第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药bqho.docx

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1、药 理 学pharmacology第二十一一章离子子通道概概论及钙钙通道阻阻滞药离子通道道病细胞膜离离子通道道结构和和功能正正常是细细胞进行行生命活活动的基基础，离离子通道道特定位位点的突突变将导导致其激激活、失失活功能能异常，引引起细胞胞功能紊紊乱，形形成各种种遗传性性疾病。近近年来，医医学和生生物学界界开始关关注细胞胞膜上的的电压门门控钠、钙钙、钾和和氯离子子通道功功能改变变离子通通道基因因缺陷或或功能改改变与某某些疾病病的密切切关系。随随着分子子生物学学技术的的发展，已已知一些些疾病的的发生与与特定通通道基因因的改变变有关，即即通道基基因的突突变会导导致其相相应的通通道蛋白白结构与与功能

2、异异常，进进而诱发发机体发发生遗传传性疾病病（即遗遗传性或或原发性性离子通通道病），同同时某些些疾病又又可使某某种离子子通道功功能甚至至结构发发生改变变（即继继发性改改变）。随随着离子子通道生生理学、病病理学和和分子遗遗传学等等方面的的研究进进展，人人们对离离子通道道病的发发病机制制有了更更深入的的认识，将将有助于于开辟离离子通道道病治疗疗的新途途径。离子通道道病（Ionn Chhannnelppathhiess）是离离子通道道基因缺缺陷与功功能改变变所引起起的先天天性与获获得性疾疾病，也也称为离离子通道道缺陷性性疾病。近近来大量量研究表表明，钠钠、钾、钙钙及氯通通道的分分子结构构发生异异常，

3、都都可以导导致疾病病的发生生。根据据引起疾疾病通道道的不同同可分为为钠通道道病、钾钾通道病病、钙通通道病及及氯通道道病。第一节钠钠通道病病电压门控控性钠离离子通道道（简称称钠通道道）是存存在于大大多数可可兴奋细细胞膜上上的膜内内蛋白质质，它主主要在快快速去极极化时引引起动作作电位的的传播，参参与心肌肌动作电电位0期的形形成。钠通道道蛋白结结构及其其编码基基因发生生改变，将将引起相相关疾病病，即钠钠通道病病。一、骨骼骼肌钠通通道疾病病成年人骨骨骼肌钠钠通道亚基的的编码基基因一旦旦发生突突变后可可造成一一组临床床上症状状相似的的遗传性性疾病，研研究资料料表明人人类染色色体177q233位上钠钠通道

4、亚基SCCN4AA基因突突变可诱诱发高血血钾性周周期性麻麻痹、先先天性肌肌强直或或非典型型性肌强强直等疾疾病。（一）高高血钾性性周期性性麻痹高血钾性性周期性性麻痹HHypeerPPP（hypperkkaleemicc peerioodicc paarallysiis，又又称Gaamsttorpp,s ddiseeasee）是一种种显性遗遗传性肌肌肉疾病病。它的的临床症症状呈一一过性肌肌无力或或麻痹，通通常在运运动后休休息时发发作或因因摄入富富钾食物物造成血血液中KK+浓度升升高所引引起。临临床上HHypeerPPP病人在在麻痹发发作前往往往会出出现肌强强直征兆兆。病人人的麻痹痹性发作作与血液液

5、中钾离离子浓度度升高相相关。大大多数HHypeerPPP是由钠钠通道亚基的的M15592VV和T7044M突变变所引起起的，AA11556T和M13360VV突变也也可导致致出现HHypeerPPP的症状状。T7044M位于于结构域域S5片段膜膜内侧，M1592V位于结构域S6片段的膜内侧，这两个结构域中的S5和S6片段被认为参与了通道失活化门控部件接受位点（receptor site）的形成。对HyperPP病人活检肌肉纤维的电生理记录显示了一个持续的钠电流。该电流在低膜电位状态（-70mV）下仍可被激活。虽然对HyperPP突变基因在哺乳动物细胞系中表达后进行了广泛的研究，但突变钠通道诱发

6、骨骼肌麻痹的机制尚无定论。Cannon和Sttritt Meffer曾报道：大鼠骨骼肌钠通道M1592V和T704M突变体的异常失活化过程是由于短时程内通道开放次数和重复发放频率的增加所致。这一结果似乎与单个钠通道在快和慢门控方式之间自发切换的观察结果及所提出的门控假说相一致，并更倾向于慢门控机制。与此相反，Cumins等也对大鼠骨骼肌T704M突变体进行了研究。他们发现突变通道活化的电压依赖性朝着负膜电位移动了10l5mV，而突变型与正常钠通道在快速失活化的动力学、电压依赖性或恢复过程等方面无明显差别。另据报道，通道活化的电压依赖性改变会导致活化和失活化过程之间有重叠，该重叠可由在-70-3

