2.外源化学物在体内的生物转运和生物转化2016.9.5.ppt

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1、第三章第三章 外源化学物的外源化学物的 生物转运与转化生物转运与转化20152015年年1010月月2626日日 世界卫生组织所属的癌症世界卫生组织所属的癌症机构机构国际癌症研究机构，将国际癌症研究机构，将加工肉制加工肉制品被归为品被归为“人类致癌物人类致癌物”（1 1类）类），这是基，这是基于有于有“足够证据足够证据”证明食用加工肉制品会证明食用加工肉制品会在人类中引发结肠直肠癌。在人类中引发结肠直肠癌。食用红肉食用红肉归为归为“对人类致癌可能性较高对人类致癌可能性较高”级别（级别（2A2A类）类）。这一结论是基于。这一结论是基于“有限的有限的证据证据”证明食用红肉在人类中会引起癌症，证明食

2、用红肉在人类中会引起癌症，并有并有“强有力的强有力的”机理证据支持其致癌作机理证据支持其致癌作用。对这一关联性的观察主要涉及结肠直用。对这一关联性的观察主要涉及结肠直肠癌，但与胰腺癌和前列腺癌也存在关联。肠癌，但与胰腺癌和前列腺癌也存在关联。3 3第一节第一节生物膜和生物转运生物膜和生物转运一、外源化学物的体内动态一、外源化学物的体内动态外源外源外源外源外源外源化学物化学物化学物化学物化学物化学物接触接触皮肤皮肤皮肤皮肤肺肺肺肺消化道消化道消化道消化道粪粪粪粪接触接触排泄排泄肝肝肝肝吸收吸收再吸收再吸收胆汁胆汁胆汁胆汁代谢代谢血液循环血液循环血液循环血液循环白蛋白结合型白蛋白结合型白蛋白结合型

3、白蛋白结合型游离型游离型游离型游离型吸收吸收靶器官靶器官靶器官靶器官(损害损害损害损害)器官组织器官组织器官组织器官组织(贮存贮存贮存贮存)分布分布肾肾肾肾肺肺肺肺分泌腺分泌腺分泌腺分泌腺尿尿尿尿呼气呼气呼气呼气乳汁、汗乳汁、汗乳汁、汗乳汁、汗排泄排泄图图3-1 外源化学物在体内的动态过程外源化学物在体内的动态过程4 4Absorption Distribution Metabolism Excretion外源化学物的体内动态（外源化学物的体内动态（ADME过程）过程）5 5研究研究处置处置(disposition)(ADME过程过程)具有重要意义具有重要意义了解毒物在体内的行为过程l l毒物

4、动力学毒物动力学(toxicokenetics)(toxicokenetics)l l毒效应动力学毒效应动力学(toxicodynamics)(toxicodynamics)为中毒机理研究提供线索为急救和治疗措施提供参考提供接触生物学标志和中毒诊断指标6 6在靶器官内的化学毒物或其活性代谢物的浓度及在靶器官内的化学毒物或其活性代谢物的浓度及持续时间，决定了机体的毒性效应的性质及其强持续时间，决定了机体的毒性效应的性质及其强度。度。吸收、分布、代谢和排泄过程影响在靶器官中化吸收、分布、代谢和排泄过程影响在靶器官中化学毒物的浓度和持续时间。化学毒物的代谢和排学毒物的浓度和持续时间。化学毒物的代谢和

5、排泄合称为消除（泄合称为消除（elimination),elimination),经过代谢过程，经过代谢过程，毒物的毒性可能增强。毒物的毒性可能增强。化学毒物对机体的毒性作用取决于两个因素：化学毒物对机体的毒性作用取决于两个因素：1 1）化学毒物的固有毒性和接触量；）化学毒物的固有毒性和接触量；2 2）化学毒物或其活性代谢物到达作用部位的效率。）化学毒物或其活性代谢物到达作用部位的效率。7 7Toxicokinetics(毒物动力学毒物动力学)Toxicodynamics(毒物效应动力学毒物效应动力学)Biotransportation(生物转运生物转运)Biotransformation(生

6、物转化生物转化)研究内容研究内容8 8在机体对化学毒物的处置（disposition)过程中，化学毒物在体内的浓度随时间变化的规律，可用数学方程或动力学参数来描述。l l毒物动力学的研究对象是机体对化学毒物的作毒物动力学的研究对象是机体对化学毒物的作用和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量。用和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量。l l毒物效应动力学的研究对象是涉及在靶器官内毒物效应动力学的研究对象是涉及在靶器官内化学毒物或其活性代谢物与大分子（靶分子）化学毒物或其活性代谢物与大分子（靶分子）的作用，引起的局部的或整体的毒性效应。的作用，引起的局部的或整体的毒性效应。9 9毒物动力学毒物动力学是

