胶囊研制平台从配方设计到产品中试2402679097.docx

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1、Evaluation Warning: The document was created with Spire.Doc for .NET.软胶囊研制平台(从配方设计到产品中试)一、难 溶溶 于 水水 的 药药 物 1 在 胃胃 液 和和 肠 液液 中 不不 溶 解2 药 物物 溶 出出 率 低低3 药 物物 在 胃胃 肠 道道 的 吸吸 收 不不 恒 定定4 药 物物 的 生生 物 利利 用 度度 差5 药 物物 口 服服 后 疗疗 效 不不 明 显显二、软 胶胶 囊 的的 优 点点1 适 用用 于 水水 不 溶溶 性 药药 物 的的 给 药药2 药 物物 的 均均 匀 性性 优 于于 硬 胶

2、胶 囊 和和 片 剂剂3 改 善善 易 于于 氧 化化 的 药药 物 的的 稳 定定 性4 掩 盖盖 不 良良 气 味味5 减 少少 药 物物 的 刺刺 激 性性6 易 于于 将 药药 物 加加 工 成成 不 同同 的 剂剂 量 浓浓 度7 便 于于 服 用用8 易 于于 药 物物 吸 收收， 从 而 提 高 药 物 的 生 物 利 用 度9 可 使使 用 不不 同 的的 颜 色色， 使 产 品 易 于 鉴 别10 产 品 的 多 样 化：A 一 般 口 服 软 胶 囊B 肠 溶 软 胶 囊C 缓 释 软 胶 囊D 眼 用 软 胶 囊E 直 肠 用 软 胶 囊 栓 剂 （黏黏 度 低低， 药

3、物 易 于 并 利 于 吸 收）F 阴 道 用 软 胶 囊 G 咀 嚼 软 胶 囊 （适 用用 于 老老 人 和和 儿 童童， 并 用 于 水 溶 性 药 物 给 药）H 化 妆 品三、通 过过 软 胶胶 囊 提提 高 生生 物 利利 用 度度 的 例例 子1 氢 氯氯 塞 嗪嗪， 异 维 A 酸， 辉辉 黄 霉霉 素 等等 溶 解解 在 脂脂 肪 酸酸 单 或或 二 甘甘 油 酯酯 中， 其 生 物 利 用 度 明 显 增 加。2 布 洛洛 酚 制制 成 软软 胶 囊囊 后， 与 片 剂 比 较 Cmmax 增增 加 及及 tmaax缩 短短， 生 物 利 用 度 增 加。3 环 包包 菌

4、素素 作 成成 软 胶胶 囊 后后， 药 物 的 血 浓 度 可 达 到 治 疗 水 平， 而 片 剂 则 不 能。4 降 血血 糖 药药 格 列列 吡 嗪嗪 制 成成 软 胶胶 囊 后后， 其 生 物 利 用 度 大 大 高 于 其 片 剂。四、软 胶胶 囊 的的 市 场场 潜 力力1 初 部部 计 算算 大 约约 至 少少 有 883 种 年 销 售 额 超 过 1 亿 美 元 的 水 难 溶 性 药 物， 其其 总 销销 售 额额 约 为为 4500 亿 美美 元。2 在 883 种种 药 物物 中， 有 266 个 品品 种 最最 适 合合 于 制制 成 软软 胶 囊囊。 这 26 个

5、个 品 种种 制 成成 软 胶胶 囊 后后， 其 销 售 额 将 达 到 80 亿亿 美 元元。五、具 有有 制 成成 软 胶胶 囊 潜潜 力 的的 药 物物1 抗 组组 胺 药药：氯 码码 斯 丁丁， 氯氯 苯 那那 敏， 右 氯 苯 那 敏， 阿阿 司 米米 唑，氯氯 雷 他他 定2 减 冲冲 血 剂剂： 右 美 沙 酚， 伪伪 麻 黄黄 减3 解 热热 镇 痛痛 药：布布 洛 酚酚，扑 尔尔 息 痛痛， 酮 洛 酚， 奈 普 生， 4 抗 抑抑 郁 药药：氟 西西 丁， Busppironne (BBuspaar)5 止 吐吐， 抗 晕 药：Comppazinne, 氯氯 丙 嗪嗪， 奋

