制药用水系统验证hrmw.docx

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1、 制药用水水系统验验证 制药用用水系统统的验证证，是为为了证实实整个工工艺用水水系统能能够按照照设计的的目的进进行生产产和可靠靠操作的的过程。验验证工作作需要从从设计阶阶段就开开始，通通过监按按建造、使使用过程程，收集集和组织织相关的的文件资资料，最最终形成成完善的的验证文文件。 通常，工工艺用水水系统的的验证程程序分为为三个方方面，即即确认系系统中采采用的所所有关键键的硬件件和软件件安装是是否符合合原定的的要求(IQ)；确认认工艺用用水系统统中使用用的设备备或系统统的操作作是否能能够满足足原定的的要求(OQ)；确认认工艺用用水系统统采用的的工艺是是否能够够按照原原定的要要求正常常的运转转(P

2、QQ)。1 验验证的准准备 在针对对一个指指定的工工艺用水水系统，进进行验证证以前应应该做好好验证前前的准备备工作，包包括下述述使用文文件所规规定的有有关内容容。 使用文文件是由由建造工工艺用水水系统的的工程公公司、设设备制造造厂、使使用者共共同制作作的。要要求这些些文件必必须以合合适的形形式组织织起来，更更便于接接受药政政管理部部门(SSDA、FFDA等等)的检检查和批批准。系系统的使使用测试试和文件件将满足足多种资资格要求求。使用用文件包包括以下下六个方方面。 (1)文件清清单系统内内设备，包包括设备备出厂标标签号、生生产厂商商、样品品序号和和设备尺尺寸大小小；PCPLCCDOOSWWIN

3、DDOWSS输入，输输出和警警告；阀门，包包括标签签号、位位置、类类型、尺尺寸；关镀的的和非关关键的设设施，包包括标签签号、位位置、类类型、作作用目目的、范范围和测测定日期期；管道，包包括节段段号、类类型、尺尺寸和完完成情况况；滤膜，包包括标签签号、位位置、品品种、尺尺寸、制制造用的的材料、生生产商、型型号和孔孔径大小小；工艺过过程和配配套公用用工程，包包括系统统名、提提供压力力、温度度和所需需电力；采购、安安装合同同中所需需的原材材料；零部件件清单；标准操操作程序序(适用用于系统统设备的的操作、维维护、测测定，运运行管理理)。(2)工工厂测试试程序设备测测试程序序，测定定程序和和数据表表；压

4、力测测试，PPLCPC测测试；安全检检查，制制动设备备的操作作测试步步骤。(3)焊焊接文件件焊接管管道材料料的质量量保证书书，材料料成分报报告书；焊工证证书确认认，焊接接质量的的检查记记录；焊接设设备合格格证书，焊焊接口抽抽样检查查的百分分比；焊接记记录，焊焊接检查查百分比比；焊接程程序，焊焊接检查查证书和和仓储。(4)测测定文件件测试仪器器作为使使用和验验证的一一部分必必须进行行测定校校正。为为了区分分关键的的和不关关键的仪仪器，必必须有一一个仪器器清单。关关键测试试仪器是是那些为为了能被被药政管管理部门门接受，直直接作用用或管理理水的质质量和纯纯度的仪仪器。关键仪器器要在实实地操作作确认(

5、OQ)前通过过可迫溯溯的方法法进行测测定。非非关键的的测试仪仪器通常常也要在在OQ前前测定。仪仪器的使使用者决决定非关关键仪器器维护的的范围。(5)标标难操作作规程(SOPPs)为组织验验证文件件提供一一个操作作的基本本过程，SSOPss应该尽尽早地起起草。工工艺用水水系统的的SOPPs应包包括系统统的安装装、关闭闭、卫生生、消毒毒处理、清清洗、操操作(包包括操作作记录)、试验验操作和和测试，以以及系统统特殊的的程序如如投放化化学添加加物等。起起草标准准操作程程序的工工作应该该在系统统使用的的过程中中进行。(6)系系统手册册系统手册册是最初初的验证证、持续续的维护护和技术术支持的的核心工工程文

6、件件。前述述的文件件的大部部分应该该保持在在系统手手册内，而而且系统统手册应应该适合合于企业业内部管管理条例例和要求求，确保保文件保保持合适适的格式式。2 工艺艺用水系系统验证证程序概概述工艺用水水系统的的验证步步骤大致致为，先先编写验验证计划划，确定定哪些工工艺参数数是重要要的，编编写确定定需要测测定的参参数，实实施测定定并收集集这些工工艺参数数，最后后组织审审查这些些测试结结果是否否符合原原定的标标准并且且妥善存存档。工艺用水水系统的的验证由由以下的的程序组组成：(1)系系统内设设备的安安装确认认(IQQ)应有设备备制造和和用户安安装的书书面记录录，这时时水系统统工艺控控制图中中的全部部仪