7、源于药物动力学的。以速率论的观点出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布代谢和排泄的过程及其动力学的规律。目的：1）设计毒理学研究；2）剂量与毒性关系；3）进行对人的危险性评价。1010生生物物膜膜组成组成脂质脂质糖糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等离子通道等结构结构：液态镶嵌模型：液态镶嵌模型功能功能隔离功能隔离功能生化反应和生命活动的场所生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障内外环境物质交换的屏障二、生物膜和生物转运二、生物膜和生物转运1111生物膜的结构 1212生生物物转转运运主动转运主动转运(active transpo

8、rt)被动转运被动转运膜动转运膜动转运(cytosis)简单扩散简单扩散(simple diffusion)易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)滤过滤过(filtration)胞吞胞吞(endocytosis),胞饮胞饮(pinocytosis)胞吐胞吐(exocytosis)1313（一）简单扩散（一）简单扩散外源化学物主要经单纯扩散的方式经生物膜转运。简单扩散可使使化学毒物的浓度在血浆和细胞外液之间达到平衡，但不能使化学毒物的浓度在细胞外液和细胞内液之间达到平衡。简单扩散方式条件简单扩散方式条件 1 1）膜两侧存在浓度差异；）膜两侧存在浓度差异；2 2）化学毒物必

9、须有脂溶性；）化学毒物必须有脂溶性；3 3）化学毒物必须是非电离状态。）化学毒物必须是非电离状态。14141515（一）简单扩散（一）简单扩散影响单纯扩散的主要因素有生物膜的浓度梯度、影响单纯扩散的主要因素有生物膜的浓度梯度、厚度和面积、脂水分配系数、解离度等。一般厚度和面积、脂水分配系数、解离度等。一般情况下，脂水分配系数大的化学物和非解离的情况下，脂水分配系数大的化学物和非解离的化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。脂水分配系数脂水分配系数(lipid(lipidwater partition water partition coefficien)coef

10、ficien)是表示化学物脂溶性的一个参数是表示化学物脂溶性的一个参数(亲亲脂性亲水性的比值脂性亲水性的比值)，指化学物在含有脂和水的，指化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的浓度体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的浓度比值。比值。1616（二）易化扩散 又称为载体扩散。水溶性小分子或离子在特殊的膜蛋白帮助下，由细胞膜高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散的过程。可能机制：膜上蛋白质载体特异地与某种化学毒物结合后，其分子内部发生构型变化而形成适合该物质透过的通道而进入细胞。只能按顺浓度方向转运，不需能量。17171818 需有载体参加；外源化学物可逆浓度梯度转运；消耗能量，代谢抑

11、制剂可阻止转运过程；载体对转运的外源化学物有特异选择性；转运量有一定极限，载体可达饱和状态；两种外源化学物间可出现竞争性抑制（三）主动转运目前已鉴定的主动转运系统有8种1919大分子物质跨膜转运示意图 2020 外源化学物本身结构；分子量大小；脂-水分配系数；带电性；内源性物质的相似性影响转运的主要因素2121 吸收吸收（abosorptionabosorption）:外源化学物从接触部外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运通过生物膜屏障进入血循环的过程。运通过生物膜屏障进入血循环的过程。主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮肤。药主要

12、的吸收部位是消化道、呼吸道和皮肤。药物治疗还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注物治疗还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。射和静脉注射等。第二节第二节 吸收吸收2222一、经胃肠道吸收一、经胃肠道吸收吸收的特点和影响因素：消化道是外源化吸收的特点和影响因素：消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。个部位都可吸收外源化学物。消化道吸收消化道吸收主要在小肠内进行。主要在小肠内进行。l小肠的结构特点，小肠的结构特点，外源化学物本身的理化性质、外源化学物本身的理化性质、胃肠液的胃肠液的pHpH值、胃肠道内食物的量和质、肠

13、内值、胃肠道内食物的量和质、肠内菌丛的影响菌丛的影响 l外源化学物的性质可能在胃肠道消化过程中改外源化学物的性质可能在胃肠道消化过程中改变成新的物质从而影响其吸收或改变其毒性。变成新的物质从而影响其吸收或改变其毒性。23232424肝脏的血液循环肝脏血液供应非常丰富肝脏血液供应非常丰富,肝脏的血容量相当于人肝脏的血容量相当于人体总量的体总量的14%14%。成人肝每分钟血流量有。成人肝每分钟血流量有1500-1500-2000ml2000ml。肝的血管分入肝血管和出肝血管两组。肝的血管分入肝血管和出肝血管两组。入肝血管包括肝固有动脉的门静脉。属双重血管入肝血管包括肝固有动脉的门静脉。属双重血管供

