药形成络合物而吸收（环丙沙星、氟嗪（环丙沙星、氟嗪 酸等可降低酸等可降低5090%）3、肾功能减退者适当减量：氧氟沙星、依诺沙星、肾功能减退者适当减量：氧氟沙星、依诺沙星 吡哌吡哌酸（酸（pipemidicpipemidic acid;PPA acid;PPA）l1974年研制成功，年研制成功，1979年我国应用于临床。年我国应用于临床。l1、对、对G-杆菌作用强，对

7、杆菌作用强，对G+菌作用弱，对部分绿脓菌作用弱，对部分绿脓 杆菌有作用。杆菌有作用。l2、口服部分吸收，尿中浓度高，血中浓度低。、口服部分吸收，尿中浓度高，血中浓度低。l3、主要用于、主要用于尿路和肠道感染尿路和肠道感染。l4、毒性低，不良反应轻：消化道反应，皮疹。、毒性低，不良反应轻：消化道反应，皮疹。氟哌氟哌酸（诺氟沙星，酸（诺氟沙星，norfloxacinnorfloxacin）1979年合成年合成【抗菌谱抗菌谱】【体内过程体内过程】【临床应用临床应用】抗菌谱广，对绿脓杆菌抗菌谱广，对绿脓杆菌抗菌谱广，对绿脓杆菌抗菌谱广，对绿脓杆菌有一有一有一有一 定抗菌作用。定抗菌作用。定抗菌作用。定

8、抗菌作用。口服易受食物影响，空腹服血口服易受食物影响，空腹服血口服易受食物影响，空腹服血口服易受食物影响，空腹服血药浓度明显升高（药浓度明显升高（药浓度明显升高（药浓度明显升高（2323倍），倍），倍），倍），尿、粪中浓度较高尿、粪中浓度较高尿、粪中浓度较高尿、粪中浓度较高。泌尿道和肠道感染泌尿道和肠道感染泌尿道和肠道感染泌尿道和肠道感染氧氟沙氧氟沙星（星（ofloxacinofloxacin,OFLX,OFLX）氟嗪酸，氟嗪酸，1981年合成年合成【抗菌谱抗菌谱】【体内过程体内过程】【临床应用临床应用】对对对对G+G+菌，菌，菌，菌，G-G-菌（包括绿脓杆菌（包括绿脓杆菌（包括绿脓杆菌（包括

9、绿脓杆菌）作用较强。对肺炎支原菌）作用较强。对肺炎支原菌）作用较强。对肺炎支原菌）作用较强。对肺炎支原体，沙眼衣原体，淋球菌，体，沙眼衣原体，淋球菌，体，沙眼衣原体，淋球菌，体，沙眼衣原体，淋球菌，结核杆菌也有作用。结核杆菌也有作用。结核杆菌也有作用。结核杆菌也有作用。口服吸收快而完全，分布广，血口服吸收快而完全，分布广，血口服吸收快而完全，分布广，血口服吸收快而完全，分布广，血药浓度高而持久，尿中、胆汁中、药浓度高而持久，尿中、胆汁中、药浓度高而持久，尿中、胆汁中、药浓度高而持久，尿中、胆汁中、痰液中浓度高（胆汁中为血中痰液中浓度高（胆汁中为血中痰液中浓度高（胆汁中为血中痰液中浓度高（胆汁中

10、为血中7 7倍）。倍）。倍）。倍）。（1 1）呼吸道感染：肺炎，支气管炎）呼吸道感染：肺炎，支气管炎）呼吸道感染：肺炎，支气管炎）呼吸道感染：肺炎，支气管炎（2 2）泌尿生殖系统感染）泌尿生殖系统感染）泌尿生殖系统感染）泌尿生殖系统感染（3 3）结核病：和其它抗结核药合用）结核病：和其它抗结核药合用）结核病：和其它抗结核药合用）结核病：和其它抗结核药合用（4 4）胆道、皮肤软组织感染）胆道、皮肤软组织感染）胆道、皮肤软组织感染）胆道、皮肤软组织感染依诺沙依诺沙星（星（enoxacinenoxacin,ENX,ENX）氟啶酸氟啶酸【抗菌谱抗菌谱】【体内过程体内过程】【临床应用临床应用】抗菌作用似

