抗菌药物PKPD参数与临床合理用药李焕德.ppt

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1、抗菌药物PK/PD参数与临床合理用药李焕德 中南大学湘雅二医院中南大学药学院内容提要内容提要1 背景资料2 pK/PD的概念与基本参数3 药物体内处置过程的复习4 PK/PD参数与临床疗效的关系5 PK/PD对给药方案的意义与不足6 总结1 1、背景资料、背景资料vWHO资料 中国住院患者抗生素使用率高达80%，其中广谱和联合使用者占58%，远高于30%的国际水平1 1、背景资料、背景资料v63届FIP大会03.8.319.8Pharmacy Information Section 资料抗生素耐药和院内感染已成重大隐患超过10%医院承认发生过院内感染一些发达国家中，超过60%院内感染由抗生素耐

2、药病原体引起1 1、背景资料、背景资料多药耐药在不断增加多药耐药在不断增加志贺菌属：1090%对氨苄耐药淋球菌：595%对青霉素耐药肺炎球菌：1270%对青霉素耐药结核杆菌：240%为MDR金葡菌：584%对院内感染产生MDR绿脓：60%对炭青霉烯耐药,庆大,阿米卡星、环丙耐药达90%以上1 1、背景资料、背景资料v导致滥用的因素医生、患者、食品全球每年生产的抗菌药物约1/3未用于人类？国内权威人士及问卷调查显示，滥用抗生素的主要是医生89%2 2 药物体内过程的复习药物体内过程的复习用药剂量用药剂量体循环中药物浓度体循环中药物浓度吸收（吸收（KaKa）作用位点的药物浓度作用位点的药物浓度药理

3、效应药理效应临床反应临床反应性毒性毒疗效疗效转运常数转运常数K K1212K K2121分布于组织分布于组织中的药物中的药物消除消除(KeKe)代谢代谢排泄排泄Cl=Ke/C药动学药动学PK药效学药效学PD 口服给药的二室模型曲线图血血浓浓度度吸收吸收有效浓度有效浓度峰浓度（峰浓度（Cmax）Ka时间（时间（t）分布组（分布组（）消除消除（Ke）AUCT Tmaxmaxeffectconc药物效应与浓度曲线图药物效应与浓度曲线图TimeconcentrationsCmax,Tmax,Vd,AUC,T1/2,CL 3 3 PK/PDPK/PD的概念与基本参数的概念与基本参数（1）概念PK研究机体

4、对药物的作用ADME PK（Pharmacokinetics）PD（Pharmacodynamics）药理学两个组成部分PD研究药物对机体的作用，剂量对药效的影响，药物对临床疾病的效果PK/PD 将剂量时间浓度效应的关系联系在一起研究conceffecteffecttimetimeconcPharmacokineticsDoseConc.vs.timePK/PDDoseEffect.vs.timePharmacodynamicsConc.EffectPK/PDPK/PD的研究示意图的研究示意图（2 2）基本参数）基本参数 PKPK参数参数与吸收相关的PK参数v吸收半衰期（T1/2）v吸收速率常

5、数（Ka）v生物利用度（F）v达峰时间（Tmax）v血药峰浓度（Cmax）与分布有关的PK常数表观分布容积（Vd）药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类,反之，Vd较大，如喹诺酮类，大环内酯类体内分布广泛血浆蛋白结合量（Dp）Dp/PT=D/KD+D与代谢和排泄有关的PK参数消除半衰期（t 1/2）消除速率常数（Ke）清除率(Cl)生物利用度的概念生物利用度的概念 被试口服制剂被试口服制剂 AUC（oral）静注给药静注给药 AUC(in)F F（绝对）绝对）=F F（相对）相对）=被试口服制剂被试口服制剂参比口服制剂参比口服制剂AUC(T)AU

