治疗骨质疏松的药物研究进展张元平1崔继秀2郭飞11兰hrqw.docx

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1、治疗骨质质疏松的的药物研究进进展张元平11 崔继继秀2郭飞11兰州军军区临潼潼疗养院院附属医医院骨科科，陕西西，西安安，711060002兰州军军区临潼潼疗养院院疗养一一科，陕陕西，西西安，77106600【摘要】骨质疏疏松症(ostteopporoosiss,OPP)是指指单位体体积内骨骨量减少少,骨组组织显微微结构的的异常,导致骨骨脆性增增加和易易发生骨骨折为特特征的全全身性疾疾病。是目前前老年人人的常见见病和多多发病之之一,分为原原发性、继继发性和和特发性性三大类类, 以以原发性性骨质疏疏松最为为多见，其主要要临床表表现为骨骨痛和骨骨折。目目前治疗疗原发性性骨质疏疏松的药药物很多多,主要

2、要有:抑制骨骨吸收的的药物,包括雌雌激素、降降钙素、双双磷酸盐盐等；增加骨骨形成的的药物包包括甲状状旁腺激激素、氟氟化物、硼硼剂。还还有其他他一些辅辅助药物物,包括括钙剂、活活性维生生素D33等；中医中中药。近近年来,骨质疏疏松症治治疗的药药物国内内外研究究有了很很大进展展,以下下就关于于骨质疏疏松症治治疗药物物方面的的研究进进展作一一综述。关健词骨骨质疏松松药物 治疗疗 研研究进展展1骨吸吸收抑制制剂这类类药物主主要是通通过抑制制破骨细细胞形成成或抑制制破骨细细胞的活活性,从从而抑制制骨的吸吸收来减减缓骨钙钙的丢失失;但由由于骨质质疏松症症患者通通常都会会钙吸收收不足,若单独独应用此此类药物

3、物则可能能造成低低钙血症症,因而而通常都都要求与与钙及维维生素DD制剂特特别是活活性维生生素D制制剂同时时服用。11依普拉拉芬11依依普拉芬芬(Ipprifflavvonee,Ippr)是是一种植植物性雌雌激素类类药物，属异黄黄酮衍生生物,可可直接作作用于骨骨,能抑制骨骨吸收;并可同时促进进雌激素素刺激甲甲状腺释释放降钙钙素,兼兼有雌激激素和降降钙素的的某些治治疗作用用。意大大利、日日本等国国完成的的60多多项依普普黄酮安安全性和和顺应性性临床研研究显示示,在227699例服用用依普黄黄酮加钙钙剂及3363例例服用安安慰剂加加钙剂的的对照试试验中,轻微胃胃肠道副副作用发发生率分分别为114.5

4、%和和16.1%,说明依普普黄酮没没有增加加副作用用的发生生率，长期服服用依普普黄酮是是安全的的。依普普黄酮具具有不良良反应少少、适用范范围广等等优点。依依普黄酮酮为口服服剂型,长期用用药治疗疗依普黄黄酮既方便又经济,因因此可作作为防治治骨质疏疏松症的的新型有有效药物物。12激素类类雌激激素(eestrrogeen)分分泌减少少或缺乏乏是引起起绝经后后骨质疏疏松症的的主要病病因,目目前大量量动物实实验和临临床观察察所证实实,雌激激素替代代疗法(esttroggen re-plaacemmentt thheraapy,ERTT)是治治疗绝经经后骨质质疏松症症的有效效治疗方方案,绝绝经妇女女补充适

5、适量雌激激素可以以缓解雌雌激素缺缺乏所造成的的各种绝绝经后症症状。雌雌激素的的作用机机制2:(11)抑制制骨转换换,减少少破骨细细胞数量量且抑制制其活性性;(22)直接接作用于于骨的雌雌激素受受体,影影响钙调调节激素素和骨吸吸收因子子的产生生;(33)促进进降钙素素分泌而而抑制骨骨吸收,促进肠肠钙吸收收,抑制制甲状旁旁腺激素素(PHHT)分分泌而减减少骨吸吸收;(4)降降低前列列腺素EE2(PPGE22),抑抑制白介介素-11(ILL-1)、白介介素-66(ILL-6)和肿瘤瘤坏死因因子(TTNF)的释放放。但由由于长期期应用雌雌激素的的不良反反应有乳乳腺癌、子子宫内膜膜癌、心心血管意意外及血