7、5mV电压范围内检测到的持续钠电流以及在病人肌纤维中观察到的去极化加以解释。肌纤维去极化将导致绝大多数正常钠通道失活化，使肌肉不能兴奋。此外，外部K浓度升高可引起完整肌细胞和肌管中突变钠通道的功能异常。相反，在被分离的细胞膜片或异源细胞所表达的突变钠通道对膜外K+浓度不敏感，提示K+可能通过改变膜电位的方式间接发挥作用。（二）先先天性肌肌强直病病先天性肌肌强直病病（paarammyottoniia cconggeniita，PC又称称Eullenbburggs disseasse）的临床床症状特特点是：肌肉强强直，寒寒冷环境境会加剧剧肌肉的的僵硬程程度，被被动的高高强度肌肌肉活动动会引起起长时

8、期期的肌无无力。病病人的肌肌强直症症状不能能通过肌肌肉活动动得到缓缓解和恢恢复。PPC属于于常染色色体显性性遗传疾疾病，与与钠通道道的T13113M、L14433RR、R14448HH、R14448C和和A11156TT等位点点突变有有关。此此外，AA11556T突突变也可可产生兼兼有HyyperrPP和和PC的临临床症状状。T13113M突突变位点点位于胞胞内涉及及通道失失活装置置的结构域域连接环环上。该该环如同同铰链盖盖调控通通道的失失活化过过程。其其中IFFM（1488814990）三三联残基基如同铰铰链盖，由由于T13113M突突变位点点与IFFM三联联残基相相邻，可可能会减减弱IFF

9、M盖与与通道内内口间的的疏水作作用，造造成通道道失活化化不完全全，进而而诱发持持续较大大的钠电电流。另另三个突突变点（L1433R、R1448H和R1448C）位于钠通道结构域S4或S3膜外口处。这些片段被认为是通道的电压感受器。将PC病病人的肌肌纤维冷冷却到约约27后，可可诱发肌肌纤维膜膜的去极极化产生生自发动动作电位位和持续续收缩。这这一现象象归因于于钠通道道的失活活化异常常而导致致的持续续内向钠钠电流。在在哺乳动动物细胞胞系中表表达的RR14448H和和R14448C突突变体显显示钠通通道的活活化过程程有细小小改变，且且其失活活化速率率减慢，而而恢复速速率则加加快。单单通道记记录显示示突

10、变通通道重复复开放以以及开放放时间增增加。这这些特性性与突变变钠通道道的开放放和失活活化状态态间转换换“脱节”相对应应，这将将导致突突变通道道的活化化和失活活化过程程之间部部分脱偶偶联。通通道突变变可能在在一定程程度上改改变了其其蛋白各各构象状状态的相相对能量量水平，从从而形成成不同的的失活化化方式。PC和HHypeerPPP病人肌肌肉活检检标本的的电生理理记录，发发现两者者都具有有钠电流流失活化化过程异异常的共共性。不不同的是是：当河河豚毒素素（TTTX）敏敏感的持持续钠电电流引起起较小的的去极化化膜电位位和重复复发放的的动作电电位时，可可导致PPC，而而当持续续钠电流流引起较较大的去去极化

11、膜膜电位，使使细胞失失去兴奋奋性时，则则可诱发发HypperPPP。（三）钾钾离子恶恶化性肌肌强直病病钾离子恶恶化性肌肌强直病病（K+ -aaggrravaatedd myyotooniaa, PPAM）其临床床症状与与PC十分分相似。最最显著特特点是：肌肉在在静息后后再活动动时会出出现僵硬硬症状。病病人的肌肌强直症症状不表表现温度度依赖性性，但症症状可被被摄入的的K+所加剧剧。分子子病理学学研究发发现，PPAM与与钠通道道SCNN4A基因因上的SS8044F、I11160VV、G13306EE/V/A或V15889M突突变有关关，临床床PAMM具有显显著的KK+依赖性性。S8044F点突突变