6、C(R)此处生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考虑药效的问题MICPDPD参数参数 抗生素药效学指标抗生素药效学指标体体 外：外：1.1.MIC/MBCMIC/MBC 2.2.杀菌曲线杀菌曲线 3.3.联合药敏试验联合药敏试验 4.4.抗生素后效应抗生素后效应体体 内：内：1.1.EDED5050（动物）动物）2.2.人体有效（率）人体有效（率）体内外综合：血清杀菌滴度体内外综合：血清杀菌滴度PK/PD综合参数综合参数药代动力学与药效学关系图药代动力学与药效学关系图AUC 024/MIC(AUIC)C max/MICSBAFBATMICPAE4 4 PK/PDPK/PD参数与临

7、床疗效关系参数与临床疗效关系（1 1 1 1）抗菌药物按杀菌活性分类抗菌药物按杀菌活性分类qq第一大类：时间依赖杀菌剂第一大类：时间依赖杀菌剂l l持续后效应持续后效应持续后效应持续后效应-无或轻、中度无或轻、中度无或轻、中度无或轻、中度l l-内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、青霉素类、头孢菌素、青霉素类、头孢菌素、青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类氨曲南、碳烯类氨曲南、碳烯类氨曲南、碳烯类)，克林和大环，克林和大环，克林和大环，克林和大环(红、红、红、红、克克克克)、四环、链、万古、四环、链、万古、四环、链、万古、四环、链、万古l l在在在在MIC4-5MIC4-5M

8、IC4-5MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和l l杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间杀菌范围主要依赖于接触时间l l血药浓度超过血药浓度超过血药浓度超过血药浓度超过MICMICMICMIC时间（时间（时间（时间（TMIC)TMIC)TMIC)TMIC)是与临是与临是与临是与临床疗效相关的主要参数床疗效相关的主要参数床疗效相关的主要参数床疗效相关的主要参数（1 1）抗菌药物按杀菌活性分类抗菌药物按杀菌活性分类qq第二大类：浓度依赖杀菌药物第二大类：浓度依赖杀菌药物l l持续后效应持续后效应持续后

9、效应持续后效应l l氨基糖苷类、氨基糖苷类、氨基糖苷类、氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑喹诺酮类、甲硝唑喹诺酮类、甲硝唑喹诺酮类、甲硝唑l l投药目标达到最大药物接触，药物投药目标达到最大药物接触，药物投药目标达到最大药物接触，药物投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大l l24242424小时小时小时小时AUC/MICAUC/MICAUC/MICAUC/MIC、峰浓度、峰浓度、峰浓度、峰浓度/MIC/MIC/MIC/MIC是疗效是疗效是疗效是疗效相关的主要参数相关的主要参数相关的主要参

10、数相关的主要参数 第三大类：第三大类：与时间有关与时间有关但但t t 1/21/2 or PAE or PAE 长长 头孢曲松头孢曲松t t 1/21/2 8h 8h，因此因此在临床设计给药方案时在临床设计给药方案时是非常重要的依据是非常重要的依据（1 1）抗菌药物按杀菌活性分类抗菌药物按杀菌活性分类（2 2）抗菌药物合理应用的药效学考虑）抗菌药物合理应用的药效学考虑药动学药动学/药效学参数与抗菌效力的关糸药效学参数与抗菌效力的关糸药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间TMIC%：血药浓度超过MIC的时间与

11、给药间隔时间的比值TMIC%=TMIC%=TMIC给药间隔给药间隔TMIC给药间隔给药间隔MIC90时间时间浓度浓度（2 2）抗菌药物合理应用的药效学考虑抗菌药物合理应用的药效学考虑-内酰胺类内酰胺类l l血药浓度高于血药浓度高于血药浓度高于血药浓度高于MICMICMICMIC时间最主要参数时间最主要参数时间最主要参数时间最主要参数l l给药间期并不需要都超过给药间期并不需要都超过给药间期并不需要都超过给药间期并不需要都超过MICMICMICMICTMIC3040%TMIC3040%TMIC3040%TMIC3040%起效起效起效起效TMIC 4050%TMIC 4050%TMIC 4050%

