从《疫苗生产流通管理规定》看疫苗生产监管要点.docx

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1、从疫苗生产流通管理规定看疫苗生产监管要点本文结合国家药监局于今年7月8日发布的疫苗生产流通管理规定，对疫苗生产环节的重点合规问题进行梳理和解析。引言在新冠疫情防控常态化的背景下，疫苗需求的增加一定程度上推动了相关法律法规的出台和更新。为进一步落实疫苗管理法项下对于疫苗生产和流通环节的监管要求，疫苗生产流通管理规定经2020年和2021年两次公开征求意见后，终于在今年7月8日正式发布并生效。疫苗生产流通管理规定全文共七章四十四条，分别从上市许可持有人主体责任、疫苗生产、疫苗流通、疫苗变更和疫苗监督几个方面对疫苗管理法进行了细化规定。同时，与疫苗委托生产相关的标准文件（即，疫苗委托生产申请表疫苗委

2、托生产申报资料目录和国家药品监督管理局疫苗委托生产批件）也同步发布。本文拟结合疫苗生产流通管理规定，对疫苗生产环节的重点合规问题进行梳理和解析。一、疫苗监管框架疫苗作为用于人体免疫接种的预防性生物制品，受到针对药品监管的一般法律法规和针对生物制品监管的特殊法律法规的双重规制；此外，由于疫苗的特殊性，我国针对疫苗监管也特别出台了与之相关的法律法规，疫苗的研发、注册、生产和流通同时受到这类特别法的规制。点击可查看大图二、疫苗生产监管要求(一) 疫苗上市许可持有人制度和普通药品一样，疫苗亦实行上市许可持有人（“持有人”）制度，但相较于普通药品的持有人而言，疫苗的持有人需要满足更高的要求，集中体现在：

3、 其一，疫苗持有人必须具备疫苗生产能力，无论其是否涉及委托生产。这就要求疫苗的持有人必须具备疫苗生产、检验所必需的厂房和设施设备，配备具有资质的管理人员，并具备生产出符合注册要求的疫苗的能力。而对于普通药品的持有人而言，在其完全委托第三方进行药品生产的情况下，持有人自身无需具备药品生产的厂房、设施设备或生产能力，并且其取得药品生产许可证也无需配备相应的厂房和设施设备。 其二，疫苗持有人如果进行委托生产，必须要满足法定条件（具体将在下文中详述）并经国家药品监督管理局（“国家药监局”）批准后方可进行。 其三，疫苗持有人需具备更高的对疫苗全生命周期的质量管理能力，包括疫苗持有人需建立疫苗电子追溯系统

4、并确保疫苗全过程最小包装单位可追溯核查，持有人需对疫苗进行质量跟踪分析，持续提升质量控制标准、改进工艺等。疫苗生产流通管理规定在疫苗管理法的基础上进一步强调了疫苗持有人对疫苗安全性、有效性和质量可控性所负的主体责任，同时以大量篇幅明确了疫苗持有人所配备的关键岗位人员（包括主要负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人）的主要职责，以及其应具备的专业技术职称、相关工作经验及良好的信用记录，从关键岗位人员的选任上严格把控风险。如果疫苗持有人在疫苗研发、注册、生产和流通环节出现重大违法违规问题，例如数据造假、未经批准进行委托生产、违反药品相关质量管理规范等，情节严重的情况下将实行“追责到人”

5、，关键岗位人员可能被处以高额罚款、没收收入、被长期或终身禁止从事药品生产经营或被进行行政拘留等处罚。(二)疫苗的委托生产由于我国对于疫苗生产实行严于普通药品生产的准入制度，因此在2019年疫苗管理法出台之前，疫苗的委托生产并未放开。虽然疫苗管理法中要求疫苗原则上应由疫苗持有人自行生产，但也明确了对于超出疫苗持有人生产能力确需委托生产的，在经国家药监局批准后可以委托生产，一定程度上放开了委托生产的可能性。而此次疫苗生产流通管理规定又进一步明确了委托生产的适用情形、受托生产方要求及委托生产流程，提供了委托生产制度的具体落地方式。1. 委托生产的适用情形根据疫苗生产流通管理规定第十二条规定，疫苗品种

6、满足以下情形之一的，其持有人可申请开展委托生产：(1) 国务院工业和信息化管理部门提出储备需要，且认为疫苗持有人现有生产能力无法满足需求的；(2) 国务院卫生健康管理部门提出疾病预防、控制急需，且认为疫苗持有人现有生产能力无法满足需求的；或(3) 生产多联多价疫苗的。其中，就第(3)种情形（生产多联多价疫苗），疫苗生产流通管理规定在第一次征求意见时并未将其作为委托生产的适用情形之一；在第二次征求意见时，虽然新增其作为委托生产的适用情形之一，但要求多联多价疫苗的委托方和受托方必须存在股权上的关联关系，即其中一方持有另一方50%以上股权或者股份，或者双方均为同一药品生产企业控股50%以上的下属公司

7、；然而在疫苗生产流通管理规定最终出台时，前述对委托方和受托方股权关联关系的要求被删除，这也意味着，监管部门对于放开多联多价疫苗的委托生产采取了更为包容的态度。在疫苗生产流通管理规定出台前，仅有少量疫苗持有人试水委托生产，且大多为新冠疫苗的持有人（如2021年康希诺生物股份公司委托澳斯康生物（南通）股份有限公司生产腺病毒新冠疫苗原液1）。在疫苗生产流通管理规定出台后，除国家突发疾控需要及储备需要外，明确开放了多联多价疫苗的委托生产路径，结合国家对国产HPV疫苗、13价肺炎结合疫苗等多联多价疫苗的鼓励性政策，未来可能会有更多的多联多价疫苗持有人通过委托生产的方式来缓解疫苗生产需求扩大所带来的产能压