11、诺氟沙星。由于抗菌作用似诺氟沙星。由于抗菌作用似诺氟沙星。由于抗菌作用似诺氟沙星。由于吸收良好，组织中和血药浓吸收良好，组织中和血药浓吸收良好，组织中和血药浓吸收良好，组织中和血药浓度比诺氟沙星高。度比诺氟沙星高。度比诺氟沙星高。度比诺氟沙星高。主要用于淋病、泌尿道主要用于淋病、泌尿道主要用于淋病、泌尿道主要用于淋病、泌尿道感染、肺部感染等。感染、肺部感染等。感染、肺部感染等。感染、肺部感染等。临床应用与诺氟沙星相似。临床应用与诺氟沙星相似。临床应用与诺氟沙星相似。临床应用与诺氟沙星相似。每日两次每日两次每日两次每日两次培氟沙培氟沙星（星（pefloxacinpefloxacin,PFLX,P

12、FLX）甲氟哌酸，甲氟沙星，甲氟哌酸，甲氟沙星，1982年合成年合成【抗菌谱抗菌谱】【体内过程体内过程】【临床应用临床应用】同诺氟沙星，抗菌活性同诺氟沙星，抗菌活性同诺氟沙星，抗菌活性同诺氟沙星，抗菌活性低于诺氟沙星。低于诺氟沙星。低于诺氟沙星。低于诺氟沙星。口服吸收良好，生物利用口服吸收良好，生物利用口服吸收良好，生物利用口服吸收良好，生物利用度度度度90100%90100%，体内分布，体内分布，体内分布，体内分布广，可通过炎症脑膜进入广，可通过炎症脑膜进入广，可通过炎症脑膜进入广，可通过炎症脑膜进入脑脊液。脑脊液。脑脊液。脑脊液。泌尿道感染，敏感菌引起的全身泌尿道感染，敏感菌引起的全身泌尿

13、道感染，敏感菌引起的全身泌尿道感染，敏感菌引起的全身感染（脑膜炎、呼吸道感染、心感染（脑膜炎、呼吸道感染、心感染（脑膜炎、呼吸道感染、心感染（脑膜炎、呼吸道感染、心内膜炎、胆囊炎、皮肤感染等）。内膜炎、胆囊炎、皮肤感染等）。内膜炎、胆囊炎、皮肤感染等）。内膜炎、胆囊炎、皮肤感染等）。环丙沙环丙沙星（星（ciproflixacinciproflixacin）环丙氟哌酸，环丙氟哌酸，1983年合成年合成【抗菌谱抗菌谱】【体内过程体内过程】【临床应用临床应用】高效、广谱，是目前喹诺酮中体外抗高效、广谱，是目前喹诺酮中体外抗高效、广谱，是目前喹诺酮中体外抗高效、广谱，是目前喹诺酮中体外抗菌活性最强者，

14、对耐药菌活性最强者，对耐药菌活性最强者，对耐药菌活性最强者，对耐药绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌，耐，耐，耐，耐青霉素酶青霉素酶青霉素酶青霉素酶淋球菌淋球菌淋球菌淋球菌等均有较强抗菌作用；等均有较强抗菌作用；等均有较强抗菌作用；等均有较强抗菌作用；对肺炎军团菌、弯曲菌亦有效。对一对肺炎军团菌、弯曲菌亦有效。对一对肺炎军团菌、弯曲菌亦有效。对一对肺炎军团菌、弯曲菌亦有效。对一些氨基甙类、第三代头孢菌素耐药的些氨基甙类、第三代头孢菌素耐药的些氨基甙类、第三代头孢菌素耐药的些氨基甙类、第三代头孢菌素耐药的GG-菌和菌和菌和菌和GG+菌也有效。菌也有效。菌也有效。菌也有效。口服生物利用度为口服生物利

15、用度为口服生物利用度为口服生物利用度为3860%3860%，血，血，血，血药浓度低，但静脉滴注可弥补口药浓度低，但静脉滴注可弥补口药浓度低，但静脉滴注可弥补口药浓度低，但静脉滴注可弥补口服的缺点。服的缺点。服的缺点。服的缺点。各系统感染；呼吸道、泌各系统感染；呼吸道、泌各系统感染；呼吸道、泌各系统感染；呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染尿道、皮肤软组织等感染尿道、皮肤软组织等感染尿道、皮肤软组织等感染均有良好疗效。均有良好疗效。均有良好疗效。均有良好疗效。氟罗沙氟罗沙星（星（fleroxacinfleroxacin）又名多氟沙星，又名多氟沙星，1986年合成年合成l1、高效、广谱、长效、高效、广