6、 乃 静6 食 欲欲 抑 制制 药：芬芬 特 明明， 马 吲 哚7 多 巴巴 胺 拮拮 抗 药药： 溴 隐 停， 阿 扑 吗 啡， 司 来 吉 兰， 阿 米 替 林8 心 血血 管 系系 统 药药 物：硝硝 酸 甘甘 油， ACE 抑 制 剂， 钙钙 拮 抗抗 剂， b 受 体 阻 断 剂9 肽 类类， 蛋 白 质 和 生 物 制 剂： 环环 包 菌菌 素， 夷 岛 素， 降降 钙 素素 等10 镇 静 药： 巴 比比 托 类类， 安 定 类11 激 素 药 物： 睾睾 丸 酮酮， 雌 二 醇， 孕 酮12 抗 癌 药： 紫 杉杉 醇13中 药药 提 取取 物口 服 药药 物 剂剂 型 设设

7、计1 药 物物 和 辅辅 料 的的 理 化化 性 质质2 药 物物 的 药药 动 学学 和 药药 效 学学3 生 产产 的 可可 能 性性4 价 格格 的 可可 接 受受 性5 易 于于 注 册册6处 方 前 研 究文 献 检检 所1 有 关关 药 典典2 Phyysicaans Deskk Refferennce3 Marrtinddale4 Merrck IIndexx5 Floorey6 Viddal7 Pattent evalluatiion软 胶 囊囊 填 冲冲 液 （药药 液） 的 类 型 1 药 物物 与 水水 不 相相 溶 的的 植 物物 油， 脂 肪 酸， 及及 脂 肪肪 酸

8、 甘甘 油 酯酯 等 制制 成 澄澄 明 溶溶 液2 药 物物 与 水水 溶 性性 的 不不 挥 发发 性 的的 液 体体 如 聚聚 乙 二二 醇 和和 非 立立 子 表表 面 活活 性 剂剂 制 成成 澄 明明 液 体体3 药 物物 与 植植 物 油油 或 植植 物 油 加 非 离 子 表 面 活 性 剂 或 聚 乙 二 醇 4000 加 表 面 活 性 剂 制 成 混 悬 剂， 但 药 物 的 粒 度 应 小 于 800 目软 胶 囊囊 配 方方 设 计计 时 的的 关 键键 参 数1 最 大大 载 药药 量2 药 液液 的 分分 散 性性3 药 液液 中 的的 油 质质 的 性性 质 和

9、和 用 量量4 表 面面 活 性性 剂 的的 性 质质5 药 物物 的 释释 放 速速 率分 析 方方 法 的的 建 立立1 UV：只 适 用 于 药 物 的 水 溶 液 和 溶 出 速 率 的 测定。2 HPLLC：观 查 药 物 在 水， 弱弱 酸， 弱 硷， 缓 冲 液， 乙乙 醇， 甲 醇， 乙 晴，异异 丙 醇醇， 氯 仿 及 其 它 有 机 溶 媒 中 的 溶 解 度， 并并 以 此此 作 为为 药 物物 提 取 溶 媒 和 配 备 流 动 相 的 依 据。实 例阿 维 菌菌 素 的的 HPLLC 方 法 的 建 立阿 维 菌 素 的 溶 解 度：水： 100 mg/l丙 酮： 1

10、00mmg/mll正 丁 醇醇： 100 mg/ml氯 仿: 25 mmg/mll环 己 烷烷： 6 mg/mml乙 醇： 20 mmg/mll异 丙 醇醇: 700 mg/ml甲 醇： 19.55 mg/ml甲 苯： 350 mg/mml药 液 配配 方： 1 阿阿 维 菌菌 素10 苯 甲 醇89 豆 油HPLC 方 法：C18 柱柱， 4。66 x 250 mm, 5 miicronn检 测 波波 长： 246nnm柱 温： 30 度度流 速： 1.5mml/miin进 样 容容 积： 20 微微 升流 动 相相：50:50 （乙乙 腈 : 水）保 留 时时 间： 阿 维维 菌 素素 B