7、表要要校验。(2)运运行确认认(OQQ)系统运行行时检验验制造商商和用户户提出的的要求，对对系统操操作方法法和保持持其控制制状态进进行验证证：每天运运行和流流动输送送水以前前；每天监监控关链链的控制制参数；管线不不定期关关闭后对对系统性性能下降降的影啊啊；经长时时间关闭闭后(例例如维修修关闭)再运行行时；日常维维修后运运行，例例如离子子交换器器树脂再再生、更更换过滤滤器和系系统消毒毒后，清清洗、灭灭菌、贮贮藏配水水软管和和水处理理系统中中其他非非常设固固定连接接的设备备。(3)水水处理工工艺验证证水处理系系统在预预定的满满负荷条条件下从从开始使使用起，验验证工作作可能需需要一年年或更长长时间才

8、才能完成成。理论上讲讲，以上上三个验验证阶段段是相对对独立的的，但在在实施过过程中它它们也有有交叉。例例如，一一般难于于区分OOQ的结结束和工工艺验证证的开始始时间。因因此，重重要的是是保持对对方案完完成的全全部指定定的活动动的注意意，并且且附上所所有的IIQ，OOQ结果果文件和和工艺验验证的报报告。(4)维维护保养养程序水处理系系统需要要细致的的维护保保养，以以确保处处理水的的质量和和供水量量，维护护保养程程序包括括：离子交交换树脂脂再生程程序(如如果去离离子是系系统的一一个组成成部分)；反渗透透薄膜消消毒程序序(如果果反渗透透装置是是系统的的一个组组成部分分)；过滤器器消毒和和更换程程序(

9、包包括过滤滤器规格格)；紫外线线监按和和紫外灯灯的更换换程序；贮罐和和配管的的灭菌程程序；仪器校校准程序序和校验验程序；炭床消消毒和更更换程序序；臭氧发发生器保保养程序序(带臭臭氧工艺艺的水系系统)，保保养过程程应该记记录下来来并与过过去的相相一致，验验证过程程搜集的的数据必必须证明明这些程程序是恰恰当和有有效的。41 水系统统待验证证项目分分析工艺用水水系统待待验证项项目的分分析，应应针对待待验证工工艺用水水系统的的系统配配置图、设设备一览览表，以以及各种种设备进进出水的的质量制制备和系系统水质质指标，详详细地分分析系统统中各种种设备的的运行特特点、系系统运行行方式和和特征，找找出需要要验证

10、取取样测试试的项目目和质量量标准。逐逐一明确确各项待待验证技技术指标标，并为为其设计计恰当的的取样检检测方案案。确定工艺艺用水系系统的验验证项目目，主要要对水的的制备过过程（不不同的水水处理单单元的功功能和所所起的作作用)，水水的贮存存(贮存存方式、贮贮存条件件)，水水的分配配(循环环、冷却却或加热热)，水水系统内内微生物物指标等等方面进进行分析析，最后后确定水水系统验验证中的的具体试试验项目目和检测测指标。这这些试验验项目和和检测指指标往往往最终为为工艺用用水系统统的管理理的日常常监控提提供恰当当可靠的的警戒参参数。(1)典典型纯化化水系统统的验证证项目本文通过过对一个个实际的的纯化水水系统

11、的的工艺流流程分析析，找出出纯化水水系统典典型的验验证项目目和质量量指标。待验证的的纯化水水系统流流程参考考实例见见图9l。源水水质质要求： 纯纯水水质质：SDI3 电电导率1uSScmmpH55.08.0 pHH5.07.00CODMMn115mmg/LL 微生物物300CFUU游离氯(C1)0.1mggL 内毒毒素220EUU含铁量0.11mgL 流量量155m3h水温5355水压00520MPPa流量115m33h 图图9l某个个纯化水水系统工工艺流程程从图中可可以看到到，本例例中纯化化水的制制备过程程中使用用了源水水水箱、加加药系统统、活性性炭过滤滤器、软软化器、保保安精密密过滤器器、

12、两级级反渗透透系统、膜膜清洗系系统、纯纯化水贮贮罐、巴巴斯德消消毒系统统等设备备。系统统验证试试验测试试项目应应该按照照系统水水质处理理、微生生物控制制、维护护性保养养等过程程控制的的原则，针针对每一一个关链链的处理理单元和和每一种种控制措措施进行行逐项的的验证测测试。现现按图991所示示对纯化化水系统统的验证证试验项项目分述述如下。源水的的加药的的抑菌效效果 待验证证系统加加药为IIsotthiaazollonees，具具有广谱谱(能抑抑制水中中的细菌菌、真菌菌、藻类类，包括括粘液膜膜下的微微生物)、高效效(加药药的质量量浓度为为055mgL就能能很好地地抑制细细菌的生生长)、低低毒(对对昆

