第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药bqhj.docx

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1、药 理 学pharmacology第二十七七章调血血脂药与与抗动脉脉粥样硬硬化药第一节血血脂及脂脂蛋白的的组成及及代谢一、血脂脂血脂是血血浆或血血清中所所含的脂类。它它的组成成复杂，包包括胆固固醇（cchollestterool, Ch）、三三酰甘油油（trrigllyceeridde, TG）、磷磷脂（pphossphoolippid, PLL）和游离离脂肪酸酸（freee ffattty aacidd, FFFA）等等。胆固固醇又分分为胆固固醇酯（cholesteryl ester, CE）和游离胆固醇（free cholesterol, FC）两者相加为总胆固醇（total choles

2、terol, TC）。血脂的来源有两个途径：（1）外源性途径：即从食物中摄取的脂类经消化道吸收进入血液；（2）内源性途径：即由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释放入血。血脂含量受多种因素饮食、年龄、性别、职业及代谢等的影响。二、血浆浆脂蛋白白的分类类及组成成血脂在血血浆中不不是以游游离状态态存在，而而是与血血浆中的的载脂蛋蛋白（aapopprotteinn, aapo）结结合，以以脂蛋白白（liipopprotteinn, LLP）的形式式进行转转运和代代谢。（一）血血浆脂蛋蛋白的分分类按超速离离心法，可可将脂蛋蛋白可分分为乳糜糜微粒（chylomicron, CM）、极低密度脂蛋白（very

3、low density lipoprotein, VLDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）四类。此外还有中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein, IDL），是VLDL在血浆的代谢物，其组成及密度介于VLDL及LDL之间。（二）血血浆脂蛋蛋白的组组成血浆脂蛋蛋白主要要由载脂脂蛋白、三三酰甘油油、磷脂脂、胆固固醇及其其酯组成成。各类类脂蛋白白都含有有这四类类成分，但但其组成成比例及及含量却却差别很很大。乳乳糜微粒粒含三酰酰甘油最最多，达达

4、80%955%，蛋蛋白质最最少，约约1%；VLDDL含三三酰甘油油约500%770%，蛋蛋白质含含量约110%；LDLL含胆固固醇及胆胆固醇酯酯最多，约约40%500%；HDLL含蛋白白质最多多，约550%。三、载脂脂蛋白血浆脂蛋蛋白中的的蛋白质质部分称称载脂蛋蛋白（aapopprotteinn, aapo），迄迄今已从从人血浆浆中分离离出188种之多多。主要要有appoA、B、C、D、E等五类，其中appoA又又分为aapo AI、A、A；apooB又分分为B1100及B488；apooC又分分为C、C、C。不同的的脂蛋白白含不同同的appo, 它们主主要功能能是结合合和转运运脂质。此外还还

5、调节脂脂蛋白代代谢关键键酶活性性，参与与脂蛋白白受体的的识别等等。如aapo AI激激活卵磷磷脂胆固固醇酰基基转移酶酶（leccithhin choolessterrol acyyl ttrannsfeerasse, LCAAT），识别别HDLL受体。aapoAA稳定HDDL结构构，激活活肝脂肪酶酶促进HHDL的的成熟及及胆固醇醇逆向转转运。aapoBB1000能识别别LDLL受体。aapoCC是脂蛋蛋白酯酶酶的激活剂剂，促进进CM和VLDDL的分解。aapoCC则抑制制LPLL的活性，并并抑制肝肝细胞aapo E受体体。appo EE参与LDDL受体体的识别。aapo D促进进胆固醇醇及TG

6、G在VLDDL、LDLL与HDLL间的转运。四、血浆浆脂蛋白白的代谢谢（一）乳乳糜微粒粒CM主要要在小肠肠黏膜细细胞合成成，其生生理功能能是转运运外源性性三酰甘甘油及胆胆固醇酯酯。CMM含有appo、A-、A-、和B48。apooB488是合成成CM所必必须的蛋蛋白质。新新生CMM从淋巴巴管移行行入血液液过程中中，其载载脂蛋白白的组份份迅速改改变。CCM从HDLL获得appoC和和E，并将将部分aapoAA、apooA、apooA转移给给HDLL，形成成成熟的的CM。进进入血中中的CMM 中的的apooC激活肌肌肉、心心及脂肪肪组织毛毛细血管管内皮细细胞表面面的脂蛋蛋白脂肪肪酶（LLPL）。L