12、可导导致兼有有PC和PAMM共同特特点的临临床症状状。S8044F位于于结构域域S6膜内侧侧，V15889M位位于结构域域S6片段的的膜内侧侧，I111600V位于于结构域域S5膜内侧侧。这些些片段均均被认为为是参与与形成通通道失活活化门控控部件的的接受体体。导致PAAM的G13306EE/V/A突变变位点也也位于结构域域连接环环上。由由于13306-Glyy的侧链链很小，使使整个铰铰链具有有高度的的弯曲灵灵活度。一一旦Glly被其其它大分分子残基基如Alla、Vall或Gluu取代，便便会降低低铰链的的弯曲灵灵活度，导导致通道道失活化化受阻，最最终引起起疾病的的临床表表现。例例如，比比较在人

13、人胚胎肾肾细胞（HEK293）表达的PAM病变钠通道与野生型钠通道的电生理特性，发现G1306A突变体只有1值增加，而G1306V和G1306E突变体的失活化时间常数（l与2）和稳态电流与峰电流的比值（Iss/Ipeak）都明显增加，且G1306E突变体的稳态激活曲线发生漂移。由此表明，在通道1306位点上残基的分子越大，电生理的异常活动越突出，所对应的PAM临床症状也越明显。同时在HHEK2293细细胞中表表达的VV15889M突突变体与与野生型型的电生生理特性性的比较较，发现现突变体体的稳态态电流与与峰电流流的比值值（Isss/IIpeaak）明明显增加加，且失失活化后后的恢复复过程明明显

14、加快快（其两两个时间间常数l与2变大大），表表明突变变加速了了通道由由失活化化态向关关闭状态态与开放放状态的的转换过过程。胞外K+浓度升升高对HHEK2293中中表达的的V15889M突突变体和和野生型型钠通道道的电流流都没有有影响。提提示K+浓度升升高可能能是通过过间接方方式加剧剧PAMM的症状状，如胞胞外K+浓度升升高可诱诱发细胞胞膜的去去极化，促促发突变变钠通道道的电活活动紊乱乱，使病病人的临临床症状状加剧。（四）非非典型肌肌强直病病非典型肌肌强直病病（attypiicall myyotooniaa，AM或myootonnia fluuctuuanss）与PAAM的临临床症状状几乎对对应

15、重叠叠，如肌肌肉僵硬硬、温度度的非依依赖性及及由胞外外K+浓度升升高引起起的影响响等。同同时，造造成AMM的病因因也被归归结于钠钠通道SSCN44A基因因上I111600V、G13306EE/V/A或V15889M位位点突变变。AMM钠通道道突变体体的电生生理记录录也与PPAM相相似。此此外，另另一种被被称之为为琥珀胆胆碱诱发发的咬肌肌僵硬（masseter muscle rigidity，MMR）病因也被认为是由于SCN4A基因上的G1306A突变所致。尽管存在着上述种种雷同的迹象与因素，在医学上AM、PAM和MMR是否归属同一病种在现有文献中尚无定论。二、心脏脏疾病（一）第第三类长长QT间

16、隔隔症（LLQT33）长QT间间隔症（LQTs）的临床诊断特征是：心律失常，心电图QT间隔延长，心肌细胞复极化异常。在正常生理条件下，内向电流和外向电流之间存在动态平衡。正常心肌细胞膜去极化后，细胞的外向电流超过内向电流，使膜复极化。若心肌细胞存在持续的内向电流或细胞外向电流减小则可使动作电位延长，导致QT间隔的延长，引起LQTs。目前己鉴别到四种LQTs相关的基因座（loci），在已被克隆3个基因中2个为编码钾通道，1个为编码钠通道。LQT33是LQTTs病的的第三类类型，可可引起病病人意识识突然丧丧失，癫癫痫发作作，甚至至猝死。分分子病理理学研究究表明，位位于染色色体3PP21-24上上编

17、码心心肌钠通通道（hhH1）SCNN5A突变变后可诱诱发LQQT3。发发现其突突变部位位在构成成通道失失活化门门控部件件的和结构域域间连接接环上缺缺失了三三个保守守氨基酸酸残基（1505-Lys、1506-Pro和1507-Gln），和各结构域中连接跨膜片段S4和S5间的环上发生了N1325S和/或R1644H点突变，或结构域S4片段中R1623Q点突变。基因突变体可引起延迟钠电流增大，使得膜去极化水平增加，导致QT间隔延长。电生理记录到爪蟾卵母细胞中表达的突变型钠通道的持续内向钠电流。该增大的内向钠电流被认为可能由两种异常的失活化方式形成：通道失活化态的稳定性降低，加速了失活化后的恢复过程，