11、1aa 10.5 miin 阿阿 维 菌菌 素 BB1b 13.5 miin问 题： 如 何 建 立 阿 维 菌 素 的 提 取 方 法？药 物 的的 物 理理 特 性性1 药 物物 的 溶溶 解 度度 在 植植 物 油油 中 的的 溶 解解 度 在 矿矿 物 油油 中 的的 溶 解解 度 在 中中 链 甘甘 油 三三 酯 中中 的 溶溶 解 度度 在 聚聚 乙 二二 醇 (PEG 400 6000) 中 的 溶 解 度 在 非非 甘 油油 三 酯酯 的 有有 机 溶溶 媒 中中 的 溶溶 解 度度 在 00。1 NN HCll (pHH 122) 和 缓 冲 液 (ppH 4.5, 55.5

12、, 6.5 和 77.5) 中 的 溶 解 度 在 助助 溶 剂剂 中 的的 溶 解解 度测 定 药药 物 溶溶 解 度度 的 温温 度： 4 度度 所所 得 到到 的 饱饱 和 浓浓 度 是是 药 物物 物 理理 稳 定定 性 的的 依 据据 37 度 所 得 到 的 数 据 是 药 物 在 体 内 溶 解 吸 收 的 依 据 室 温温 （200 225 度） 分 析析 测 定定 的 依依 据 2 药 物物 的 多多 晶 型型3 粒 度度 分 布布4 梳 松松 密 度度 和 压压 紧 密密 度5 溶 点点6 晶 型型7 分 配配 系 数数8 解 离离 常 数数 (ppKa)9 潮 解解 性1

13、0 挥 发 性化 学 特特 性1 药 物物 的 鉴鉴 别： 红 外外； 紫 外外； TLCC； 热 分分 析 （DDSC）； 折 光光 系 数数2 含 量量 测 定定 （UUV 和 HPLCC）3 异 构构 体 测测 定4 杂 质质 分 析析破 坏 性性 实 验验 （固 态 和 液 态）1 温 度度2 酸 （HCLL）3 碱 （NNaOH）4 光 (UV)5 湿 度度6 氧 (H2OO2)药 物 的的 生 物物 药 剂剂 学 和和 毒 理理 学 数数 据1 目 前前 市 场场 上 常常 用 的的 剂 型型2 药 动动 学 参参 数3 LD550 和 ED5004 预 想想 剂 量量软 胶 囊囊

14、 油 质 药 液 的 成 分 组 成1 脂 溶溶 性 药药 物2 油 类类 （植 物 油 或 脂 肪 酸）3 助 溶 剂4 表 面面 活 性性 剂5 抗 氧 化 剂6 防 腐腐 剂溶 解 度度 实 验验1 常 规规 法 将 过 量 的 药 物 粉粉 末 加加 到 含含 有 2250 毫毫 升 溶溶 液 的的 5000毫 升 的 烧 瓶 中， 于 377 度 下下连 续 搅 拌 或 震 摇， 每每 隔 一一 定 时时 间 吸吸 取 22 毫 升升 溶 液液 ，过 滤 后， 必 要 时 适 当 稀 释， 然然 后 进进 行 含含 量 测测 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而而 油 或或 有 机

15、机 溶 剂剂 则 用用 HPLLC。 每 次 取 样 后， 向向 烧 瓶瓶 中 加加 入 等等 量 的的 相 同同 温 度度 的 溶溶 剂 使使 溶 液液 的 体体 积 不不 变。 2 减 化化 常 规 法 将 过 量 的 药 物 粉 末末 加 到到 含 有有 5 毫毫 升 油油 或 混混 合 液液 的 试试 管 中中， 于 室 温 下 连 续 震 摇 244 至 448 小 时， 然然 后 离离 心， 并 将 上 清 液 过 滤 进进 行 含含 量 测测 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而而 油 或或 有 机机 溶 剂剂 则 用用 HPLLC。3 加 速速 法 将 过 量 的 药 物 粉

16、 末末 加 到到 含 有有 10 毫 升 溶 液 的 容容 器中，缓缓 慢 加加 热 容容 器， 直 到 药 物 全 部 或 大 部 分 溶 解 时， 停停 止 加加 热。 并 使 溶 液 缓 慢 降 温， 待 液 体 降 到 所 需 要 的 温 度 时， 小 心 吸 取取 上 清清 液，过过 滤 后后， 必 要 时 适 当 稀 释， 然 后 进 行 含 量 测 定。 水 溶 液 用 紫 外 法， 而而 油 或或 有 机机 溶 剂剂 则 用用 HPLLC。4 制 备备 饱 和和 溶 液液 的 旋旋 转 装装 置软 胶 囊囊 中 药药 物 溶溶 媒 的的 选 择择1 常 用用 与 水 不 相 溶