6、血栓栓塞塞等并发发症的危危险,故故已很少单单独应用用。单纯纯给予雌雌激素适适用于无无子宫者者,如已已切除子子宫者常常用药物物为尼尔尔雌醇3。雌孕孕激素替替代疗法法(hoormoone repplaccemeentttherrapyy,HRRT)是是指雌孕孕激素联联合应用用,加用用孕激素素的目的的是为了了对抗雌雌激素的的子宫内内膜增殖殖作用,同时孕孕激素有有抑制骨骨吸收和和促进骨骨形成的的作用。目目前临床床除选用用天然短短效性激激素外,常用其其复方制制剂,如如含雌孕激激素的诺诺康律、倍美力力;雌雄雄激素合合成的盖盖福润胶胶囊;雌雌孕雄激激素合成成的利维维爱,结结合雌孕孕片(倍倍美安)等。HHRT

7、用用于防治治绝经妇妇女出现现的骨质质疏松,但其风风险-效效果比不不理想,故而一一些组织织反对应应用,一一些组织织限定应应用4。因此此临床应应用HRRT必须须严格掌掌握适应应证及禁禁忌症,权衡利利弊,定定期随访访和进行行妇科、乳腺方面面的检查查,B超超观察子子宫内膜膜厚度等等以减少少危险性性。对HHRT长长期安全全性仍需需继续进进行研究究。1.3选择性性雌激素素受体调调节剂选择性性雌激素素受体调调节剂(sellecttivee esstroogenn reecepptorrmoddulaatorr,SEERM)化学结结构类似似于雌激激素,是是人工合合成的非非激素制制剂,可可以与雌雌激作者单位位：

8、71106000 西西安市, 兰州州军区临临潼疗养养院附属属医院骨骨科；崔继秀(19770-), 女女，医学学学士, 副主主任医师师，研究究方向: 老年年病的保保健疗养养素受体结结合,选选择性地地作用于于不同组组织的雌雌激素受受体,在在不同的的靶组织织分别产产生类雌雌激素或或抗雌激激素作用用。它们们对骨骼骼和心血血管系统统有雌激激素激活活作用,而对子子宫和乳乳腺少或或无刺激激作用,其代表表药物有有他莫昔昔芬(ttamooxiffenee,TAAM)、屈屈洛昔芬芬(drrolooxiffenee,DRRO)和和雷洛昔昔芬(rralooxiffenee, RRA)等等。RAA是第一一个被美美国FD

9、DA批准准用于预预防和治治疗绝经经后骨质质疏松症症的SEERM。与与ERTT相比,RA不不增加子子宫内膜膜的厚度度,不引引起阴道道出血5,可显显著降低低浸润性性乳腺癌癌的危险险性(772%),对血血脂代谢谢也有良好好的作用用,可降降低低密密度脂蛋蛋白(LLDL-C)和和甘油三三酯(TTG),且又不不引起CC反应蛋蛋白的升升高。常常见的不不良反应应是腿部部痉挛痛痛和潮热热,一般般不严重重,很少少引起停药药，其罕见见的严重重不良反反应是深深静脉栓栓塞6。1.4双膦酸酸盐(bbispphossphoonattes,BP)双膦膦酸盐是是一类与与含钙晶晶体有高高度亲和和力人工工合成物物。双膦膦酸盐与与骨

10、中羟羟磷灰石石结合后后,羟磷磷灰石被被溶解成成“无定型型”磷酸钙钙，并且且抑制“无定型型”磷酸钙钙和羟磷灰灰石的双双向转变变过程。近近年来,许多大大规模、多多中心有有关双膦膦酸盐药药物防治治骨质疏疏松症的的临床试试验结果果均证明其其有确切疗效效。BPP主要通通过以下下途径抑抑制破骨骨细胞介介导的骨骨吸收7:(1)抑制破破骨前体体细胞的的分化和和募集,从而抑抑制破骨骨细胞的的形成;(2)破骨细细胞吞噬噬BP,导致破破骨细胞胞凋亡;(3)附着于于骨表面面,影响响破骨细细胞活性性;(44)干扰扰破骨细细胞从基基质接受受骨吸收收信号;(5)通过成成骨细胞胞介导,降低破破骨细胞胞活性。迄迄今为止止,临床