16、谱、长效 体外抗菌活性略逊于环丙沙星；体外抗菌活性略逊于环丙沙星；体内抗菌作用强于环丙沙星等现有喹诺酮类药物。体内抗菌作用强于环丙沙星等现有喹诺酮类药物。l2、口服吸收良好，生物利用度可达、口服吸收良好，生物利用度可达99%。洛美沙星（洛美沙星（lomefloxacinlomefloxacin）l1、高效、广谱：、高效、广谱：抗菌作用比诺氟沙星、氧氟沙星强，抗菌作用比诺氟沙星、氧氟沙星强，比环丙沙星弱。比环丙沙星弱。l2、口服吸收良好，生物利用度达、口服吸收良好，生物利用度达85%。司氟沙司氟沙星（星（sparfloxacinsparfloxacin）l1、高效、广谱：、高效、广谱：对对G-菌

17、、军团菌作用与环丙沙星相似，菌、军团菌作用与环丙沙星相似，对对G+菌，对厌氧菌、支原体、衣原体、菌，对厌氧菌、支原体、衣原体、TB 菌作用强于环丙沙星和氧氟沙星。菌作用强于环丙沙星和氧氟沙星。l2、光敏反应严重，宜慎用。、光敏反应严重，宜慎用。甲氧基氟喹诺酮类甲氧基氟喹诺酮类lC-8位均为甲氧基位均为甲氧基 l加加替沙星替沙星“天坤天坤”（施贵宝公司）（施贵宝公司）l莫西沙星莫西沙星“拜复乐拜复乐“（Bayer公司）公司）特点特点（1）光感性反应减少）光感性反应减少 （2）对肝药酶抑制作用）对肝药酶抑制作用 （3）药物相互作用）药物相互作用 莫西沙星：对金葡菌、链球菌、肠球菌活性比莫西沙星：对

18、金葡菌、链球菌、肠球菌活性比环丙沙星强，对环丙沙星强，对TB菌有较强作用。菌有较强作用。新喹诺酮类新喹诺酮类药物研究趋向药物研究趋向 目前临床上应用的喹诺酮类药物尽管有其独特目前临床上应用的喹诺酮类药物尽管有其独特的优点，但是与人们所期望的优秀的抗菌药物的优点，但是与人们所期望的优秀的抗菌药物仍有差距。仍有差距。l1、改善抗菌活性，扩展抗菌谱、改善抗菌活性，扩展抗菌谱l2、改善药代动力学性能，寻找长效药物、改善药代动力学性能，寻找长效药物l3、降低毒性、降低毒性磺胺类药和甲氧苄啶 磺胺药分类磺胺药分类l1、肠、肠道易道易吸收的磺胺类（全身应用）吸收的磺胺类（全身应用）磺胺异恶唑磺胺异恶唑(SI

19、Z)、磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲恶唑磺胺甲恶唑 (SMZ)、磺胺甲氧嘧啶、磺胺多辛磺胺甲氧嘧啶、磺胺多辛(SDM)等等 l2、肠道不易吸收的磺胺类（主要用于肠道感染）：、肠道不易吸收的磺胺类（主要用于肠道感染）：柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SASP)l3、外用磺胺药：磺胺米隆外用磺胺药：磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银(SD-Ag)、磺胺醋酰钠磺胺醋酰钠(SA-Na)抗菌谱抗菌谱抗菌谱广，对抗菌谱广，对，菌都有抑制作用菌都有抑制作用菌：溶血性链球菌、肺炎球菌菌：溶血性链球菌、肺炎球菌菌：脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌、流感杆菌菌：脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌、流感杆菌 痢疾杆菌、大肠杆菌

