全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的应用final.ppt

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1、 全身性糖皮质激素全身性糖皮质激素 在哮喘急性发作中的应用在哮喘急性发作中的应用 -刘晓鸣刘晓鸣v理论依据：急性发作期：全身性气道炎症 全身激素：起效迅速 全身性糖皮质激素应用的必要性全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的作用v2008GINA推荐，除非是很轻的发作，否则都应该使用全身性糖皮质激素（证据级别：A级）v有助于控制哮喘症状的进一步恶化v有助于减少急诊就诊和住院率v有助于预防早期复发v有助于减少并发症Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention.Updated 2008.

2、v糖皮质激素的作用机制、治疗作用v全身性糖皮质激素的分类 v临床应用内容提要糖皮质激素作用机制的新认识基因组机制非基因组机制皮质激素受体皮质激素受体热休克蛋白热休克蛋白90核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因激素反应靶基因X细胞因子细胞因子诱导型一氧化氮诱导型一氧化氮合成酶合成酶环氧酶环氧酶2(COX-2)磷脂酶磷脂酶 A2NK2-受体受体内皮素内皮素-1脂皮素脂皮素-1-受体受体内核酶内核酶中性肽链内切酶中性肽链内切酶GCS GRE:糖皮质激素糖皮质激素反应元件反应元件糖皮质激素的基因组机制糖皮质激素的基因组机制v激素胞内受体 核内 影响基因转录 蛋白合成、激活或抑制v特点：起效慢

3、作用消减慢小剂量即可引起糖皮质激素的非基因组机制分类分子效应细胞效应特异作用与胞浆GR结合与膜GR结合与其他受体结合cPLA2细胞凋亡，改变IP3，蛋白激酶C，cAMP，MAPK非特异性作用溶于胞膜中膜理化特性和膜相关蛋白活性变化(Zock,et al.Cin Pharmacokinet，2005，44（1）：74)v效应产生迅速（15分）v需较大剂量产生解释冲击剂量治疗时的临床效应v解释糖皮质激素应用紧急：大剂量慢性：小剂量糖皮质激素的非基因组机制v抑制炎症反应过程v抑制过敏反应，介质释放v提高2受体功能v降低血管通透性v抑制M受体功能v其它糖皮质激素的平喘药理糖皮质激素糖皮质激素。炎症细胞

4、炎症细胞炎症细胞炎症细胞嗜酸性细胞嗜酸性细胞 -淋巴细胞淋巴细胞 肥大细胞肥大细胞 巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞 数量数量（凋亡）（凋亡）细胞因子细胞因子 数量数量 细胞因子细胞因子 数量数量结构细胞结构细胞结构细胞结构细胞上皮细胞上皮细胞 细胞因子介质细胞因子介质内皮细胞内皮细胞 渗漏渗漏 气道平滑肌气道平滑肌 受体受体 腺体腺体 腺体分泌腺体分泌 成纤维细胞成纤维细胞 生长因子生长因子v抑制炎症反应过程v抑制过敏反应，介质释放v提高2受体功能v降低血管通透性v抑制M受体功能糖皮质激素平喘的的药理学作用早期使用全身性糖皮质激素减少急性哮喘的住院率资料来自一篇对12项有关成人和儿童急

5、性哮喘治疗的临床研究荟萃分析（N=863）结果显示：患者急诊室1小时内早期应用静脉，肌肉注射或口服糖皮质激素，最多可降低60%的住院率 Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD002178(24)全身性糖皮质激素可降低哮喘复发率 资料来自一篇对7项有关成人和儿童哮喘急性发作激素治疗研究荟萃分析。结果显示：予以短期口服或肌肉注射糖皮质激素治疗，可使第二周哮喘的复发率下降65%。Slamley B et al.Journal of Ashma.2006;43:1-

6、11 Rowe BH.Cochrane Database Syst Rev 2001:CD000195(25)v糖皮质激素的作用机制、治疗作用v全身性糖皮质激素的分类v临床应用内容提要 缓解药物v速效吸入型2受体激动剂v口服速效2受体激动剂v抗胆碱能药物v茶碱v全身性糖皮质激素 控制药物v 吸入型糖皮质激素v 吸入长效2激动剂v 色甘酸钠和奈多罗米钠v 白三烯调节剂v 茶碱v 全身性糖皮质激素v 抗IgE药物v 口服抗过敏药物哮喘的治疗药物2008 GINA1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F 糖皮质激素的基本结构及变异(以甲基强的松龙为例)HO甲基强的松龙

7、甲基强的松龙 甲强龙甲强龙 的抗炎活性是氢化可的松的的抗炎活性是氢化可的松的5 5倍倍氢化可的松CH3HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3氢化可的松氢化可的松提高抗炎活性提高抗炎活性减弱水钠潴留减弱水钠潴留CH3HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OOCCHOOCCH2