12、TMIC 4050%保证有效细菌清除保证有效细菌清除保证有效细菌清除保证有效细菌清除药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素（2 2）抗菌药物合理应用的药效学考虑抗菌药物合理应用的药效学考虑10010080806060404020200 00 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 100Time above MIC(%)Time above MIC(%)Bacteriologic Cure (%)Bacteriologic Cure (%)药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素肺

13、炎链球菌感染动物的模型肺炎链球菌感染动物的模型青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素有效的细菌清除：有效的细菌清除：青霉素：青霉素：TMIC%40%TMIC%40%头孢菌素：头孢菌素：TMIC%50%TMIC%50%（2 2）抗菌药物合理应用的药效学考虑）抗菌药物合理应用的药效学考虑10010080806060404020200 00 20 40 60 80 1000 20 40 60 80 100TimeTime above MIC(%)above MIC(%)Mortality after 4 days of therapy(%)Mortality after 4 days of therapy(%

14、)药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：有效的细菌清除：青霉素：青霉素：TMIC%40%TMIC%40%头孢：头孢：TMIC%50%TMIC%50%表：Cefedinir 600mg Qd及300mg Bid对化脓性链球菌的根除率及治愈率的比较成人/青少年Cefedinir 600mg QDCefedinir 300mg Bid化脓性链球菌消除率临床治愈率TMIC91%95%75%92%96%85%conc0 2 4 6 8 10 12 14 TimeMI

15、C0.016g/ml浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类主要评价参数：AUC024/MIC(AUIC)、Cmax/MIC血血浓浓度度时间（时间（t）MICCmaxAUC（effect）AUC024理论上希望Cmax,AUC024都大于MIC最好，实际很难做到，特别是吸收快,t1/2短的药物，为了维持血药浓度持续时间，减少给药次数将其制成缓释片时，Cmax某些药由普通片制成缓释片后为了使Cmax尽快达到最大，AUC保持最大，采用疗贯治疗方法较为理想血血浓浓度度 A C D B MICCmaxCmax时间时间(t)喹诺酮类为典型浓度依赖性抗菌药，浓度越高，病原菌清除越快，细菌产生耐药的可能性越小

16、，最好的评估参数为AUIC与Cmax/MIC，良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效Forrest研究发现，64例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中UC024/MIC125时，疗效和细菌清除率为42%和26%，当AUC024/MIC125时，两者分别为80和82%，因此认为，AUC024/MIC为125时为抗肺炎链球菌的最低有效值表表 氟喹诺酮类药物抗肺炎链球菌的氟喹诺酮类药物抗肺炎链球菌的 AUC/MICAUC/MIC及及CmaxCmax/MIC/MIC比较表比较表AUC=药时曲红下面积，Cmax=血浆药物浓度峰值，MIC=最小抑菌浓度药物 剂量(mg)Cmax(mg/L)AUC(

17、mgh/L)MIC90 AUIC Cmax/MIC90莫西 400 4.5 48 0.25 192 18加替 400 3.4 32.4 0.5 64 6.8左氧 500 5.7 47.5 1.0 47.5 5.7图图 三种喹诺酮药物三种喹诺酮药物AUICAUIC比较比较1926447.5200150100500 莫西沙星莫西沙星 加替沙星加替沙星 左氧左氧5.5.PK/PDPK/PD对给药方对给药方案的指导意义案的指导意义(1)(1)氨基糖苷类日剂量单次给药氨基糖苷类日剂量单次给药提高抗菌活性 氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素其Cmax/MIC与临床疗效呈正相关在日剂量不变情况下，单次给药可获得比

18、多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC值增大，明显提高抗菌活性和临床疗效但注意Cmax不得超过最低毒性剂量Moore RD.et al.J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98 降低耐药性发生 体外试验可见细菌与氨基糖苷类首次接触后，在药物消除数小时再接触时出现适应性耐药效应（adaptive resistsnce）是抗生素后效应期（PA phase）药物持续作用的结果 日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应最佳 日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接触时间降低产生钝化酶的可能性 降低肾毒性 肾皮质对氨基糖苷的摄取具有饱