7、PPL使CM中的的TG分解解变成脂脂肪酸和和甘油。在在LPLL的反复复作用下下，CMM中的三三酰甘油油90%以上被被水解，释释出的脂脂肪酸被被肌肉、脂脂肪组织织及心肌肌组织贮贮存或利利用。CCM表面面的磷脂脂和载脂脂蛋白往往HDLL移行，CCM颗粒粒变小，结结果转变变成CMM残粒，分分别被肝肝脏appoE受受体识别别并摄取取代谢。正正常人CCM在血血浆中代代谢迅速速，半衰衰期仅为为5115分钟钟。（二）极极低密度度脂蛋白白VLDLL主要在在肝细胞胞合成，是是运输内内源性三三酰甘油油的主要要形式。VLDL含有甘油三酯，胆固醇、胆固醇酯和磷脂等脂类，其中TG占50%左右，蛋白质部分包括apoB10

8、0， E等。肝脏合成的VLDL分泌入血后，从HDL获得apoC，其中的apoC激活肝外组织毛细血管内皮细胞表面的LPL。VLDL的三酰甘油在LPL作用下逐步水解。而VLDL中余下的磷脂、ApoE、C转移给HDL，HDL中的胆固醇酯又转移到VLDL。VLDL颗粒逐渐变小，其密度逐渐增加，转变为IDL，肝细胞膜apoE受体可与IDL结合，因此部分IDL为肝细胞摄取代谢。小部分IDL则转变成LDL继续进行代谢。baidu（三）低低密度脂脂蛋白人血浆中中的LDDL是由由VLDDL转变变而来，是是转运肝肝合成的的内源性性胆固醇醇的主要要形式。LDL中主要脂类是胆固醇及其酯，载脂蛋白为apoB100。肝是

9、降解LDL的主要器官，约50%的LDL在肝降解。肝细胞表面有特异能结合LDL的LDL受体。LDL受体广泛分布于肝、动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面，特异识别与结合含apoE或apoB100的脂蛋白，LDL在血中可被肝及肝外组织细胞表面存在的apoB100受体识别，通过此受体介导，吞入细胞内，与溶酶体融合，胆固醇酯水解为游离胆固醇及脂肪酸。游离胆固醇对细胞内胆固醇的代谢具有重要的调节作用：通过抑制HMG-CoA还原酶(HMGCoA reductase)活性，减少细胞内胆固醇的合成；激活脂酰CoA胆固醇酯酰转移酶(acyl CoA:cholesterol acyltransferase，ACAT

10、)使胆固醇生成胆固醇酯而贮存；抑制LDL受体蛋白基因的转录，减少LDL受体蛋白的合成，降低细胞对LDL的摄取。除LDLL受体代代谢途径径外，体体内单核核吞噬细细胞系统统的吞噬噬细胞也也可摄取取LDLL(多为为经过化化学修饰饰的LDDL)。（四）高高密度脂脂蛋白HDL主主要由肝肝合成，小小肠亦可可合成。有有逆向转转运胆固固醇的作作用，可可将胆固固醇从肝肝外组织织转运到到肝脏进进行代谢谢。HDDL中的的载脂蛋蛋白含量量很多，包包括appoA、apooC、apooD和apooE等，脂脂类以磷磷脂为主主。HDDL 按按密度大大小可分分为HDDL1、HDLL2及HDLL3。 HDL分分泌入血血后，新新生

11、的HHDL为为HDLL3，一方方面可作作为载脂脂蛋白供供体将aapoCC和apooE等转转移到新新生的CCM和VLDDL上，同同时在CCM和VLDDL代谢谢过程中中再将载载脂蛋白白运回到到HDLL上，不不断与CCM和VLDDL进行行载脂蛋蛋白的变变换。另另一方面面HDLL可摄取取血中肝肝外细胞胞释放的的游离胆胆固醇，经经卵磷脂脂胆固醇醇酯酰转转移酶(LCAAT)催催化，生生成胆固固醇酯。此此酶在肝肝脏中合合成，分分泌入血血后发挥挥活性，可可被HDDL中apooAI激激活，生生成的胆胆固醇酯酯一部分分可转移移到VLLDL。通通过上述述过程，HDL密度降低转变为HDL2。HDL2最终被肝脏摄取而降