8、2CHCH2 2COONaCOONa21219 9CHCH3 3CHCH3 3琥珀酸钠琥珀酸钠HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OOP(ONa)OOP(ONa)2 221219 9CHCH3 3CHCH3 3地塞米松地塞米松磷酸盐磷酸盐F F电活性减弱电活性减弱亲脂性增加亲脂性增加 对对HPAHPA轴抑制轴抑制 肌肉毒性肌肉毒性 甲强龙甲强龙 迅速穿透细胞膜；迅速穿透细胞膜；迅速到达靶器官迅速到达靶器官地塞米松甲基强的松龙甲基强的松龙 甲强龙C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6甲基化 迅速起效，糖皮质激素活性增加C

9、9未氟化 HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担HOHO11112020O O3 36 6191916161717OHOHC=OC=OCHCH2 2OHOH21219 9CHCH3 3CHCH3 3CHCH3 3F F激素血浆半衰期(分)生物半衰期(h)短效(8-12 h)(8-12 h)可的松氢化可的松303090908-128-128-128-12中效(12-36 h)(12-36 h)泼尼松泼尼松龙 甲强龙606020020018018012-3612-3612-3612-3612-3612-36长效长效(36-54h)(36-54h)地塞米松倍他米松10

10、0-300100-300100-300100-30036-5436-5436-5436-54糖皮质激素的半衰期 中效糖皮质激素(如甲强龙)是合适的选择人民卫生出版社药理学第五版 P.289v抗炎活性v受体亲和力及起效时间v对HPA轴的抑制强度v水钠潴留作用常见糖皮质激素的比较 糖皮质激素糖皮质激素抗炎强度抗炎强度等效剂量等效剂量氢化可的松氢化可的松1 12020强的松强的松4 45 5强的松龙强的松龙4 45 5甲强龙甲强龙 5 54 4氟羟强的松龙氟羟强的松龙5 54 4倍他米松倍他米松25250.750.75地塞米松地塞米松25250.75 0.75 糖皮质激素抗炎作用比较人民卫生出版社药

11、理学第五版 P.289糖皮质激素和肺部受体的亲和力氢化可的松100强的松5强的松龙220甲强龙1190氟羟强的松龙190倍他米松540地塞米松710Baxter Rousseau-Human ftal lung糖皮质激素和肺部受体的亲和力比较0102030405060708002.557.51012.515强的松龙强的松龙甲强龙甲强龙血浆药物浓度ng/尿液药物浓度ug支气管肺泡灌洗液中药物浓度ng/尿中药物浓度ug甲强龙在肺部浓度高Vichyanond,1989治疗浓度的甲强龙治疗浓度的甲强龙，支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的5倍倍糖

12、皮质激素起效时间比较达峰时间(分)肺部检测到时间 (分)起效时间 (小时)氢化可的松606强的松甲强龙5201地塞米松60(磷酸盐)180(醋酸盐)180Antal EJ,et al.J Pharmacokinet Biopharm 1983;11(6):561-576Fie SB.Clinical Perspectives on Acute Asthma Therapy 2004 P.5William B Klanestermey.Annals of Allergy 1976:(37)糖皮质激素糖皮质激素对对HPA HPA 轴的抑制作用轴的抑制作用HPA HPA 轴抑制时间轴抑制时间(天天)

13、氢化可的松氢化可的松1 11.25 1.25 1.501.50强的松强的松4 41.25 1.25 1.501.50强的松龙强的松龙4 41.25 1.25 1.501.50甲强龙甲强龙 5 51.25 1.25 1.501.50氟羟强的松龙氟羟强的松龙5 52.252.25倍他米松倍他米松50503.253.25地塞米松地塞米松50502.752.75糖皮质激素对HPA轴的抑制人民卫生出版社药理学第五版 P.2898 AM8 AM4 PM4 PM12 Mid12 Mid8 AM8 AM4 PM4 PM12 Mid12 Mid8 AM8 AM4 PM4 PM12 Mid12 Mid8 AM8

14、AM皮质醇昼夜节律皮质醇昼夜节律隔天用美卓乐隔天用美卓乐 地塞米松地塞米松正常正常生物生物 18-36 h18-36 h生物生物 36-54 h36-54 h糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素样作用盐皮质激素样作用氢化可的松氢化可的松1强的松强的松0.8强的松龙强的松龙0.8甲强龙甲强龙 0.5氟羟强的松龙氟羟强的松龙0贝他米松贝他米松0地塞米松地塞米松0糖皮质激素水钠潴留作用潴钠 高血压 水肿 心衰排钾 肌无力 代谢性碱中毒Flower RJ，The pharmacology of the glucocorticoids.Corticosteroids in the 21st Century.p