19、和性,血浓度高与近曲小管的吸收无线性关系，高血药浓度也只能保持一定坪值因而相同日剂量单次给药Cmax相对较高，但肾皮质对药物摄取并无明显增加一日多次或持续静点时，尽管血药峰浓度较低，但维持时间长，因而有较高比例的药物被肾皮质所摄取，造成蓄积中毒 降低耳毒性降低耳毒性本类药的耳毒性取决于药物在耳蜗和淋巴中的蓄积程度,主要由于血药谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴液蓄积所致；其次是接触时间长短时较高血药浓度在耳外淋巴不会产生药物蓄积,因此日剂量单次给药可减少内耳的药物降低耳毒性1 Fishman D N,Kaye K M.Infect Dis Clin Nirth Am,200014(2):475(2)

20、(2)氟喹诺酮类抗菌药氟喹诺酮类抗菌药诺酮与氨基糖苷类同属浓度依赖性抗菌药物，且有较长的后效应,评价疗效的主要参数为Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧氟沙星对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达2530,Cmax/MIC达8-10较合适.给药间隔可参考Cmax/MIC,AUC/MIC T1/2和PAE，多为每日1-2次(2)(2)-内酰胺类内酰胺类-内酰胺类包括青霉素、头孢菌素、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物TMIC是评定该类药物疗效的重要参数要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔40%50%以上vT1/2大于2的-内

21、酰胺类12g，TMIC达12小时如头孢替坦,头孢尼西到24小时如头孢曲松vT1/2 为12-内酰胺类氨曲南,头孢唑啉,头孢他啶,头孢噻肟，每日23次可使大部分给药间隔时间内药物浓度高于MICvT1/2为3060min头孢类和青霉素类需每日多次给药v碳青霉素烯：亚胺培南,美洛培南对繁殖期和静止期细菌有强大杀菌活性，又有较长PAE，因此可适当延长给药间隔时间，采取每日1-2次方案临床常见头孢菌素的半衰期临床常见头孢菌素的半衰期0123456789头孢西丁头孢西丁头孢甲肟头孢甲肟头孢孟多头孢孟多孢头噻肟孢头噻肟头孢呋辛头孢呋辛头孢磺啶头孢磺啶头孢唑肟头孢唑肟头孢唑啉头孢唑啉头孢他啶头孢他啶头孢派酮头

22、孢派酮拉他头孢拉他头孢头孢替坦头孢替坦头孢曲松头孢曲松1 1 1 1克静脉注射克静脉注射克静脉注射克静脉注射小时TKnothe et al.,1984头孢曲松是半头孢曲松是半头孢曲松是半头孢曲松是半衰期最长的头衰期最长的头衰期最长的头衰期最长的头孢菌素：孢菌素：孢菌素：孢菌素：610610610610小时小时小时小时平均平均平均平均 8 8 8 8小时小时小时小时头孢曲松头孢曲松1.01.0静脉单次给药静脉单次给药头孢曲松头孢曲松B B头孢噻肟头孢噻肟B BMICMIC9090 TMIC TMIC9090(h)(h)MICMIC9090 TMIC TMIC9090(h)(h)致病菌致病菌(mg

23、/L)(mg/L)总总游离游离(mg/L)(mg/L)总总游离游离大肠杆菌大肠杆菌0.060.0674.474.444.244.20.060.069.29.28.58.5肺炎克雷白氏菌肺炎克雷白氏菌0.1250.12567.067.036.836.80.1250.1258.28.27.57.5奇异变形杆菌奇异变形杆菌0.0160.01687.887.857.557.50.030.0310.210.29.59.5金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌8 8C C25.025.010102 24.24.23.53.5流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌0.10.169.369.339.039.00.10.18.58.5