13、明种种小鼠的的LD550为22.72238kg)，对环环境安全全等优点点，是较较为理想想的抑菌菌剂。因此，对对加药系系统验证证的重点点应是加加入药物物处方的的实用性性，即通通过检测测加药前前后的水水中微生生物的变变化量来来判断其其抑菌的的效果。活性炭炭过滤器器的验证证 图图91所示示的纯化化水系统统中采用用了活性性炭过滤滤器，活活性炭过过滤器的的主要作作用是吸吸附低分分子量的的有机化化合物及及添加剂剂，例如如吸附含含氯类氧氧化剂，将将其从水水中除去去。本例例纯化水水系统使使用活性性炭过滤滤的目的的是要减减少水中中余氯和和有机物物，以减减少有机机物对下下游的反反渗透膜膜的污染染，保护护树脂和和渗

14、透膜膜不与上上述物质质发生反反应，并并减少对对不锈钢钢设备和和管道内内表面的的腐蚀。验证试验验的方法法为在活活性炭过过滤器前前后取样样，检测测水中的的余氯含含量和微微生物的的数量。试试验操作作分高频频率的取取样和逐逐步延长长间隔时时间的取取样，并并且通过过这项验验证试验验确定，对对活性炭炭过滤器器有效管管理所需需的有关关处理的的最短周周期，进进而制定定出恰当当的标准准操作方方法。软化器器的验证证 软软化器的的作用是是将源水水中Caa2+、MMg2+用RNNa型树树脂中的的Na+置放出出来，并并存留在在树脂中中，使离离子交换换树脂由由RNaa型变成成R2Ca或或R2Mg型型树脂。验证试验验操作为

15、为在软化化器前后后进行取取样，捡捡测软化化处理前前后的CCa2+、Mgg2+被RRNa型型树脂中中的Naa+置换的的程度，为为后级水水处理工工序的质质量控制制提供控控制依据据。反渗透透系统的的验证 反渗渗透膜是是利用浓浓溶液侧侧施加高高压来实实现溶剂剂由高浓浓度向低低浓度处处流动。图图9-11中，一一级反渗渗透作用用是将软软化水通通过高压压及反渗渗透膜进进行脱盐盐，纯水水作为二二级反渗渗透进水水，浓水水含盐量量很高。一一级反渗渗透产水水水质：电导率率10uuSccm左右右；pHH值中性性偏酸。二级反渗渗透的作作用是，将将一级产产水通过过高压及及反渗透透膜进行行脱盐，进进一步纯纯化水质质。浓水水

16、则与一一级反渗渗透进水水水质相相近，因因而回流流至一级级高压泵泵前。一级反渗渗透装置置的膜元元件的选选型，主主要看脱脱盐率及及长期性性能；本本例中膜膜元件的的技术参参数，在在标准测测试环境境条件下下(255)大致致为： 2000010-66NaCCl，ppH=88 产水量量浮动范范围155一225； 最小脱脱盐串99800； 典型脱脱盐率99900； 最大操操作压力力411MPaa； 最大进进水流量量399m3h； pH范范围2111； 短时间间(300minn)pHH可接受受的范围围112 最大操操作温度度45。二级反渗渗透装置置的膜元元件的选选则，由由于一级级膜元件件略带阴阴性，因因而对于

17、于软化水水中的阴阴离子选选择性要要比阳离离子差一一些，所所以二级级反渗透透膜元件件选用阳阳离子膜膜技术参参数，在在标准测测试环境境条件下下(255)大致致为： 最低脱脱盐率995%； 产水流流量03944m3h； 最大操操作压力力411MPaa； 最大进进水流量量366thh， 最大操操作温度度45； 进水ppH范围围310。反渗透装装置的最最终产水水水质应应符合中中国药效效20000年版版要求，满满足GMMF规定定的纯水水指标。反渗透装装置的验验证主要要应围绕绕其脱盐盐能力、反反渗透膜膜的生命命周期和和出水质质量进行行，即在在反渗透透装置前前后取样样，检测测水中反反渗透处处理前后后的含盐盐量

18、来观观察反渗渗透装置置的实际际脱盐能能力。验验证试验验分高频频率的取取样和逐逐步延长长间隔时时间的取取样。验验证试验验还应考考虑反渗渗透膜的的水的有有效利用用，以及及膜被微微生物污污染的可可能性等等。反渗透透膜的药药洗系统统的验证证 反反渗透膜膜元件使使用时间间较长时时，产水水量必然然会有下下降，压压力降会会增大。这这是因为为它会受受到一定定的污染染，如无无机物污污垢堵塞塞、微生生物繁殖殖滋生等等。本例例为反渗渗透装置置配备了了药洗系系统，操操作人员员，只需需配药液液，调阀阀门就可可以再生生反渗透透膜元件件，使之之转入正正常运行行。反渗透装装置的药药洗系统统的验证证，应围围绕药洗洗处方对对膜的