15、p5-12 糖皮质激素-如何选择？v应考虑以下因素:抗炎作用 起效和达峰时间 药物半衰期 医疗费用 v甲基泼尼松龙v氢化可的松v泼尼松龙2008 GINA支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：177-185指南推荐使用的全身性糖皮质激素v糖皮质激素的作用机制、治疗作用v全身性糖皮质激素的分类v临床应用内容提要应用指征：v中重度哮喘发作v轻度发作，经初始吸入速效2激动剂疗效欠佳者全身糖皮质激素的应用指征支气管哮喘防治指南支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志，中华结核和呼吸杂志，2008，31（3）：）：177-185v掌握指征 合适剂量及疗程 全身糖皮质激素的应用原则六

16、字原则：六字原则：适时适时 足量足量 短程短程v9 9个中心参与的随机、开放、平行对照的临床研究个中心参与的随机、开放、平行对照的临床研究v127127例急性中重度急性发作哮喘患者例急性中重度急性发作哮喘患者v两组：两组：v观察指标观察指标：v肺功能（肺功能（PEFR PEFR）、哮喘症状和体征的改善）、哮喘症状和体征的改善v不良事件发生率不良事件发生率甲强龙/美卓乐序贯治疗急性中重度哮喘的临床研究甲强龙甲强龙(第第1 12 2天天)美卓乐美卓乐(第第3 37 7天天)高剂量组高剂量组8080mg bidmg bid1616mg bidmg bid低剂量组低剂量组8080mg bidmg bi

17、d8mg bid8mg bid程齐俭、邓为吾、许文兵等，甲强龙序贯治疗急性中、重度哮喘的多中心临床研究.中国新药临床杂志2002;21(2):85-88甲强龙/美卓乐可显著缓解患者急性发作症状喘息咳嗽痰量哮鸣音*:*:P P 0.00.05 5：P P 0.010.01 *治疗前后症状评分迅速下降治疗前后症状评分迅速下降喘息分数喘息分数正常正常 +总有效率：总有效率：9696甲强龙/美卓乐显著改善喘息 高剂量高剂量 低剂量低剂量 *高高、低低剂量剂量组治疗前后组治疗前后PEFRPEFR评分评分 P P 0 0.0101总有效率：总有效率：9696 PEFRPEFR在用药第在用药第2 2天即有显

18、著增高，并在整个治疗期继续改善天即有显著增高，并在整个治疗期继续改善 高、低剂量组间无显著差异高、低剂量组间无显著差异甲强龙/美卓乐显著改善肺功能喘息改善率（治疗后数值治疗前数值）/治疗前数值 不同剂量组对喘息的改善率无差异高剂量；低剂量喘乐宁喘乐宁 同时合并平喘药物的用量分析 氨茶碱氨茶碱 沙丁胺醇日用量减少沙丁胺醇日用量减少40.4%.40.4%.组别组别症状症状例例数数开始时间开始时间持续时间持续时间与药物关系与药物关系高剂量高剂量胃部胃部不适不适1 13 35 5有关有关高剂量高剂量失眠失眠1 11 12 2无无高剂量高剂量头晕头晕1 11 12 2无无不良事件发生率为2.4高、低剂量

19、两组之间无显著性差异v疗效v哮喘症状、肺功能和动脉血氧分压可明显改善v安全性v不良事件发生率为2.4%v经济性v急诊留观和住院时间减少v总医疗费用降低该项序贯治疗方案研究总结v是一种疗效显著的治疗方案v起效迅速v显著的改善发作症状和肺功能，减少平喘药物的用量v减少住院时间，降低总医疗费用v具有良好的安全性甲强龙/美卓乐序贯治疗中重度哮喘急性发作 2008GINA推荐：v社区治疗：吸入快速2激动剂等处理无效的患者：应予口服强的松龙0.5-1.0mg/kg/24小时或相当剂量的其它糖皮质激素。v急诊治疗：60-80mg甲泼尼龙单次，或300-400mg氢化可的松分次使用；推荐疗程:(Evidenc

20、e B)v儿童：3-5天的疗程是合适的v成人：7天的疗程全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的指南推荐Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention.Updated 2008.全身性糖皮质激素在哮喘急性发作中的指南推荐v 2008中国支气管哮喘防治指南推荐 泼尼松龙3050 mg或等效的其他激素，每日单次给药。严重的急性发作或口服激素不能耐受时，可采用静脉注射或滴注，如甲泼尼松龙80160mg，或氢化可的松400 1000 mg分次给药。v轻度哮喘 美卓乐（甲基泼尼松龙 下同）片剂8-16mg/天 5-7天v中重度哮喘 甲强龙静脉使用40-80mgBid 2天 症状改善后改口服美卓乐 8mg Bid 57天v危重哮喘 甲强龙静脉使用80160mg/天，使用23天 症状改善后减量，改口服美卓乐治疗：16-24mg/天 7-10天 甲强龙/美卓乐治疗哮喘急性加重的推荐剂量指南指出全身性糖皮质激素在治疗哮喘急性发作特别是中重度发作中具有重要地位