20、、变形杆菌痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌 SMZ对伤寒杆菌有效对伤寒杆菌有效 SML，SD-Ag对绿脓对绿脓杆菌有效杆菌有效体内过程体内过程（吸收类）吸收完全，分布广（吸收类）吸收完全，分布广 SD可通过血脑屏障和胎盘，可通过血脑屏障和胎盘，血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：SD 25%，SMZ 86%肝乙酰化代谢及肾排泄肝乙酰化代谢及肾排泄适应症适应症（1）各吸收类磺胺药抗菌谱相同：各吸收类磺胺药抗菌谱相同：SMZ，SIZ，SD作用强作用强 长效类药物作用弱（对疟原虫有效）长效类药物作用弱（对疟原虫有效）流脑流脑 鼠疫鼠疫 （轻症）泌尿，呼吸，肠道等感染（轻症）泌尿，呼吸，肠道等感染 （2）不吸

21、收类：磺胺脒不吸收类：磺胺脒肠道感染肠道感染 （3）外用类：磺胺醋酰外用类：磺胺醋酰沙眼、结膜炎、角膜炎沙眼、结膜炎、角膜炎 磺胺米隆磺胺米隆烧伤（绿脓杆菌感染）烧伤（绿脓杆菌感染）磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银应用注意事项应用注意事项1、首次剂量要大（一般首剂加倍）、首次剂量要大（一般首剂加倍）PABA对二氢叶酸合成酶的亲和力比磺胺药强（对二氢叶酸合成酶的亲和力比磺胺药强（5000 15000倍），所以磺胺药用量必须大大超过组织中的倍），所以磺胺药用量必须大大超过组织中的 PABA浓度。浓度。2、局部应用必须清除脓液、局部应用必须清除脓液3、不和普鲁卡因合用（普鲁卡因在体内分解出、不和普鲁卡因合用（普

22、鲁卡因在体内分解出 PABA）4、不和酵母合用（酵母中含有丰富的不和酵母合用（酵母中含有丰富的PABA）5、磺胺药是抑菌剂，必须重视机体的抗病能力。磺胺药是抑菌剂，必须重视机体的抗病能力。6、耐药性耐药性 7、叶酸缺乏与贫血叶酸缺乏与贫血 8、蛋白结合与药物相互作用（双香豆素）蛋白结合与药物相互作用（双香豆素）泌尿系统损害：泌尿系统损害：磺胺结晶磺胺结晶肾损害肾损害 尿药浓高，酸性尿中溶解度低尿药浓高，酸性尿中溶解度低 多饮水；合用等量碳酸氢钠多饮水；合用等量碳酸氢钠 过敏反应：（有交叉过敏）皮疹过敏反应：（有交叉过敏）皮疹剥脱性皮炎剥脱性皮炎 血液系统反应：血液系统反应：WBC，再障；小儿核

23、黄疸；再障；小儿核黄疸；（G-6PD缺乏者）急性溶血性贫血缺乏者）急性溶血性贫血 CNS：头晕、头痛，注意力不集中头晕、头痛，注意力不集中 消化系统反应消化系统反应不良反应与防治不良反应与防治叶酸代谢的双重阻断起抗菌协同作用叶酸代谢的双重阻断起抗菌协同作用 二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 可增强磺胺与抗生素的作用可增强磺胺与抗生素的作用 扩大抗菌谱；减少耐药性扩大抗菌谱；减少耐药性 用法：复方新诺明等用法：复方新诺明等甲氧苄胺嘧啶甲氧苄胺嘧啶（TMP）的抗菌原理的抗菌原理 其它合成抗菌药硝基呋喃类硝基呋喃类抗菌谱广，无交叉抗药性抗菌谱广，无交叉抗药性，不易产生耐药性，不易产生耐药性泌尿系（呋喃妥因）、肠道（呋喃唑酮）泌尿系（呋喃妥因）、肠道（呋喃唑酮）副作用：周围神经炎副作用：周围神经炎甲硝唑（甲硝唑（metronidazole）又称灭滴灵又称灭滴灵对体内外对体内外G+、G-、厌氧菌，肠内外阿米巴、阴道滴虫厌氧菌，肠内外阿米巴、阴道滴虫都有效。广泛用于敏感厌氧菌引起的各种感染，尚可都有效。广泛用于敏感厌氧菌引起的各种感染，尚可用于治疗肠内、外阿米巴病和滴虫病。用于治疗肠内、外阿米巴病和滴虫病。