17、 的 油 类精 炼 的的 植 物物 油, 包 扩 分 馏 的 可 可 油 (Miggyloll 8122 和 8813) 和 纯 化 的 花 生 油 中 级 脂 肪 酸 甘 油 酯； 脂 肪肪 酸； 矿 物 油2 与 水水 互 溶 的 溶 媒： 聚 乙 二 醇 （PEGG 2000 6000)； 丙丙 二 醇醇 (PGG)； 乙乙 醇 (99.55%)； 甘 油； 非 离离 子 表表 面 活活 性 剂剂注 意 事事 项：1 通 常常 药 物物 可 能能 吸 水水， 往 往 会 引 起 软 胶 囊 壳 中 水 分 发 生 变 化， 若若 药 物物 是 亲亲 水 性 的， 应 使 药 物 保 持

18、5 的的 水。 2 药 液液 中 含含 水 分分 超 过过 20 或 含含 低 分分 子 量量 与 水水 互 相相 混 溶溶 的 溶溶 剂 如如 丙 二 醇， 甘 油， 乙 醇， 丙 酮， 胺， 酸酸 及 酯酯 类 等等， 均 能 使 软 胶 囊 软 化 或 溶 解， 因 此 药 液 若 含 有 大 量 的 以 上 溶 剂， 则 不 宜 制 成 软 胶 囊。3 药 物物 溶 液液 的 ppH 应 控 制 在 2。55 77。5 之之 间， 否 则 软 胶 囊 在 储 存 期 间 可 因 明 胶 的 酸 水 解 而 泄 漏。 强强 硷 性性 可 使使 明 胶胶 变 性性 而 影影 响 软软 胶

19、囊囊 的 崩崩 解。4 软 胶胶 囊 的的 原 料料 明 胶胶 中 铁铁 含 量量 不 能能 超 过过 0.00015， 以 免 对 铁 敏 感 的 药 物 产 生 变 质。5 在 使使 用 PPEG 作作 为 药药 物 溶溶 媒 时时， 由 于 PEEG 吸 收 软 胶 囊 壳 中 的 水 分 而 使 软 胶 囊 变 硬。 但 在 PEG 溶 液 中 加 入 5 110 的的 甘 油油 或 丙丙 二 醇醇可 使 PEG 对 胶 壳 的 吸 水 作 用 得 到 改 善。在 制 备备 硝 苯苯 地 平平 软 胶 囊 时，若 只 用 PEG 400 为 溶 媒。 软软 胶 囊囊 壳 在在 储 存存

20、 时 会会 缩 水水 而 塑塑 化， 很 难 崩 解。 若 加 如 少 量 的 甘 油 或 丙 二 醇， 则 胶 壳 的 塑 化 得 到 改 善， 其 崩 解 时 间 符 合 要 求。 6 难 溶溶 于 水水 的 药药 物 用用 油 溶溶解 后， 加 入 表 面面 活 性性 剂 制制 成 软软 胶 囊囊。 其 中 的 药 物 是 以 分 子 状 态 溶 于 油 中， 在 体 内 油 相 因 表 面 活 性 剂 的 作 用， 自 发 行 成 乳 剂， 经 淋 巴 进 入 血 液， 不不 受 首首 过 效效 应 的的 影 响响， 因 而 产 生 较 高 的 生 物 利 用 度。 吐 温880 等

21、含 聚 氧 乙 烯 的 表 面 活 性 剂， 有有 溶 解解 红 细细 胞 膜膜 产 生生 溶 血血 作 用用 的 缺缺 点， 因 此 应 控 制 其 浓 度。 或 用 安 全 的 聚 甘 油 酯 或 蔗 糖 酯 等 表 面 活 性 剂。7 药 物物 可 作作 成 混混 悬 液液 后 作作 成 软软 胶 囊囊， 但 药 物 粉 末末 至 少少 过 880 目 筛。 混混 悬 液液 的 分分 散 介介 质 常常 用 植植 物 油油 或 PPEG 4400， 还 应 加 入 助 悬 剂。 常 用 的的 植 物物 油1 分 馏馏 的 可可 可 油油 (Miigylool 8112 和 813) 2