14、应，出肝血管是肝静脉系。肝动脉是肝的营养供应，出肝血管是肝静脉系。肝动脉是肝的营养血管，肝血供的血管，肝血供的1/41/4来自肝动脉进入肝脏后分为来自肝动脉进入肝脏后分为各级分支到小叶间动脉，将直接来自心脏的动脉各级分支到小叶间动脉，将直接来自心脏的动脉血输入肝脏，主要供给氧气。门静脉是肝的功能血输入肝脏，主要供给氧气。门静脉是肝的功能血管肝血供的血管肝血供的3/43/4来自于门静脉，门静脉进入肝来自于门静脉，门静脉进入肝脏后分为各级分支到小叶间静脉，把来自消化道脏后分为各级分支到小叶间静脉，把来自消化道含有营养的血液送至肝脏含有营养的血液送至肝脏“加工加工”。2525首过效应首过效应（fir

15、st-pass effect）由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。现在，将在吸收部位发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。2626空气中的外源化学物空气中的外源化学物 主要从呼吸道侵入机体。并以主要从呼吸道侵入机体。并以肺泡吸收为主，其吸收速度仅次于静脉注射。空气肺泡吸收为主，其吸收速度仅次于静脉注射。空气中的物质以气体和气溶胶两种形式存

16、在。中的物质以气体和气溶胶两种形式存在。影响吸收的因素：影响吸收的因素：1 1）气态物质水溶性影响其吸收部位）气态物质水溶性影响其吸收部位 。2 2）气态物质在肺泡和血液中的浓度（分压）差。）气态物质在肺泡和血液中的浓度（分压）差。血气分血气分配系数是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液配系数是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。3 3）肺通气量和肺血流量大小也是影响吸收的因素。）肺通气量和肺血流量大小也是影响吸收的因素。4 4）气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性也影响气溶胶）气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水

17、溶性也影响气溶胶的吸收。的吸收。二、经呼吸道吸收二、经呼吸道吸收2727颗粒物可引起上呼吸道炎症、肺炎、肺肉芽肿、肺癌、肺尘埃沉着病及过敏性肺部疾患。可溶性有毒颗粒物很快被吸收入血引起中毒，不溶性颗粒物则可引起肺尘埃沉着病。毒物经肺吸收的物种差异是由于生理学的差异和暴露条件的不同造成。2828三、经皮肤吸收三、经皮肤吸收毒物经皮吸收须通过表皮或附属物。表皮的角质层是化学物质经皮吸收的限速屏障。不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊腹部额部手掌足底2929第一阶段是外源化学物扩散通过角质层。极性物质通过含水的角质层蛋白细丝的外表面扩散，非极性分子则溶解于蛋白细丝间基质并扩散。第二阶段由扩散通过表皮

18、较深层（颗粒层、棘层和生发层）及真皮，再通过真皮内静脉和毛细淋巴管进入体循环。3030四、其它吸收途径皮下注射 肌肉注射 静脉注射 腹腔注射等。在自然环境中和注射方式类似的情况如毒蛇咬伤，毒蛇毒素经伤口吸收。3131 分布分布(distribution)(distribution)指外源化学物吸收进入血流或指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。不同的外源化学物在体内各器官组织的不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀分布不均匀。影响因素：影响因素：影响因素：影响因素：组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。组织或器

19、官的血流量、外源化学物的亲合力。redistribution:redistribution:如如 铅，有机磷农药铅，有机磷农药 第三节第三节 分分 布布3232一、毒物在组织中的贮存一、毒物在组织中的贮存贮存库：进入血液的外源化学物在某些器官组织蓄积的浓度较高，如果外源化学物对这些器官组织未显示明显的毒作用，称为贮存库。贮存库的作用：1）保护；2）转化的潜在危害。体内的主要贮存库有：血浆蛋白、肝和肾、脂肪以及骨骼。33331、血浆蛋白、血浆蛋白 能与血浆蛋白结合的化学毒物，其毒作用可被延缓。这种结合可降低血中游离型化学毒物的浓度，因此增加了有毒物质血管外对血管内的浓度梯度，增加了扩散速度。这种

20、结合是可逆的。游离型毒物浓度与毒作用强度相关。不同化学毒物与血浆蛋白的结合是有竞争的。3434铅尘铅尘肺部弥散或吞噬作用肺部弥散或吞噬作用血液血液与红细胞结合与红细胞结合血浆血浆(90%)(磷酸氢铅磷酸氢铅或血浆蛋白铅或血浆蛋白铅)肝、肾、肝、肾、脾等器官沉积脾等器官沉积骨骼、毛骨骼、毛发发等蓄积等蓄积（磷酸铅）（磷酸铅）（9095%）体内酸碱平衡失调体内酸碱平衡失调铅在体内的分布35352.肝和肾肝和肾 具有许多化学毒物结合的能力；含有一些特殊的结合蛋白。还有一种可诱导蛋白（金属硫蛋白）能与镉、汞、锌及铅结合。肝、肾是一种外来化学毒物的贮存场所，也是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。3636