11、床应用的的双膦酸酸盐药物物已有三三代产品品:第一一代为羟羟乙膦酸酸盐或依依替膦酸酸盐,在在治疗剂剂量时会会引起骨骨矿化障障碍,现现多采用用间歇周周期性给给药方法法;第二二代药物物有氯屈屈膦酸盐盐、帕米米膦酸盐盐和替鲁鲁膦酸盐盐,都能能抑制骨骨吸收,对骨矿矿化的影影响很小小;第三三代药物物有阿仑仑膦酸盐盐、利塞塞膦酸盐盐和卓能能屈膦酸酸盐,均均为高效效的骨吸吸收抑制制剂,而而且治疗疗剂量不不引起骨骨矿化障障碍。其其中阿仑仑膦酸盐盐已被美美国FDDA批准准用于预预防绝经经后骨质质疏松症症,以及及治疗糖糖皮质激激素引起起的男性性和女性性骨质疏疏松症。双双膦酸盐盐在肠道道的吸收收率仅11%5%,所以强

12、强调空腹腹、单独独使用,且于服服药2 h左右右再进食食。双膦膦酸盐类类药物的的副作用用主要是是胃灼热热、恶心心呕吐、食食管炎、食食管溃疡疡以及其其它胃肠肠道不良良反应。1.5降钙素素(caalciitonnin,CT)CTT是甲状状腺C细细胞分泌泌的由332个氨氨基酸组组成的单单链多肽肽激素，CT通通过与破破骨细胞胞上的CCT受体体相结合合,抑制制破骨细细胞的活活性,一一方面减减少破骨骨细胞的的数量;另一方方面减慢慢其成熟熟速度,从而发发挥抑制制骨吸收收的作用用,以减减少骨量量的丢失失。同时时CT还还能促进进成骨细细胞的增增生,有有利于骨骨形成,增加骨骨密度8,99。CT可可作用于于神经中中枢

13、特异异性受体体,升高高-内啡啡肽水平平,还能能阻止钙钙离子进进入神经经细胞,抑制疼疼痛递质质前列腺腺素的合合成,在在治疗骨骨质疏松松症引起起的全身身性疼痛痛方面效效果明显显100。另外，CCT还有有较强的的止痛作作用,尤尤其是骨骨痛。CCT抑制制骨吸收收的作用用并不持持久,长长期应用用易发生生脱逸现现象,即即随着用用量的增增加和疗疗程的延延长,CCT的作作用会逐逐渐减弱弱甚至消消失,其其发生原原因可能能主要与与CT受受体活性性改变有有关111。长长期使用用CT会会引起低低血钙和和继发性性甲状旁旁腺功能能亢进,应配伍伍使用钙钙剂和维维生素DD。目前前能够人人工合成成的有44种,即即鲑鱼降降钙素(

14、密钙西西,sCCT)、鳗鳗鱼降钙钙素(益益钙宁,eCTT)、人人降钙素素(hCCT)和和猪降钙钙素(ppCT),前22种较为为常用。常常用的有有密钙息息(Miiacaalciic)注注射剂及及鼻腔喷喷雾剂、益益钙宁(Elcci-ttoniin)注注射剂。2骨形形成促进进剂21 氟化物物近年来来氟化物物治疗骨骨质疏松松的应用并并不广泛泛，主要要是因为为发现应应用氟化化物治疗疗的患者者椎体骨骨折的发发生率并并未减少少。最新新临床研研究显示示,适当剂量量的氟化化物能在在提高骨骨密度的的同时降降低骨折折率，氟化物物与抗骨骨吸收药药物如双双磷酸盐盐类或雌雌激素受受体调节节剂雷诺诺苷芬联联合应用用,对升高

15、骨骨密度、减减少骨折折发生率率方面明明显优于于单独用用药111 ,12 。22甲甲状旁腺腺激素及及甲状腺腺旁激素素相关肽肽甲状旁旁腺激素素 pparaathyyroiid hhormmonee , PTHH 是是维持机机体钙磷磷代谢平平衡的一一种重要要的调钙钙激素,是重要要的骨形形成促进进剂。PPTH 与受体体结合后后,通过活活化cAAMP依依赖的蛋蛋白激酶酶A及钙离离子依赖赖的蛋白白激酶CC信号传传导途径径发挥生生物作用用。PTTH 通通过促进进成骨祖祖细胞增增生分化化、直接接抑制成成骨细胞胞凋亡延延长成骨骨作用时时间、促促进衬里里细胞向向成骨细细胞转化化及刺激激成骨细细胞产生生促进胰胰岛素