22、纯 化化 的 花花 生 油油3 大 豆豆 油4 玉 米米 油5 向 日日 葵 子子 油6 橄 榄榄 油7 棕 榈榈 油8 菜 子子 油9 芝 麻麻 油10 棉 子 油11 蓖 麻 油12 薄 荷 油 油 的 选选 择 主主 要 取取 决 于于 药 物物 在 油油 中 的的 溶 解解 度大 豆 油油 是 常常 选 用用 的 长长 链 脂脂 肪 酸酸 三 甘甘 油 酯酯 的 油油， 而 常 用 的Miggyloll 8122 则 是是 中 链链脂 肪 酸 三 甘 油 酯 的 油。 若若 将 长长 链 和和 中 链链 脂 肪肪 酸 三三 甘 油油 酯 的的 油 合合 用， 有 时 能 达 到 很 好

23、 的 效 果。花 生 油油 在 110 度度 左 右右 呈 现现 絮 状状， 然 后 凝 固 成 膏 状。 因 此， 在 选 则 花 生 油 作 为 溶 剂 时， 应应 考 虑虑 这 一一 因 素素。常 用 的的 合 成成 油：中 长 链链 的 甘甘 油 三三 酯 或或 甘 油油 二 酯酯，常 用用 的 为为 癸 酸酸 和 辛辛 酸 的的 甘 油油 三 酯酯常 用 的的 脂 肪肪 酸：1 油 酸酸2 亚 油油 酸3 亚 麻麻 酸4 硬 酯酯 酸 （118 碳）5 月 桂桂 酸 （12 碳）6 棕 榈榈 酸 （116 碳）7癸酸8 辛 酸酸常 用 的的 脂 肪肪 酸 首首 选 油油 酸。共 溶

24、剂剂1 甘 油 三 乙 酸 酯2 柠 檬 酸 三 乙 酯3 三 油 酸 甘 油 酯4 油 酸 乙 酯5 辛 酸 乙 酯6 苯 甲 醇7 N，NN 二二 甲 基基 乙 酰酰 胺8 N甲 基 吡 咯 烷 酮9 N羟 乙 基 吡 咯 烷 酮10 聚聚 乙 烯烯吡 咯 烷 酮11 聚聚 乙 二二 醇 2200 600012 二二 甲 基基 异 山山 梨 醇醇13 羟羟 丙 甲甲 基 纤纤 维 素素14 甘甘 油15 丙丙 二 醇醇16 乙乙 醇17 Trransccutoll (Diiethyyl gllycoll monnoethhyl eetherr)常 用 的的 助 溶溶 剂 为为甘 油 三 乙

25、 酸 酯， PEG 400，乙乙 醇，二二 甲 基基 异 山山 梨 醇醇，甘 油油 和 丙丙 二 醇醇。常 用 量量 为 55 到 25。实实 验 设设 计 溶溶 解 度度 筛 选选 时： 25，110，55，1 表 面 活活 性 剂剂为 了 增增 加 药药 物 油油 溶 液液 在 胃胃 肠 液液 中 分分 散 性性， 常 常 加 入 一一 些 表表 面 活活 性 剂剂。具 有有 低 HHLB 值值 的 表表 面 活活 性 剂剂 是 亲亲 酯 的的， 在 油 中 溶 解 度 大。 而 HLLB 值 高 的 表 面 活 性 剂 是 亲 水 的， 其其 在 水水 溶 液液 中 的的 溶 解解 度

26、大大。表 面面 活 性性 剂 能能 使 油 类 生 成 微 乳。HLB 11 33： 消 泡 剂HLB 336： W/O 型 乳 化 剂HLB 779：润润 湿 剂剂HLB 88 118： OO/W 乳乳 化 剂剂HLB 115 18： 增 溶 剂亲 水 性性 表 面面 活 性性 剂： HLB 值 大 于 100大 多 数数 的 亲亲 水 性性 表 面面 活 性性 剂 在在 胃 肠肠 道 内内 能 有有 效 地地 抑 制制 油 类类 的 酯酯 解， 但 也 有 些亲亲 水 性性 表 面面 活 性性 剂 在在 胃 肠肠 道 内内 不 能能 抑 制制 油 类类 的 酯酯 解。亲水性表面面活性剂虽虽