21、3、脂肪及骨骼有机物易于分布和蓄积在体脂内。在脂肪中贮存可其靶器官中的浓度。骨骼中某此成分与某些化学毒物有特殊亲和力。在骨中的沉积和贮存是否有损害作用，取决于化学毒物的性质。3737屏障：是阻止或减少化学毒物由血液进入屏障：是阻止或减少化学毒物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。某种组织器官的一种生理保护机制。主要主要有血脑屏障有血脑屏障(blood-brain barrier)(blood-brain barrier)和胎盘和胎盘屏障屏障(placental barrier)(placental barrier)，另外还有血，另外还有血-睾丸屏障和血睾丸屏障和血-眼屏障。眼屏障。屏障不

22、能有效地阻止亲脂性物质的转运。屏障不能有效地阻止亲脂性物质的转运。二、机体的屏障作用二、机体的屏障作用38381.血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)形成BBB的重要性在于保障血液和脑之间正常的物质交换和阻挡非脑营养物质进入脑组织。BBB是由毛细血管内皮细胞和星状胶质细胞组成的。3939 2.胎盘屏障(placental barrier)由胎盘形成的屏障调控妊娠母体和胎儿之间的物由胎盘形成的屏障调控妊娠母体和胎儿之间的物质交流，是保护胎儿免受外源化学损害的重要关质交流，是保护胎儿免受外源化学损害的重要关口。正常妊娠期间母血与子血分开，互不干扰，口。正常妊娠期间母血与子血分

23、开，互不干扰，同时又进行选择性的物质交换。屏障的组成包括同时又进行选择性的物质交换。屏障的组成包括绒毛芯的微血管的内皮细胞、基膜、结缔组织及绒毛芯的微血管的内皮细胞、基膜、结缔组织及上皮基膜和绒毛上皮，就血窦绒毛型胎盘而言都上皮基膜和绒毛上皮，就血窦绒毛型胎盘而言都属于子体组织。其他类型胎盘则包括母体组织，属于子体组织。其他类型胎盘则包括母体组织，如子宫内膜上皮、基膜、结缔组织和内皮等。非如子宫内膜上皮、基膜、结缔组织和内皮等。非离子型、脂溶性高和分子量小的物质容易通过胎离子型、脂溶性高和分子量小的物质容易通过胎盘屏障。盘屏障。虽有虽有“胎盘屏障胎盘屏障”的概念，但至今还没有肯定胎的概念，但至

24、今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。4040胎盘屏障4141 排泄（排泄（排泄（排泄（excretionexcretionexcretionexcretion）是外源化学物及其代谢产是外源化学物及其代谢产是外源化学物及其代谢产是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。环节。环节。环节。肾脏排泄：肾脏排泄：肾脏排泄：肾脏排泄：肾小球过滤肾小球过滤肾小球过滤肾小球过滤 肾小管重吸收肾小管重吸收

25、肾小管重吸收肾小管重吸收 肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌肾小管分泌 粪便排泄：与未吸收的食物混合粪便排泄：与未吸收的食物混合粪便排泄：与未吸收的食物混合粪便排泄：与未吸收的食物混合 胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄胆汁排泄 肠肝循环肠肝循环肠肝循环肠肝循环 肺排泄肺排泄肺排泄肺排泄 其他：乳汁排泄其他：乳汁排泄其他：乳汁排泄其他：乳汁排泄 第四节第四节 排排 泄泄4242一、经肾脏排泄主要的排泄器官，效率极高。机理：1）肾小球滤过；肾小球的毛细管有较大的膜孔（7-10nm）并有滤过压。分子量小于60000的外源化学物分子都能通过肾小球到达肾小管。2）肾小球简单扩散；3）肾小球主动转运。以简单扩散和主动

26、转运为主要。4343二、经肝和胆排泄进入胃肠道的化学毒物最主要的机制是经过胆汁排泄。几种转运系统：有机酸类主动转运；有机碱类主动转运；中性有机化学毒物的主动转运；金属主动转运。胆汁排泄是尿排泄的补充，小分子经肾管排泄，大分子经胆汁排泄。一种途径受阻可导致另一途径排泄增加。4444化学毒物及其代谢物主要由胆汁进入肠道；也可通过其它途径进入胃肠道。一部分随粪便排出，一部分由于肠液或细菌的酶催化，增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝脏，形成肠肝循环。肠肝循环使化学毒物从肠道排泄的速度减慢，生物半减期延长，毒作用持续时间延长。4545&一、生物转化和解毒一、生物转化和解毒&二、二、相反应相反应&三、三、相反应相反应&四、影响生物转化的因素四、影响生物转化的因素第五节第五节 化学毒物的生物转化化学毒物的生物转化 （下次课内容）4646