19、恢恢复能力力和反渗渗透装置置抵抗微微生物污污染的能能力。具具体的验验证方法法也是采采用对药药洗处理理前后分分高频率率取样和和逐步延延长间隔隔时间的的取样两两种方式式。活性炭炭过滤器器和软化化器上流流侧微生生物控制制试验 系统统中采用用了活性性炭过滤滤器和软软化器，这这两个设设备的上上流侧的的炭层和和树脂层层是微生生物的聚聚集地，这这也正是是使用活活性炭过过滤器的的目的之之一(去去除余氯氯和微生生物)，但但无限制制的使用用活性炭炭过滤器器，则会会由于微微生物大大量聚集集而造成成源水的的微生物物话染。通通常，通通过活性性炭过滤滤后的源源水中微微生物含含量会较较源水(国标饮饮用水)增加。因因此，设设

20、置了巴巴斯德消消毒装置置，定期期消毒控控制微生生物的数数量，以以防止源源水中的的过量微微生物污污染。验证试验验为在巴巴斯德消消毒处理理前后取取样，检检验水中中微生物物的数量量。试验验分高频频率的取取样和逐逐步延长长间隔时时间的取取样，并并且通过过过这项项验证试试验确定定出巴斯斯德消毒毒的最短短周期。进进而制定定出恰当当的标准准操作方方法。保安精精密过滤滤器的验验证 本例中中保安精精密过滤滤器由熔熔喷式PPP微孔孔滤膜来来实现，过过滤器膜膜的孔径径为5uum，它它是源水水进入反反渗透膜膜前的最最后一道道处理工工艺。其其作用是是防止上上道过滤滤工序有有泄漏，将将部分微微粒渗入入反渗透透膜，使使膜阻

21、塞塞。其验验证的内内容即为为检测过过滤前后后水中的的微粒情情况，有有条件的的情况下下，应该该有意的的添加一一定直径径的固体体颗粒在在源水中中，通过过保安过过滤器过过滤以后后品检测测观察已已知直径径和数量量的固体体微粒去去除的情情况，以以确定保保安过滤滤器的过过滤能力力，井以以此设计计日常管管理的警警戒数据据和制定定操作管管理的标标准方法法。紫外线线杀茵器器的验证证 尽尽管整个个纯化水水系统中中通过以以上各个个单元的的处理已已达到工工艺用水水水质的的要求，但但为防止止管道中中的滞留留水及容容器管道道壁滋生生细菌而而影响供供水质量量，通常常还在纯纯化水系系统管道道末端设设置紫外外线杀菌菌器，以以抑

22、制和和延缓系系统中微微生物的的滋生，进进一步杜杜绝细菌菌的繁殖殖。紫外线杀杀菌器的的验证，主主要是在在紫外线线处理前前后高频频率取样样作生物物检测的的方法，紫紫外线杀杀菌器的的验证还还应该重重视通过过检测，在在保证紫紫外线杀杀菌强度度的前提提下，合合理的确确定灯管管的更换换周期，并并以此验验证的数数据为参参考依据据，制定定出管理理和维护护保养程程序。纯化水水贮水的的验证 该项项验证应应针对贮贮罐中的的储水容容量、贮贮水的保保存时间间、贮水水温度、贮贮罐的排排水情况况、贮罐罐的在线线清洗效效果和清清洗的周周期等进进行。尤尤其要特特别关注注贮水的的微生物物控制状状态，通通过高频频率的取取样，检检测

23、了解解贮罐内内部形成成生物膜膜的可能能性，并并以此检检测数据据为参考考依据，确确定出储储水的最最大保存存时间和和警戒时时间，制制定出贮贮罐的在在线清洗洗程序和和安全的的清洗周周期等等等。纯化水水管道系系统的验验证 管道系系统的验验证主要要围绕系系统选用用的管道道和管件件阀门的的材质、管管道的安安装连接接方法及及其可追追踪的文文件证明明、管道道内纯化化水流动动的状态态以及管管道的化化学清洗洗、钝化化、水压压试验等等文件的的收集处处理存档档等。这一部分分内容的的验证确确认有些些涉及到到工程公公司的工工作，在在验证工工程中不不一定要要药厂自自己进行行，通过过收集整整理工程程公司通通过的安安装过程程质