12、解。由此可见见，HDDL的主主要功能能是将肝肝外细胞胞释放的的胆固醇醇转运到到肝脏，这这样可以以防止胆胆固醇在在血中聚聚积，防防止动脉脉粥样硬硬化，血血中HDDL2的浓度度与冠状状动脉粥粥样硬化化呈负相相关。五、血浆浆脂蛋白白代谢异异常血脂水平平升高达达一定程程度时即即为高脂脂血症或或高脂蛋蛋白血症症。按血血浆脂蛋蛋白异常常，可将将高脂血血症分为为以TCC升高为为主、TTG升高高为主和和混合型型。按病病因可分分为原发发性和继继发性两两大类。原原发性者者为遗传传性脂代代谢紊乱乱疾病，按按脂蛋白白升高的的类型不不同分为为6型，见见表277-1。继继发性者者是继发发于其他他疾病如如糖尿病病、酒精精中

13、毒、肾肾病、甲甲状腺功功能减退退、肝脏脏疾病和和药物因因素如应应用噻嗪嗪类利尿尿药等。表 277-1 高脂蛋蛋白血症症的分型分型脂蛋白变变化脂质变化化CMTC TGGaLDLTCbVLDLL、LDLL TC TTGIDLTC TTGVLDLLTGCM、VVLDLLTC TGG第二节动动脉粥样样硬化发发生的病病理过程程动脉粥样样硬化（atherosclerosis, AS）是心脑血管疾病的主要病理基础。动脉粥样硬化主要发生在大及中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉。近年来随着分子生物学的发展，对动脉粥样硬化的病因和病理过程又有了较深的认识，越来越多的资料证明动脉粥样硬化是一种慢性炎性反应。它是

14、多种遗传基因和环境危险因子相互关联的结果。血管内皮细胞受损是动脉粥样硬化发生的始动机制，依次招致单核细胞为主的白细胞沿血管壁滚动、黏附于血管内皮、移向内皮下间隙，进而转化为巨噬细胞，巨噬细胞无限制地摄取脂质，特别是摄取修饰的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），成为泡沫细胞；同时在受损内皮细胞释放某些活性因子的影响下，导致血管平滑肌细胞增殖和向内皮迁移，亦摄取ox-LDL成为泡沫细胞。泡沫细胞的脂质内涵逐渐累积形成脂质条纹。这种反应持续发生或反复发作终成AS斑块。如果斑块破裂和血栓形成，则呈现急性临床事件。第三节动动脉粥样样硬化发发生的危危险因素素动脉粥样样硬化是是一种多多危险因因素所致致的慢性性

15、、进展展性疾病病。目前前已知与与AS发生生和发展展密切相相关的主主要危险险因素有有吸烟、高高血压、糖糖尿病和和高血脂脂症等（见见表277-2）。数数十年前前，人们们已经认认识到脂脂质代谢谢异常在在动脉粥粥样硬化化和冠心心病的独独立危险险因素中中居首要要地位，因因而防治治脂质代代谢障碍碍成为预预防动脉脉粥样硬硬化和冠冠心病的的重要措措施。饮饮食对高高血脂与与动脉粥粥样硬化化有重要要影响，因因此动脉脉粥样硬硬化患者者应食用用低热量量、低脂脂肪、低低胆固醇醇类食品品，同时时配合应应用调血血脂药物物。表27-2 冠冠心病（动动脉粥样样硬化）的的危险因因素主要次要新近提出出年龄体力活动动减少（脑力活活动

16、紧张张）氧化低密密度脂蛋蛋白（高血压压促进之之）性别肥胖和超超重血管内膜膜损伤高脂血症症A型性格格饮食中缺缺少抗氧氧化剂高血压遗传胰岛素抵抵抗吸烟微量元素素铁贮存增增多糖尿病缺氧血管紧张张素转换换酶基因因的多态态性和过过度表达达抗原抗抗体作用用左心室肥肥厚维生素纤维蛋白白原增多多某些酶活活性降低低同型半胱胱氨酸增增高感染（病病毒、衣衣原体、细细菌）近年来研研究发现现血浆同同型半胱胱氨酸（homocysteine, Hcy）水平升高能够促进AS的形成和发展。Hcy 是一种含巯基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。越来越多的研究表明由Hcy代谢异