24、7.87.8肺炎链球菌肺炎链球菌0.10.169.369.339.039.00.40.46.56.55.85.80 0公斤成公斤成7 7人注射人注射1g1g药物后，总药物浓度和游离药物浓度超过药物后，总药物浓度和游离药物浓度超过MICMIC9090的时间的时间(TMIC(TMIC9090)与与MICMIC9090A AA:MIC90的资料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的MIC90取自Neu等，1986。B：药代动力学资料取自Vozeh等1980。C：这个数值很高，一般说头孢曲松和头孢噻肟对金黄色葡萄球菌的MIC差别不会这么大。Pfaller等（

25、1993）测得头孢曲松对苯甲异恶唑青霉素敏感的金黄色葡萄球菌的MIC是4.0主要抗菌药物的药效学参数主要抗菌药物的药效学参数MIC50-90TMIC%MIC50-90TMIC%1小时小时青霉素青霉素2Mu q6H0.5166-5524504112小时小时头孢噻肟头孢噻肟1.0 q8h0.25187-631 12 263528小时小时头孢曲松头孢曲松1.0 q24h0.25176-100127648肺炎球菌（高耐）肺炎球菌（高耐）方案方案药物药物半衰期半衰期肺炎球菌（中介）肺炎球菌（中介）血清浓度与血清浓度与MICMIC的比值的比值Jap.J.AntibioticsJap.J.Antibioti

26、cs.1991;.1991;44(10)44(10):11681168ChemotherapyChemotherapy.1979;.1979;27(S-7)27(S-7):362 362 头孢地尼头孢地尼头孢地尼头孢地尼 MICMIC8080 0.2 0.2 g/mLg/mL头孢克洛头孢克洛头孢克洛头孢克洛MICMIC8080 2 2 g/mLg/mL620412345678（h）0108620412345678（h)0给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间(g/mL)血清浓度血清浓度血清浓度血清浓度/MIC108100mg 头孢地尼头孢地尼250mg 头孢克洛头孢克洛 头孢地尼头孢地尼 头

27、孢克洛头孢克洛(金葡菌 MSSA)血清浓度血清浓度血清浓度血清浓度/MIC给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间化脓链球菌化脓链球菌01.41.21.00.80.20.40.00.6123456787.5h or over头孢地尼头孢地尼头孢地尼头孢地尼（h）MICMIC8080 0.025 0.025 g/mLg/mL4.5hMICMIC8080 0.13 0.13 g/mLg/mL7.43108620412345678头孢克洛头孢克洛头孢克洛头孢克洛（h）0(g/mL)(g/mL)1.11100mg 头孢地尼头孢地尼250mg 头孢克洛头孢克洛头孢地尼与头孢克洛药动学比较头孢地尼与头孢克

28、洛药动学比较血清浓度血清浓度血清浓度血清浓度给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间Jap.J.AntibioticsJap.J.Antibiotics.1991;.1991;44(10)44(10):11681168ChemotherapyChemotherapy.1979;.1979;27(S-7)27(S-7):362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital 362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间肺炎链球菌（肺

29、炎链球菌（PSSP）MICMIC8080 0.39 0.39 g/mLg/mL1.11（h）2.4hMICMIC8080 1 1 g/mLg/mL7.43108620412345678（h）05.4h01.41.21.00.80.20.40.00.612345678(g/mL)(g/mL)100mg 头孢地尼头孢地尼250mg 头孢克洛头孢克洛全泽复全泽复头孢克洛头孢克洛头孢地尼与头孢克洛药动学比较头孢地尼与头孢克洛药动学比较血清浓度血清浓度血清浓度血清浓度给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间Jap.J.AntibioticsJap.J.Antibi

30、otics.1991;.1991;44(10)44(10):11681168ChemotherapyChemotherapy.1979;.1979;27(S-7)27(S-7):362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital 362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital01.41.21.00.80.20.40.00.68金葡菌金葡菌（MSSA）1.1112347.2h567头孢地尼头孢地尼100mg 头孢地尼头孢地尼MICMIC8080 0.2 0.2 g/mL