24、量控控制文件件即可。(2)典典型注射射用水系系统的验验证项目目待验证注注射用水水与纯蒸蒸汽系统统流程参参考实例例见下图图： 从注射射用水图图中可以以看到，本本例在注注射用水水和纯蒸蒸汽的制制备过程程中使用用了多效效蒸馏水水机和纯纯蒸汽发发生器，注注射用水水和纯蒸蒸汽管道道系统中中采用了了卫生级级注射用用水泵、冷冷却器、加加热器和和隔膜阀阀门等设设备、管管件。注注射用水水与纯蒸蒸汽系统统验证试试验测试试项目应应该针对对系统水水质控制制、微生生物控制制、维护护性保养养等过程程控制的的原则，逐逐项地验验证测试试。现按按图所示示对注射射用水与与纯蒸汽汽系统的的验证试试验项目目分述如如下。多效蒸蒸馏水机

25、机的验证证 多多效蒸馏馏水机的的验证分分为设备备的确认认和水质质的验证证，设备备的确认认内容主主要是检检验，多多效蒸馏馏水机的的第一效效蒸馏器器作为壳壳管式换换热器是是否具有有可以在在冷却水水和蒸馏馏水出现现泄漏时时，严格格地杜绝绝可能出出现的交交叉污染染的双端端板结构构。否则则，必须须严格地地考察作作为冷却却水和蒸蒸馏水的的隔离密密封垫圈圈材料的的密封性性能、耐耐高温老老化性能能，以及及怎样避避免因垫垫团老化化出现泄泄漏交叉叉污染的的风险。多效蒸馏馏水机出出水质量量的验证证试验，除除蒸馏水水的全检检项目按按照20000年年版中国国药典进进行检测测外，应应增加药药典规定定检测项项目以外外的重金

26、金属等项项目。另另外，还还应依据据蒸馏水水机的额额定出水水量的指指标，分分别验证证不同进进水量和和不同锅锅炉蒸汽汽压力时时的出水水质量。具具体的操操作是在在最小进进水量以以下的进进水量、最最大进水水量以上上的进水水量、以以及额定定进水量量和额定定锅炉蒸蒸汽压力力范围划划分为几几个区段段，对每每个区段段分别进进行水质质鉴定，确确定其不不同区段段内水质质变化，尤尤其是细细菌内毒毒素数量量级的变变化，以以最终确确定不同同锅炉蒸蒸汽压力力下的内内控进水水量，以以确保从从注射用用水的源源头上控控制其水水质指标标。纯蒸汽汽发生器器的验证证 纯纯蒸汽发发生器的的验证与与多效蒸蒸馏水机机的一效效蒸馏器器的确认

27、认是相似似的，即即应确认认纯蒸汽汽发生器器的蒸馏馏器作为为壳管式式换热器器，是否否具有可可以在冷冷却水和和蒸馏水水出现泄泄漏时，严严格地杜杜绝可能能出现的的交叉污污染的双双端管板板结构。纯蒸汽的的质量应应具有其其冷凝水水与蒸馏馏水相同同的质量量指标。同同时，应应确认纯纯蒸汽发发生器产产出的蒸蒸汽所具具有的蒸蒸汽压力力，符合合设备出出厂规定定的指标标和满足足整个注注射用水水系统内内设备、管管道灭菌菌的需要要。当纯蒸汽汽还应用用于注射射用水系系统以外外的制药药工艺过过程时，其其产汽量量和压力力的确认认还应包包括工艺艺过程的的纯蒸汽汽使用要要求。由由于高温温状态的的超纯蒸蒸汽对不不锈钢管管道的腐腐蚀

28、性较较强，应应将药典典没有要要求的重重金属指指标，作作为增加加项目进进行严格格测试。注射用用水泵的的确认 注射射用水系系统中采采用的输输送水泵泵，一般般应采用用卫生级级离心泵泵。对泵泵的确认认主要应应围绕泵泵的卫生生保障水水平进行行，即确确认泵在在运行过过程中绝绝对不会会对注射射用水带带来污染染，并且且具有由由于端盖盖的易拆拆卸性、泵泵体内积积水排水水彻底、清清洗方便便、能够够耐纯蒸蒸汽灭菌菌处理等等有利于于维持注注射用水水质量的的优良特特性。另外，还还应确认认泵的流流体力学学性能是是否满足足注射用用水管道道内微生生物控制制所要求求的水流流速度，即即泵的运运转能够够使水流流动速度度始终处处于湍

29、流流状态所所要求的的2ms以上上。并且且泵应该该能够在在含有一一定气体体(水蒸蒸汽)的的气蚀状状态下正正常运行行。冷却器器和加热热器的确确认 图所示示系统中中使用的的冷却器器和加热热器均需需要卫生生级换热热器。换换热器的的确认内内容主要要是其换换热能力力、冷却却水和注注射用水水之间的的密封是是否可靠靠，当冷冷却水和和注射用用水之间间出现设设备故障障，导致致相互渗渗漏时，有有无避免免污染和和报警的的措施。通常，对对于使用用在注射射用水系系统中普普通的不不锈钢壳壳管式换换热器或或板式换换热器，无无论是作作为加热热器或是是冷却器器，都应应该从设设计时就就开始考考虑将冷冷却水与与注射用用水之间间保持适