16、样样生长因因子-1 ( InnsullinllikeeGroowthhFac-torr I , IIGF-I) 和转化化生长因因子发挥挥其骨合合成效应应13 。PTHH促进骨骨骼合成成代谢作作用基于于低剂量量及间歇歇给药方方式。PPTH间间歇给药药主要增增加小梁梁骨,以及小小梁骨和和骨皮质质微结构构参数的的改良。PTH 大剂量应用时,一方面引起破骨细胞广泛活化,另一方面成骨细胞的功能受到抑制。临床研究表明,PTH可使骨密度增加,再次发生骨折的危险性降低,不良反应较少,主要有恶心、头痛和头晕。Chuengsamarn14 认为,由于夜间PTH 血浆水平比餐后补钙者高,睡前给PTH 加补钙的方法倾

17、向于减轻骨吸收。2002 年礼来公司生产的特立帕肽rhPTh 1-34 已被美国FDA 批准作为骨质疏松的治疗药物。作为一种新型的骨形成促进剂,PTH 与骨吸收抑制剂的联合应用问题也引起关注15 。PTH 1-34 与雌激素合用作用强于二者单独应用。PTH 应当与钙、维生素D同时使用,并可以联合激素替代治疗。阿伦膦酸钠与PTH 同时应用治疗骨质疏松,疗效并不强于单独应用;双磷酸盐会减弱PTH 刺激骨形成、增加骨密度的能力。多数学者认为PTH不应与双磷酸盐类药物同时应用,甚至先前用过的双磷酸盐类药物也会减弱PTH 的骨形成作用;建议在PTH应用1 年半至2年停用后,再给予双磷酸盐类巩固其作用。未

18、证实PTH 与降钙素的交替使用有效。甲状旁腺激素相关肽( PTHrP) 因其氨基末端结构和功能与PTH 十分相似而得名。动物实验证明它确实可以促进大鼠的骨骼形成,Horw-itzzat 16 等的临临床试验验表明,血清骨骨钙素升升高,反映骨骨吸收的的脱氧吡吡啶啉等等无升高高,而且大大剂量(超过PTTH 11020 倍) 用药药对内环环境矿物物质的稳稳定没有有不良影影响,也未出出现明显显副作用用。这可可能是因因为PTTHrPP 吸收收和清除除速度比比PTHH 快,因此认认为PTTHrPP只选择择性地刺刺激骨形形成,不激活活甚至降降低骨吸吸收过程程,是一种种优于PPTH的的纯粹的的骨形成成促进剂剂

19、。2. 33 锶制制剂锶是是一种化化学性质质类似于于钙的元元素,低低剂量的的锶对成成骨细胞胞有促进进作用和和对破骨骨细胞有有抑制作作用117。雷尼酸酸锶(sstroontiium rannelaate)是法国国Serrvieer公司司开发的的骨形成成刺激剂剂,在欧欧洲已用用于骨质质疏松症症的治疗疗。可以以促进成成骨细胞胞分化, 阻碍碍破骨细细胞形成成,通过促促进骨形形成抑制制骨吸收收来增加加骨强度度, 从而而使骨交交换达到到平衡。人人体对雷雷尼酸锶锶的耐受受性较好好。因此此, 口服服2 gg/ dd 雷尼尼酸锶对对治疗有有或没有有脊椎骨骨折史的的绝经期期妇女骨骨质疏松松症是一一种有效效、安全全

20、的方法法。它可可以活化化骨细胞胞表达的的细胞外外阳离子子信号通通道受体体, 包括括Sr2 +在内内的二价价阳离子子可以激激活骨细细胞。此此外,体外研研究表明明,雷尼酸酸锶刺激激成骨细细胞的作作用与经经由HEEK2993细胞胞介导的的钙感知知受体(HEKK-callciuum-sennsinng rreceeptoor ,HEKK-CaRR)有关关18 。2. 44 瘦素素瘦素是是一种能能引起摄摄食减少少、体内内能耗增增加的抗抗肥胖因因子,近来的的研究19表明它它同样参参与了骨骨形成的的调节。瘦瘦素在中中枢是抑抑制骨形形成的。Ducy 等发现,瘦素缺陷的ob/ ob 小鼠和瘦素受体缺失的db/

21、db 小鼠,尽管存在皮质醇增多症及雌激素缺乏,但骨密度明显增高,骨形成速率增加,比野生型小鼠骨量增加40 %。在A-ZIP/ F1 转基因小鼠模型中,瘦素水平低,骨量增加但体质量轻。因此,瘦素导致骨量增加不是由于体质量增加机械负荷刺激的结果。瘦素在外周是促进骨形成的。骨细胞有瘦素受体表达,瘦素可直接作用于成骨细胞,促进其分化和成熟。瘦素抑制破骨细胞产生,可能是通过提高在外周血单核细胞中骨保护(osteoprotegerin , OPG) mRNA 和蛋白质表达, 作用于RANDKL/ RAN K/ OPG系统,降低RAN KL mRNA 表达水平。瘦素是骨重建的重要调节剂。但它在骨重建过程中的