17、常导致的高同型半胱氨酸血症是AS的独立危险因素。在体内，蛋蛋氨酸经经脱甲基基等一系系列反应应生成HHcy，生生成的HHcy约约有500%在蛋蛋氨酸合合成酶的的作用下下，以VVB122为辅因因子，以以N5-甲基四四氢叶酸酸为甲基基供体，发发生再甲甲基化，重重新合成成蛋氨酸酸。而这这一反应应中的甲甲基供体体是由55，10-亚甲基基四氢叶叶酸还原原酶（MMTHFFR）催催化5，10-亚甲基基四氢叶叶酸而产产生。另另外约550%的的Hcyy则在胱胱硫醚-合合成酶（CBS）催化下，与丝氨酸缩合形成胱硫醚，这一反应中VB6以5-磷酸-吡哆醇的形式参与胱硫醚-合成酶的活化。血浆Hccy的水水平取决决于遗传传

18、和环境境两方面面因素。MTHFR和CBS基因突变可导致酶活性下降，使血浆Hcy水平升高。B族维生素（VB6，VB12，叶酸）是Hcy代谢中必要的辅助因子，特别是叶酸水平与血浆Hcy水平呈负相关；此外，Hcy还与年龄、吸烟、肾功能不全等因素有关。Hcy致致AS的作作用机制制尚不十十分清楚楚，有以以下学说说：1内皮皮功能障障碍动物物（狒狒狒）静注注Hcyy的在体体实验和和细胞培培养的离离体实验验表明，Hcy可引起血管内皮损伤，刺激平滑肌增生。Hcy氧化所产生的过氧化氢对内皮细胞有明显的损伤作用。2对血血小板和和凝血过过程的影影响 Hcyy能加强强LDLL自身氧氧化，氧氧化LDDL影响响NO合成成和

19、凝血血酶调节节蛋白的的活性，Hcy还可使血小板受损，导致血小板存活时间缩短，黏附性和聚集性增加。由于Hcy对血小板的作用和破坏机体凝血和纤溶的平衡，影响脂质代谢，使机体处于血栓前状态或形成血栓，从而增加了心脑血管疾病的危险。由于高同同型半胱胱氨酸血血症可作作为冠心心病和动动脉粥样样硬化的的独立危危险因素素，控制制血中HHcy水水平成为为防治动动脉粥样样硬化的的一个新新途径，如如采用叶叶酸、VVB122、VB6等药物物治疗。在在Hcyy下降的的同时，内内皮功能能也有所所改善。第四节抗抗动脉粥粥样硬化化药的新新趋向由于对AAS危险险因素的的认识不不断地扩扩大，对对发病机机制的探探讨不断断地深入入，

20、为探探索和发发展抗AAS药提提供了许许多新思思路和新新线索，出出现了众众多有希希望的新新苗头。一、再狭狭窄的药药物防治治经皮冠状状动脉腔腔内成形形术（PPTCAA）是治治疗冠心心病的重重要手段段之一，可可是术后后366个月内内约有330%50%发生再再狭窄。虽虽然冠状状动脉内内支架能能有效的的使PTTCA后后的再狭狭窄率降降低，但但是再狭狭窄发生生率仍有有30%左右，所所以应用用药物防防治再狭狭窄，是是有效的的途径之之一。近近年来试试验研究究发现调调血脂药药、抗氧氧化药、NO及其供体、n-3型PUFAs、抗血小板药、钙拮抗剂、抗凝血及抗血栓药、ACEI及血管紧张素受体拮抗剂等有一定的作用，但是