30、适当的压压力差，即即在运行行管理中中，始终终将注射射用水系系统的压压力调整整控制为为高于冷冷却水压压力010一一0.115MPPa，以以便当出出现泄漏漏时，不不会很快快就对注注射用水水系统造造成严重重的污染染。当然，最最好能使使用类似似前述的的蒸馏水水机采用用的双端端管板结结构的壳壳管式换换热器或或双壁板板式热交交换器。这这是由于于双壁板板式热交交换器以以双层换换热板代代替单层层换热板板，当双双板之上上穿孔出出现介质质泄露时时，介质质只能泄泄漏到板板与板之之间，再再从板与与扳之间间流到外外面。可可确保两两种介质质无法互互相混流流。注射用用水系统统制造材材质的确确认 对于注注射用水水系统中中采用

31、的的各种设设备、管管道和阀阀门配件件等，其其制造材材料一定定要符合合卫生规规定要求求。通常常，注射射用水系系统首选选的材料料是3116L或或3166不锈钢钢材料，当当系统不不是采用用31661L或或3166不锈钢钢材料时时，例如如使用非非金属材材料PVVDP(聚偏氟氟乙烯)时，应应该考察察其物理理、化学学卫生性性能对注注射用水水系统的的可适用用性；应应通过一一系列的的验证试试验来证证明该材材料针对对具体的的注射用用水系统统的应用用是恰当当的、满满足生产产工艺要要求的、获获得或可可获得药药政管理理部门(SDAA或FDDA)的的批准认认可。另外，除除了注射射用水系系统中使使用的主主要材料料（不锈锈

32、钢、聚聚偏氟乙乙烯)以以外，系系统中通通常还要要使用少少量辅助助材料，例例如不锈锈钢隔膜膜阀的弹弹性隔膜膜，以及及板式换换热器使使用的硅硅橡胶垫垫等。注注射用水水系统制制造材质质的确认认也应包包括这些些材料，这这些材料料确认的的一般性性原则是是：无毒毒、无析析出物、耐耐高温、具具有良好好的机械械性能：寿命长长)、能能够获得得药政部部门的认认可和批批准等。系统管管道内注注射用水水流动速速度的确确认 只有注注射用水水管道系系统内真真正形成成了稳定定的湍流流时，才才能够有有效地造造成不利利于微生生物生长长的水流流环境。并并且由于于微生物物的分子子量要比比水的分分子量大大得多，即即使处于于管壁处处的流

33、速速为零，如如果已经经形成了了稳定的的湍流，水水中的微微生物便便处在无无法滞留留的环境境条件下下。因此，通通过一定定时间内内的出水水量来判判断管道道内部的的流速，是是验证的的重要内内容。判判断注射射用水系系统内合合适的流流动速度度的标准准是，水水的流动动速度应应该是2ms。(3)制制药用水水过滤器器的完整整性测试试通常，水水系统中中过滤器器的完整整性测试试，是指指对过滤滤器的滤滤芯(膜膜)、滤滤筒或盘盘(滤器器)和过过滤器进进出端的的管道(例如硅硅胶管)组合在在一起的的过滤器器组件进进行一系系列的试试验，通通过对试试验得出出的数据据进行分分析判断断，确认认该过滤滤器对药药品生产产的适用用性。过

34、滤器的的验证分分液体过过滤器和和气体过过滤器两两种。通通常过滤滤器需要要验证的的性质主主要有，物物理性质质(压力力、温度度、流速速)、化化学性质质(pHH值、溶溶剂的溶溶出物)、生物物性质(微生物物的截留留能力、毒毒性)等等，除茵茵级过滤滤器的验验证要求求对每个个过滤器器及其过过滤系统统都应逐逐一进行行验证，并并对验证证试验的的结果写写出完整整的文件件总结。与与除菌过过滤器使使用有关关的内容容有：药品的的过滤参参数，例例如pHH值、黏黏度、密密度、渗渗透性、离离子强度度、对药药品有影影响的细细菌的毒毒性等；药品的的过滤参参数，例例如过滤滤生产条条件的适适用性、每每批过滤滤量、过过滤温度度范围、

35、过过滤压力力、过滤滤工艺所所需的总总时间、过过滤面积积、过滤滤速度、过过滤器的的种类及及排列方方式等；除茵过过滤器典典型的验验证由下下述一些些实验组组成。起泡点实实验 这个实实验的目目的是，通通过实验验来确认认待验证证的过滤滤器的滤滤膜孔径径大小。试试验原理理是由于于液体表表面的张张力和毛毛细管压压力的作作用，液液体可以以保持在在完全湿湿润的滤滤膜小孔孔中。气气体的压压力低于于起泡点点压力时时，气体体将溶解解在小孔孔中的液液体里面面。当气气体的压压力高于于起泡点点的压力力时，小小孔中的的水将被被气体挤挤出。使使用不同同的液体体进行该该项试验验，起泡泡点的压压力是有有差别的的。无论论是常用用的湿