27、使油溶液液形成乳化化， 但 生 成 的 乳 粒 过 粗 过 大 而 不 易 被 胃 肠 道 吸 收。亲亲 水 性性表 面 活 性 剂 一 般 用用 量 在在 1 5。 但 增 溶 用 的 表表 面 活活 性 剂剂 则 不不 受 此此 局 限限。 使 用 量 取 决 于 药药 物 达达 到 预预 想 的的 溶 解解 度 和和 配 方方 稳 定定。 当 药 物物 溶 液液 与 胃胃 肠 道道 中 的的 消 化化 液 接接 触 时时，所 生 成 微 乳 颗 粒 直 径 应 约 为 5 500 毫 微微 米。常 用 的的 亲 水水 性 表表 面 活活 性 剂剂 1 吐 温温 202 吐 温温 803

28、聚 氧氧 乙 烯烯 蓖 麻麻 油4 聚 氧氧 乙 烯烯 氢 化化 蓖 麻麻 油亲 油 性性 表 面面 活 性性 剂： HLB 值 小 于 100亲 油 性性 表 面面 活 性性 剂 能能 够 降降 低 亲亲 水 性性 表 面面 活 性性 剂 对对 油 类类 酯 解解 的 抑抑 制 作 用， 因 此 使 药 物 的 生 物 利 用 度 提 高。亲 油 性性 表 面面 活 性性 剂 在在 胃 肠肠 液 中中 能 产产 生 细细 腻 和和 均 一一 的 水水 包 油油 的 乳乳 剂，而而 促 进进 药 物物 快 速速 和 完完 全 的的 吸 收收。 但 亲 油油 性 表表 面 活活 性 剂剂 本 身

29、身 很 难难 与 药药 物 的的 油 溶溶 液 相相 混 溶溶。常 用 的的亲 油 性 表 面 活 性 剂1 司 盘盘 202 司 盘盘 603 司 盘盘 804 Croodet 04 (polyyoxyeethyllene laurric aacid)5 Citthroll 2MSS (poolyoxxyethhylenne stteariic accid)6 聚 氧氧 乙 烯烯 化 玉玉 米 油油生 物 利 用 度 增 加 剂1 Labbrafiil M 19444 CS (Oleeoyl Macrrogoll-6 gglyceeridees)2 Labbrafiil M 21255 CS

30、 (Linnoleooyl mmacroogol-6 gllycerridess)3 Labbrasool (CCapryylocaaproyyl maacroggol-88 glyyceriides)4 Lauurogllycoll 90 (Proopyleene gglycool moonolaauratte)5 Pluurol oleiique CC 4497 (Polyyflycceryll-6 ddioleeate)以 上 产产 品 由由 Gaatteffossee 提 供供抗 氧 化化 剂：长长 链 不不 饱 和和 脂 肪肪 酸 极极 易 氧氧 化， 同 时 与 其 相 溶 的 药

31、 物 也 容 易 被 氧 化， 因因 此 在在 油 类类 混 合合 液 中中， 应 添 加 油 溶 性 的 抗 氧 化 剂。 抗 氧 化 剂 的 常 用 浓 度 为 0.011 11.5。 1 Buttylatted hhydrooxyannisolle (BBHA) 最 大 用 量 0.0222 维 生生 素 EE 用 量量 0.0001 0.0053 Buttylatted hhydrooxytoolunee (BHHT) 最 大 用量0.024 培 酸酸 丙 酯酯 (PPropyyl gaallatte) 用 量 0.011 00.1防 腐 剂剂：在 配配 方 中中 除 加加 抗 氧氧

32、化 剂剂 外， 还 应 加 防 腐 剂 以 抑 制 细 菌 的 生 长。常 用 的的 防 腐腐 剂1 羟 苯苯 甲 酸酸 甲 酯酯 常 用用 量： 0.0115 0.22 对 羟羟 苯 甲甲 酸 丙丙 酯 常 用 量： 00.01 0.023 苯 甲甲 酸 钠钠 常常 用 量量： 0.02 0.55药 物 的的 油 / 水 分分 配 系系 数计 算 药药 物 的的 极 性性 或 亲亲 酯 性性 的 最最 常 用用 的 方方 法 是是 测 量量 药 物物 的油 / 水 分 配 系 数 （Po/w）. Po/w 药 物 在 油 中 的 浓 度 / 药 物 在 水 中 的 浓 度测 定 药药 物 油