21、尚不够理想。二、降同同型半胱胱氨酸性性抗ASS药越来越多多的流行行病学调调查、基基础研究究和临床床试验表表明高同同型半胱胱氨酸（Hcy）血症是AS的一个独立危险因素。过高的Hcy能促进氧自由基和过氧化氢的生成，影响脂代谢、损伤血管内皮、促进血管平滑肌细胞增殖、激活血小板黏附和聚集等，导致AS和血栓形成。目前已证明应用B族维生素如叶酸、VB12、VB6等可降低血中Hcy水平。但是对AS的最终疗效如何，有待临床研究。三、作用用于RAAS的抗抗AS药许多资料料证明血血管紧张张素不仅能能收缩血血管升高高血压，还还参与血血管平滑滑肌细胞胞的增殖殖和迁移移。血管管紧张素素转换酶酶抑制剂剂（ACCEI）卡卡

22、托普利利等既能能阻止血血管紧张张素产生和和血管平平滑肌细细胞增殖殖迁移，又又能抑制制激肽酶酶保护缓缓激肽，发发挥保护护血管内内皮和扩扩张血管管的作用用。最近近发展的的血管紧紧张素受体1（AT11）拮抗抗剂氯沙沙坦、缬缬沙坦等等，对心心、脑、肾肾等多种种靶器官官有保护护作用，对对用于PPTCAA后的再再狭窄，国国际性大大规模临临床试验验评价正正在进行行中。四、抗AAS钙拮拮抗剂钙参与AAS的病病理过程程，如平平滑肌增增生、脂脂质沉积积和纤维维化，钙钙拮抗剂剂可干扰扰这些过过程，发发挥抗AAS作用用：减少钙钙内流，减减轻钙超超载所致致的动脉脉壁损害害；无明显显的调脂脂作用，但但能加速速细胞内内胆固

23、醇醇酯的分分解，减减少病变变部位胆胆固醇酯酯沉淀；抑制脂脂质过氧氧化，阻阻止OXX-LDDL的形形成，保保护内皮皮细胞；抑制血血小板的的黏附、聚聚集和释释放，阻阻止血栓栓形成；抑制血血管平滑滑肌细胞胞的增殖殖和动脉脉基质蛋蛋白合成成，增加加血管壁壁顺应性性。五、NOO供体类类抗ASS药NO在体体内发挥挥着广泛泛的生物物活性，如如可抑制制血小板板的黏附附和聚集集，抑制制血管平平滑肌细细胞增殖殖迁移，诱诱导血管管平滑肌肌细胞凋凋亡等。体体内的NNO主要要是在NNO合酶酶（NOOS）的的作用下下，由LL-精氨氨酸释放放，L-精氨酸酸是NOO的供体体。动物物实验证证明补充充L-精氨氨酸，在在不影响响血

24、脂的的情况下下可阻止止AS病变变的发生生。最近近研究报报道，较较长期的的口服LL-精氨氨酸不仅仅有益于于恢复血血管内皮皮功能，还还能改善善冠心病病患者的的临床症症状。近近年来新新合成的的有机NNO供体体药，初初步实验验有一定定的效应应。六、抗炎炎性抗AAS药随着分子子生物学学的发展展，对AAS的病病程有了了更深地地认识。越越来越多多的资料料证明AAS是一一种慢性性特异性性炎性反反应。涉涉及很多多活性因因子如细细胞因子子、趋化化因子、黏黏附分子子、生长长因子及及多种生生物活性性蛋白等等。活性性因子通通过特异异性受体体介导、细细胞内信信号转导导，或改改变炎性性基因的的转录及及影响功功能蛋白白表达等

25、等方式影影响ASS病变的的发展。利利用转录录因子抑抑制剂阻阻滞信号号的转导导、反义义寡核苷苷酸干扰扰促炎因因子的复复制等，可可阻滞AAS病变变的发生生或发展展。七、ASS的基因因治疗AS是多多基因疾疾病，可可采用基基因治疗疗。ASS炎性病病变的深深入阐明明，为AAS的基基因治疗疗奠定了了基础。目目前正在在进行试试验性研研究。如如：将LLDL受受体基因因转移给给家族性性高胆固固醇血症症患者，能能加速肝肝脏对LLDL的的摄取。经经apooA激活卵卵磷脂胆胆固醇酰酰基转移移酶（LLCATT）基因因治疗，可可促进胆胆固醇逆逆向转运运，使HHDL浓浓度升高高。在aapoEE基因敲敲除的小小鼠体内内植入aapoEE基因转转导的内内皮细胞胞，可使使AS病变变明显减减轻。（山东大大学医学学院娄海海燕张岫岫美）11