36、润润液钵，比比如水、乙乙醇或乙乙醇和水水的混合合液，以以及具体体的产品品液体都都会有不不同的泡泡点压力力。因此此，起泡泡点试验验通常是是在指定定的试验验液体的的条件下下进行的的。通常常采用的的试验液液体是注注射用水水。实验的方方法是使使用适当当的液体体润湿滤滤材，用用气体加加压测定定滤芯微微孔有液液体渗出出时的差差压，根根据压力力确定滤滤器质量量。起泡泡点实验验装置示示意图和和判断标标准分别别下图和和下表：滤膜孔径径与起泡泡点压力力对照滤膜孔径径um起泡点压压力MPPa滤膜孔径径um起泡点压压力MPPa0.2220.3350.6550.0880.3000.3000.8550.0770.4550

37、.2331.2000.044扩散实验验 扩扩散实验验是建立立在起泡泡点试验验基础上上的，在在试验操操作过程程中，水水的渗透透压力与起泡泡点的试试验结果果有关。当当试验压压力低于于起泡点点的压力力时，气气体会溶溶解在完完全湿润润的滤膜膜中。假假如此时时给滤膜膜加压，将将会产生生浓度的的梯度，使使气体通通过滤膜膜产生扩扩散流。试试验中，由由于扩散散作用，气气体从过过滤器的的上游向向下游移移动，上上游的压压力减少少，通过过减少的的压力来来测算过过滤器的的扩散流流量。适适当液体体润湿滤滤材，用用气体加加气泡点点以下压压力测定定由扩散散从另一一侧逸出出的气体体或液体体，以此此数据与与过滤器器额定数数据进

38、行行比较，确确认滤器器质量。实实验装置置示意见见下图。溶出物实实验 这个实实验主要要用于判判断过滤滤器滤材材对清洗洗用蒸馏馏水或溶溶剂的溶溶出反应应。这个个实验主主要基于于过滤器器制造和和使用上上的技术术缺陷。通通常，所所有的过过滤器都都是用有有机高聚聚物(塑塑料)制制造的，而而待过滤滤的药物物配方通通常也含含有一定定的有机机成分，有有时，有有机成分分的浓度度更大于于最苛刻刻条件下下的过滤滤器溶出出物。并并且药物物的配方方通常还还含有非非挥发性性组分。因因而，在在过滤器器的溶出出物测试试时可能能显示药药物配方方会屏蔽蔽微量过过滤器的的溶出物物。因此此，对药药品配方方进行过过滤器镕镕出物测测试是

39、不不切实际际的，溶溶出物测测试应针针对过滤滤器的组组分、药药品的配配方和生生产方法法。通常常进行过过滤器溶溶出实验验的方法法是选择择一种模模拟的药药液(可可能是一一种类似似药液的的活媒)，在最最苛刻的的条件下下将过滤滤器滤膜膜静态浸浸泡，然然后对浸浸泡液作作溶出物物检测。过滤器洗洗净和灭灭菌后清清洁度实实验 这个实实验用于于观察过过滤器经经过清洗洗和蒸汽汽灭菌后后过滤器器的清洁洁情况，以以判断过过滤器对对采用的的清洗灭灭菌方法法的适用用性。实实验的操操作方法法是先使使用注射射用水竟竟、浸泡泡冲洗过过滤器及及其组件件，然后后按照灭灭菌工艺艺程序在在湿热灭灭菌设备备内灭菌菌处理，随随后使用用该过滤

40、滤器过滤滤注射用用水，并并按照设设计取样样频率定定时抽取取过滤后后水样。按按照药典典规定的的注射用用水检测测项目对对样品水水进行化化验。同同时，对对该过滤滤器进行行例行的的起泡点点检测，并并检测过过滤后水水中的不不溶性微微离子数数量。最最后对过过滤器经经过注射射用水洗洗净和湿湿热灭菌菌处理后后的清洁洁度进行行综合评评价。(4)常常用验证证项目的的检遍方方法制药用水水系统在在验证过过程中，除除检测药药典规定定的水质质指标以以外，还还需要按按照控制制工艺用用水制备备过程的的原则，检检测监控控一些水水处理过过程和管管道系统统安全运运行所必必须的内内容，例例如上述述 (2)和和(3)节中所所介绍的的一