33、油 / 水水 分 配配 系 数数 方 法法1 摇 瓶瓶 法将 溶 有有 一 定定 量 药药 物 的 水 相 和 油 相 装 入 锥 型 瓶 中，震震 摇 330 分 钟 或 至 分 配 平 恒。 静静 置 55分钟 后后， 两 相 分 层， 分分 离 出出 水 相相。 将 水 相 于 20000 rrpm 离离 心 115 分 钟， 然然 后 用用 适 当当 方 法法 测 定定 药 物物 在 水水 相 中中 的 浓浓 度 (Cw). 设 水水 相 中中 原 来来 的 药药 物 浓浓 度 为为 ， 则则 分 配配 平 恒恒 后 油油 相 中中 的 浓浓 度 为为C Cw. 分 配配 系 数数 为

34、：PPo/w = (CC Cw)/Cw为 了 减减 少 较较 高 脂脂 溶 性性 药 物物 P 值值 的 误误 查， 可 以 将 油 相 与 水 相 的 比 例 从 1：1 降 至 1：4 或 1：9， 从从 而 提提 高 药药 物 在在 水 相相 中 的的 溶 解解 度。若若 油 相相 与 水水 相 的的 比 例例 为 11：9， 分 配 系系 数 用用 下 式式 计 PP (10C Cw)/Cw在 测 定定 药 物 油 / 水 分 配 系 数 时， 多多 选 用用 正 辛辛 醇 为为 油 相相。2 HHPLC 法由 于 摇摇 瓶 法法 速 度度 慢， 重 现 性 差。 因 而 可 选 用

35、HPPLC 法法。 HPPLC 法法 测 定定 油 / 水 分分 配 系系 数 的的 原 理理 为： 药 物 的 油 / 水 分 配 系 数 （P） 与 容 量 因 子 （kk） 呈 线 性 关 系： logg P aloogk + cc kk = (tR t0)/t0 式 中 a 和 c 均 为 常 数，t00 为 死 时 间，tRR 为 药 物 的 保 留 时 间。选 一 组组 已 知知 P 值值 的 同同 系 物物， 测 定tR ， 计 算 k, 就 可 以 建 立 logg P 与与 logg k 的 线线 性 关关 系 方方 程， 从 而 求 得 a 和 c. 优 点： 速 度 快，

36、 重重 现 性性 好， 样 品 醇 度 要 求 不 高高， 样 品 不 需 要 定 量 分 析。3 TLCC 法与 HPLLC 法 相 似， 它 是 根 据 药 物 的 比 移 值 Rf 与与 药 物物 在 该该 系 统统 中 的的 分 配配 系 数数 P 的的 关 系系 来 测测 定 的的。 LLog PP = RRm + log k RRm = log (1-Rf)/Rf)式 中 kk 为 常常 数， Rf 为为 比 移移 值。 由实验数据据 建 立立线性方 程 后， 如 测 得 药 物 的 Rf 值值， 就 可 以 求 出 P 值。预 测 药药 物 在在 混 合合 溶 液液 中 的的 溶

37、 解解 度在 处 方方 设 计计 时， 如 果 药 物物 的 溶溶 解 度度 很 小小， 达 不 到 处 方 要 求， 往 往 要 在 溶 液 中 加 入 共 溶 剂。 对 于 含 有 体 积 百 分 比 为为 f 的的 共 溶溶 剂 体体 系：logCss = ff loggCc + (1-f)loogCw = f logg(Cc/Cw) + llog CCwCs = 药 物 在 混 合 溶 液 中 的 溶 解 度f = 共 溶 剂 的 容 量 百 分 比Cc = 药 物 在 共 溶 剂 中 的 溶 解 度Cw = 药 物 在 水 中 的 溶 解 度根 据 药药 物 的的 溶 解解 度，由由