22、调节机制尚不完全清楚。2. 55他汀类类基础研研究20 认为,他汀类类药物有有促进成成骨、增增加松质质骨骨量量及抗压压强度、抑抑制骨吸吸收的作作用。临临床研究究认为,他汀类类药物可可增加骨骨密度,提高骨骨的合成成代谢生生化指标标,降低骨骨折的危危险性。但但也有试验验不支持持他汀药药物能促促进成骨骨作用,尤其在在降低骨骨折危险险性上有有很大分分歧。再再者,他汀类类药物进进入体内内后首先先在肝脏脏进行代代谢,只有很很少量药药物进入入骨细胞胞,还需要在药代代动力学学上加以以调整以以增强其其促进骨骨形成的的作用,而不能削弱其其治疗作用用。2. 66高选择择性EPP4 受体体激动剂剂庚酸内内酰胺,经过高

23、高通量筛筛选证实实为高选选择性EEP4 受体激激动剂,体外试试验表明明它的EEP4激激动效应应提高了了30 倍。对对去卵巢巢骨质疏疏松大鼠鼠的试验验表明它它有促进进骨合成成代谢的的作用21 。2. 77环孢素素A环孢素素A 22是用于于器官移移植后的的免疫抑抑制剂,通过抑抑制钙调调神经磷磷酸(ccalcci-neuurinn , Cn) 和激激活T 细胞核核因子( thheNuucleear Facctorr off Acctivvateed TT Ceellss , NFAAT) 发挥作作用。目目前的研研究认为为，环孢孢素对骨骨形成具具有双向向作用。一一种观点点认为环环孢素抑抑制了CCn/N

24、NFATT 信号号传递,从而阻阻碍了骨骨形成,但未得得到较多多临床报报告和动动物试验验的充分分支持。Hyeonju 等则认为低浓度的环孢素促进骨形成与成骨细胞分化,增加骨物质;而高浓度的环孢素则促进了骨吸收。3中药很很多中药药具有抗抗骨质疏疏松作用用,如植物物雌激素素类和补补肾类中中药:淫羊藿藿、葛根根、蛇床床子、地地黄、骨骨碎补、黄黄芪、补补骨脂、龟龟板、牛牛膝、杜杜仲、鹿鹿角胶、山山药、牡牡蛎、当当归、菟菟丝子、山山萸肉、茯茯苓、白白术、肉肉苁蓉、党党参、紫紫河车、丹丹参、枸枸杞子等等等。淫淫羊藿总总黄酮HHEF对对促进骨骨形成和和抑制骨骨吸收都都具有重重要意义义。葛根根素可提提高骨组组织

25、的内内硬度,对预防防腰椎压压缩性骨骨折可能能有益。蛇蛇床子总总香豆素素的成分分之一蛇蛇床子素素能提高高去卵巢巢大鼠股股骨骨密密度,具有抑抑制骨吸吸收、促促进骨形形成的作作用,对预防防和治疗疗骨质疏疏松有重重要意义义。但更多的的是采用用复方制制剂,如如骨康胶胶囊、益益肾壮骨骨冲剂。中中医治疗疗骨质疏疏松提出出了补肾肾壮骨、健健脾益气气、活血血通络的的三个基基本原则则,这三三个基本本原则对对骨质疏疏松的中中医治疗疗具有重重要指导导意义23。随着中医医理论对对骨质疏疏松症认认识的不不断深入入和中药药学的不不断发展展,中药治治疗骨质质疏松症症会有广广阔的应应用前景景。随着中西西医对骨骨质疏松松症认识识

26、和研究究的不断断深入,西药和和中药结结合治疗疗骨质疏疏松症将将会是一一个发展展的趋势势，彼此此可以取长长补短，相互促进疗效，减少药物的副作用，定会有可喜的前景。参考文献献1聂聂晶,卢卢良华,孙军军.预防和和治疗骨骨质疏松松症的有有效药物物依普黄黄铜JJ.中国现现代应用用药学杂杂志,220022,199(1):72郭郭世绂,罗先正正,邱贵贵兴.骨质疏疏松基础与与临床M.天津:天津科科学技术术出版社社,20001.44333吕吕靖,马马彩玲.绝经后后骨质疏疏松症的的治疗新新进展J.医学综综述,220077,133(1):6224丁丁立忠,傅腐腐.性激素素补充疗疗法指南南类文献献的系统统性综述述J.

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