8、力。此外，疫苗生产流通管理规定和药品生产监督管理办法对于疫苗的委托生产还有两点要求需要关注：其一，原则上疫苗委托生产的范围应当是疫苗生产的全部工序，但必要时，委托生产多联多价疫苗的，经国家药监局同意后可以是疫苗原液生产阶段或者制剂生产阶段。其二，疫苗的受托生产方在接受持有人的委托生产后，不得再转委托给第三方生产。2. 委托生产的申请流程及所需文件在满足法定委托生产条件的情况下，疫苗持有人可申请委托生产。疫苗生产流通管理规定第十三条至第十六条规定的疫苗持有人申请委托生产的具体流程如下：点击可查看大图从申请委托生产所需制备的文件来看，疫苗生产流通管理规定及与其同时发布的疫苗委托生产申报资料目录中明

9、确，疫苗持有人申请委托生产需要提交的材料包括：(1)疫苗委托生产申请表；(2) 委托协议和质量协议；(3) 委托生产的整体情况，包括委托生产的原因、具体范围和时限；(4) 委托方对受托方的考核评估报告；及(5) 符合疫苗生产流通管理规定中委托生产适用情形的证明性材料。(三)生产检验数据的信息化管理自长春长生重大疫苗生产记录造假事件发生后，疫苗生产的质量安全管理问题引起了广泛重视。疫苗管理法及疫苗生产流通管理规定均对疫苗持有人建立完整的生产质量管理体系，采用信息化手段记录生产、检验数据提出了要求，并明确了对于无法采用在线采集数据的人工操作步骤，持有人应将该过程形成的数据及时录入信息化系统或转化为

10、电子数据，确保相关数据的真实、准确、完整和可追溯，同时按要求保存相关纸质原始记录。针对生产、检验数据的信息化要求，国家药监局信息中心与食品药品审核查验中心于今年6月22日发布了疫苗生产检验电子化记录技术指南（试行），该技术指南对疫苗生产、检验过程中具体环节的电子化记录要求和技术要求进行了规定，也为疫苗持有人和疫苗生产企业的信息化建设提供了具体指引。(四)报告制度要求1. 年度报告药品管理法及药品生产监督管理办法中初步规定了疫苗持有人的年度报告义务，疫苗生产流通管理规定在此基础上进一步明确了疫苗持有人应建立年度报告制度，并在每年4月底前将上年度的质量年度报告上传至“国家药品智慧监管平台的药品业务

11、管理系统”。疫苗持有人提交的质量年度报告中须包括以下内容，就各板块的具体要求及模板持有人可参考国家药监局于2020年11月11日发布的疫苗持有人质量年度报告撰写要求（试行）：(1) 疫苗生产和批签发情况；(2) 关键人员变更情况；(3) 生产工艺和场地变更情况；(4) 原料、辅料变更情况；(5) 关键设施设备变更情况；(6) 偏差情况；(7) 稳定性考察情况；(8) 销售配送情况；(9) 疑似预防接种异常反应情况；(10) 风险管理情况；及(11) 接受检查和处罚情况等。2. 停产报告疫苗的生产和储备关系到国家的民生大计，因此我国对于疫苗持有人的生产、停产情况进行严格把控。在疫苗的生产过程中，

12、持有人除了因进行工艺升级、搬迁改造、设备维护等内部因素造成停产外，突发的原材料供应短缺、疫苗生产耗材短缺、市场整体需求减少等外部因素也可能造成疫苗停产。疫苗生产流通管理规定中进一步细化了疫苗管理法中规定的停产报告制度，明确了在发生如下两种情形时，以及疫苗持有人长期停产（正常周期性生产除外）计划恢复生产前，持有人应当向所在地省药监局进行报告的义务：点击可查看大图疫苗生产流通管理规定中暂未对委托生产模式下停产报告的责任主体进行明确，但结合疫苗生产流通管理规定中就疫苗持有人需对委托生产的疫苗承担主体责任的要求，建议涉及委托生产的疫苗持有人就受托方的停产安排（包括停产情形、停产告知/报告义务、擅自停产

13、的责任及停产后的安排）与受托方提前进行沟通，并于委托协议中作出约定；此外，也建议疫苗持有人就受托方的停产情况与药监局保持积极沟通。3. 重大质量问题报告除质量年度报告及停产报告外，疫苗生产流通管理规定还明确了疫苗持有人对于影响疫苗产品质量的重大偏差或重大质量问题的报告义务。此外，相比于两次征求意见稿，正式出台的疫苗生产流通管理规定新增了对进口疫苗的相关规定，即如果疫苗为进口疫苗，则须由境外疫苗持有人指定的境内代理人向进口口岸所在地省药监局进行报告。这一规定与药品管理法项下要求境外药品持有人指定境内代理人履行持有人义务一脉相承，通过明确进口疫苗的重大偏差及重大质量问题的报告义务人和主管部门，进一步加强了对进口疫苗的质量管理。结语疫苗生产流通管理规定的颁布细化了疫苗管理法对于疫苗生产的监管要求，从持有人主体责任、委托生产、信息化管理和报告制度等方面为疫苗持有人和疫苗生产企业合法合规地开展疫苗生产活动提供了更明确的指引。但是，鉴于疫苗委托生产的具体规则刚刚落地，实操过程中监管部门对疫苗委托生产申请的审查尺度仍待进一步观察。注1参见澳斯康生物（南通）股份有限公司首次公开发行并在科创板上市招股说明书（申报稿）（14