38、 该 方方 程 可以 得得 到 一一 系 列列 理 论论 配 比比 处 方方， 这 就 加 快 了 处 方 的 筛 选 进 程。 但但 理 论论 处 方方 还 要要 由 实实 验 来来 证 明明。 如 果 共共 溶 剂剂 含 量量 很 高高 或 药药 物 的的 P 值值 较 小小 时， 以 上 方 程 的 计 算 结结 果 有有 较 大大 的 偏偏 差， 因 此 还 可 利 用 文 献 中 的 P 值 来 预 测 药 物 在 混 合 液 中 的 溶 解 度：logCCs = logCCw + f(0.89loogP + 0.003) 配 方 中中 溶 剂剂 和 助助 溶 剂剂 配 比比 的 优

39、优 化若 溶 剂剂 体 系系 中 含含 有 两两 个 以以 上 的的 溶 剂剂， 则 用 下 式：经 验 公公 式： log Cs = logg Cw + S fn*logg(Ccnn/Cw)/1000 Cs = 药 物 的 预 想 剂 量 (mg/ml) Cw 药 物 在 水 中 的 溶 解 度 f = 不 同 共 溶 剂 在 配 方 中 的 百 分 比 n = 共 溶 剂 的 数 目 Cc 药 物 在 共 溶 剂 中 的 溶 解 度实 例 扑 尔 息 痛 醑醑 剂(mmg/mll)溶 剂 溶 剂 在 醑 剂 中 的 药 物 的 溶 解 度 扑 尔 息息 痛 24.00水 5.6 11.11

40、乙 醇 11.8 1225.0丙 二 醇醇 110.0 111.1氯 仿 0.11 20.0甘 油 47.5 200.0计 算log CCs = log 11.11 + 111.8*log(125.0/111.1) /1000+ 10*loog(1111.1/11.11)/1000 + 0.1*llog(220/111.1)/100 +47.5*log(20/111.1)/1000 = 1.04533 + 111.8*0.01105 + 10*0.011 + 0.1*00.002256 + 47.5*0.002556 = 1.04533 + 00.12339 + 0.1 + 0.0002256

41、 + 0.11216 = 1.391Cs = 24.66mg/mml (预预 想 剂剂 量 = 24mmg/mll)计 算 结结 果 比比 预 想想 剂 量量 高， 可 以 通 过 调 节 共 溶 剂 的 用 量 来 达 到 要 求 的 溶 解 度。 把把 丙 二二 醇 含含 量 提提 高 至至 15。00， 甘甘 油 含含 量 降降 至 223。4 时， 则 Css = 224.0mmg/mll.二 次 方方 程 模模 型Log SS = bb1X1 + b 2X2 + b33X3 + b4XX4 + b5X55 b66X6 aS = 药药 物 在在 混 合合 液 中中 的 溶溶 解 度度X

42、1 溶 剂 1 的 溶 积 百 分 比X2 溶溶 剂 22 的 溶溶 积 百百 分 比比X3 溶溶 剂 33的 溶 积 百 分 比X4 溶 剂 1 和 溶 剂 2 的 相 互 作 用X5 溶 剂 1 和 溶 剂 3 的 相 互 作 用X6 溶 剂 2 和 溶 剂 3 的 相 互 作 用b = 回 归 系 数a = 随随 机 误误 差计 算： 用 软 件 包 SASS 进 行行 逐 级级 回 归归 法 计计 算实 例水 不 溶溶 性 药药 物 AABC 在在 混 合合 溶 液液 中 的的 溶 解解 度 的的 测 定定将 一 定定 量 的的 ABCC 加 入入 含 110 毫 升 混 合 液 的 带 盖 试 管 中，每每 个 混混 合 液液 配 制制 两 份份。 试 管 在 25 度度 水 浴浴 中 以以 1000rpm 震 动 三 天。 将 上 清 液 用 0.45 mmm 的 滤 膜 过 滤滤。滤 液液 用 550 甲甲 醇 和和 水 稀稀 释， 用 HPPLC 测测 定 其其 含 量量， 并 计 算 其 溶 解 度(mg/mml)。溶 液 系系 统 的的 成 分分 组 成成配 方 乙乙 醇 丙丙 二 醇醇 水 实 测测 溶 解解 度 计 算溶溶 解 度度 1 0.0000 0.500