41、些项项目内容容。现将将这些内内容归纳纳在下表表中。常见验证证项目的的检测内内容：系统类型型设备名称称检测项目目检测方式式纯化水系统源水浊度全分分析在线或离离线砂滤装置置后浊度分析析在线或离离线活性炭滤滤器后浊度、硬硬度、ppH、SSDI、TTOC在线或离离线软化器后后硬度、电电导、ppH、TTOC在线或离离线反渗透系系统后电阻率、压压力、温温度在线或离离线混床后电导、含含氯、ppH在线或离离线储罐管道道内水电导、含含氯、ppH、压压力、温温度、储储罐液位位在线或离离线注射用水系统蒸馏水机机出水量、压压力、温温度、电电导、ppH、热热原在线或离离线纯蒸汽发发生器产气量、压压力、温温度、电电导、p

42、pH、热热原在线储罐管道道系统液位、压压力、温温度在线水泵压力在线换热器介质压力力、温度度在线用水点灭菌温度度、热原原、微生生物离线从表中列列出的检检测内容容可以看看出，工工艺用水水系统验验证不仅仅关心最最终水质质结果，而而且还关关心水处处理过程程中每个个处理单单元设备备是否真真正起到到作用，即即处理单单元设备备所起作作用的实实际效果果。由此此可以得得出这样样的结论论，即工工艺用水水系统的的设计配配制必须须根据源源水的水水质情况况，根据据生产工工艺用水水的特殊殊需要进进行。在在工艺用用水系统统中没有有实际意意义的设设备坚决决不设置置，一定定要避免免盲目模模仿类似似系统的的情况发发生。42 验证

43、证方案的的编写验证方案案是验证证工作的的详细计计划，由由负责该该计划的的个人或或小组起起草，应应有对方方案的内内容和完完整性进进行评价价的审批批程序。有有对职责责的描述述(包括括对计划划内的每每个个人人或单位位的职责责)。所有的计计划，无无论是新新设备的的IQOQ或或是新工工艺的验验证，均均有相似似的基本本格式。实实施验证证计划的的前提是是验证计计划像结结果一样样可描述述。其次次，把什什么包括括在计划划书中或或排除在在计划外外，即有有效地确确立调查查的范围围。对设备验验证的详详细描述述包括下下列对象象和范围围：设备备的布置置图、一一些公式式和主要要的制造造记录、制制水工艺艺流程图图、能够够帮助

44、描描述工艺艺要点及及应该附附加的草草案等其其他文件件。方案案应该包包含抽样样的详细细说明和和试验时时间表、试试验程序序和每次次试验可可接受的的标准、可可参照的的官方程程序(例例如美国国药典可可按受的的标准)。为了了论证试试验结果果的重现现性，特特殊的试试验将规规定重复复数次。方方案应该该得到每每个参与与验证计计划的指指定的单单位主持持；因为为方案接接受的相相互共有有的文件件，方案案确定每每个单位位了解和和同意履履行在验验证计划划中规定定的责任任。随后后转变成成的计划划书应该该得到相相同的人人支持。由由于验证证计划和和方案可可能出现现不可预预见的情情况，有有时草案案需要附附录。在决定待待验证关关

45、键部件件的初期期，实验验进度和和关键部部件的操操作参数数对验证证计划的的有效性性是非常常必要的的。另外外，当进进行操作作时，怎怎样维护护关键的的和非关关键的部部件应该该尽早搞搞清楚，以以便用合合适的工工具给予予持续的的支持。这这些工具具包括部部件清单单、设施施清单和和图表或或界限最最后的变变化控制制程序描描绘关键键的或非非关键的的部件。 对工艺艺用水系系统的全全面检查查主要从从以下几几个方面面来确定定其关键键性：是否直直接影响响水的质质量或纯纯度；是否直直接影响响最终产产品的质质量或纯纯度；是否有有可接受受水的基基础；是否是是除掉特特殊杂质质的最后后一道纯纯化程序序支持物物，例如如热交换换液体

46、(例如冷冷却水：蒸汽)。设备、空空气或电电力不是是工艺用用水系统统关键性性内容，可可以不予予验证。其其他影响响工艺用用水系统统的参数数，例如如温度，可可能是关关键性的的参数，应应予验证证。一个典型型的验证证方案包包括以下下几个方方面：系统描描述和过过程描述述；支持文文件清单单，包括括设计文文件清单单；验证证范围和和方法；一般接接受准则则，要求求的方案案清单、验验证时间间表；测试设设备清单单，支持持项目描描述。43验验证的实实施过程程(1)预预验证工艺用用水系统统设备与与管道的的安装确确认 水系统统设备的的安装确确认属于于预验证证的范畴畴；预验验证是工工艺验证证前的活活动。预预验证证证期间，设设备已完完成安装装、确认认和试运运行。安装完毕毕的新设设备根据据制造厂厂家的规规格说明明书进行行逐一的的确认。安安装确认认(1QQ)阶段段的基本本工作是是搜集手手册、报报告书和和其他文文件，校校验仪表表和建立立一种预预防性的的保养程程序。安安装确认认方案是是指定验验证计划划的范围围和规定定每个