31、g/mL（h）1.7hMICMIC8080 2 2 g/mLg/mL7.43108620412345678头孢克洛头孢克洛250mg 头孢克洛头孢克洛（h）0头孢地尼与头孢克洛药动学比较头孢地尼与头孢克洛药动学比较Jap.J.AntibioticsJap.J.Antibiotics.1991;.1991;44(10)44(10):11681168ChemotherapyChemotherapy.1979;.1979;27(S-7)27(S-7):362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital 362,Calculated fro

32、m data of Yamanashi Red Cross Hospital(g/mL)(g/mL)血清浓度血清浓度血清浓度血清浓度给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间流感嗜血杆菌（流感嗜血杆菌（BLA-)BLA-)MICMIC8080 0.25 0.25 g/mLg/mL6.6h01.41.21.00.80.20.40.00.612345678头孢地尼头孢地尼头孢地尼头孢地尼（h）1.7hMICMIC8080 2 2 g/mLg/mL7.43108620412345678头孢克洛头孢克洛头孢克洛头孢克洛（h）0(g/mL)(g/mL)250mg 头

33、孢克洛头孢克洛100mg 头孢地尼头孢地尼1.11头孢地尼与头孢克洛药动学比较头孢地尼与头孢克洛药动学比较血清浓度血清浓度血清浓度血清浓度给药后时给药后时给药后时给药后时间间间间给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间Jap.J.AntibioticsJap.J.Antibiotics.1991;.1991;44(10)44(10):11681168ChemotherapyChemotherapy.1979;.1979;27(S-7)27(S-7):362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital 362,Calculated f

34、rom data of Yamanashi Red Cross Hospital卡他莫拉菌卡他莫拉菌5.4h头孢地尼头孢地尼头孢地尼头孢地尼（h）MICMIC8080 0.39 0.39 g/mLg/mL1.1hMICMIC8080 4 4 g/mLg/mL7.43108620412345678头孢克洛头孢克洛头孢克洛头孢克洛（h）001.41.21.00.80.20.40.00.612345678(g/mL)(g/mL)1.11100mg 头孢地尼头孢地尼250mg 头孢克洛头孢克洛头孢地尼与头孢克洛药动学比较头孢地尼与头孢克洛药动学比较血清浓度血清浓度血清浓度血清浓度给药后时间给药后时间给

35、药后时间给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间给药后时间Jap.J.AntibioticsJap.J.Antibiotics.1991;.1991;44(10)44(10):11681168ChemotherapyChemotherapy.1979;.1979;27(S-7)27(S-7):362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital 362,Calculated from data of Yamanashi Red Cross Hospital不足该方法所用到的MIC，均为体外抑菌试验的结果，与临床治疗时病人的实际情况存在

36、较大的差距由于细菌的耐药性，在不同地区和时间获得的参数，存在差异，很难有相同的结论无论是TMIC、AUIC，还是Cmax/MIC等参数均基于AUC的基础上，而AUC的测定需连续多次采集血样，临床实践中病人难以接受血浓度的测定须特殊设备，多数医院难以推广，且时间上也很难满足临床急性感染性疾病治疗的需要此外在上述研究中也未考虑药物相互作用等因素的影响，如efdeinir与镁、铝等合用时可使Cmax和AUC降低40%，而与丙磺舒合用时AUC可增加1倍，此时TMIC肯定增大6 6 总结总结PK-PD结合模型提出多年，对于血浓度与临床疗效密切相关，且效应改变能够客观测定的药物较为适，如心血管药物,茶碱等在抗菌药物研究中，该理论的应用时间不长，操作中有许多尚待解决的问题，应用范围也受到很多因素限制，但对于某些需要长时间治疗的感染性疾病，如抗结核药物的应用可能具实际意义