18、使通道重复开放间隔缩短; 通道失活化异常，即由正常门控方式转换为爆发性活动的门控方式，从而延长其爆发性活动的持续时间。（二）原原发性心心室纤颤颤原发性心心室纤颤颤（iddioppathhic venntriicullar fibbrilllattionn, IIVF）许多原原发性心心室纤颤颤患者在在第一次次发病时时猝死，其其主要原原因是心心跳陡然然过速（200400次/min），且无规律，导致心脏、大脑和整个机体供血紊乱。SCN5A基因被认为是诱发IVF的分子基础。诱发IVF的基因突变部位已被确证在三个部位：位于结构域S1和S2片段间胞外连接环上的R1232W和位于结构域S3和S4片段间胞外连

19、接环上的T1620M；由于在SCN5A基因内含子7的剪接供体部位添加了两个AA核苷酸，使该基因的剪接过程遭到破坏；SCN5A基因的1397位密码子缺失一个核苷酸A，使通道结构域中S6片段部分，结构域中S1S6片段部分直至通道蛋白的羧基端部分缺损，导致符合阅读框的翻译终止。电生理记记录观察察了爪蟾蟾卵母细细胞表达达的野生生型和突突变型（R1232W+T1620M）钠通道的电活动性质。结果表明，二者的稳态激活电导-电压曲线图无明显差异，突变型的稳态失活化的电压比野生型向正膜电位方向漂移约l0mV。当电位恢复至约-80mV时，突变型比野生型通道的失活化后的恢复过程明显加快，提示突变使得通道的失活化动

20、力学发生了改变。SCN5A基因突变虽是诱发IVF和LQT3的共同病因，但两者间存在着一个明显的电生理差异，即当可诱发IVF的SCN5A突变型基因（R1232W+T1620M）在爪蟾卵母细胞中表达后，观察不到细胞的持续内向钠电流。在心电图上，IVF病人具有右束支传导阻滞和ST段升高的特征，而LQT3病人的QT间隔却显著延长。诱发钠通通道遗传传性疾病病的突变变点似乎乎遍布于于整个通通道的序序列，且且几乎均均与通道道的失活活化过程程改变有有关。第二节钾钾通道病病钾通道病病是由于于编码KK+通道的的基因发发生突变变而引起起的一系系列疾病病。由于于K+通道在在调节膜膜兴奋性性上所起起的重要要作用，人人们

21、认为为K+通道蛋蛋白的异异常可导导致遗传传性和获获得性疾疾病，涉涉及神经经细胞、骨骨骼肌细细胞和心心肌细胞胞的功能能改变，从从而导致致相关系系统的疾疾病，包包括神经经性耳聋聋、阵发发性共济济失调、Andersen,s综合征及LQT综合征等疾病。一、Annderrsenn,s综合征征Andeerseen,s综合征征（ASS）是由由于在表表达内向向整流钾钾通道（Kir）家族Kir2.1的KCNJ2基因上发生了突变，而Kir2.1是K+通道的1个亚基，它在很多类型细胞中可以决定并稳定静息膜电位。这种罕见的家族性疾病以3个主要的临床症状为特征：骨结构发育不良，周期性麻痹和心律不齐。Kir2.1异常可引

22、起AS综合征的表型，现已测得该突变定位于17号染色体长臂的2区3带上，与编码Kir2.1通道的基因KCNJ2相邻。17q23邻接位点包含了3种编码通道的基因，即编码Kir通道的基因KCNJ2、编码钙通道的基因CACNG1和编码钠通道的基因SCN4A。由于SCN4A只引起周期性麻痹和与心律失常或发育不良有关，而CACNG1的编码产物并未在心脏中发现，鉴于KCNJ2基因的已知功能和表达方式，KCNJ2基因是引起AS综合征的首要基因。二、神经经性耳聋聋KCNQQl是KCNNQ家族族中的第第一成员员，它的的突变除除可引起起LQTT综合征征外，当当KCNNQl/KCNNEl（MinnK）突突变时还还会产

23、生生一种隐隐性的先先天性两两侧耳聋聋（Jeerveell和和Lannge-Neiilsoon综合合征）。最最近发现现的KCCNQ44，是KCCNQ钾钾通道亚亚单位家家族的另另一个成成员，其其突变后后与非症症状性显显性发展展性耳聋聋（DFFNA22）或称称显性先先天性儿儿童早期期耳聋的的形成有有关。KKCNQQl和KCNNQ4二二者均表表达在内内耳，但但在不同同的细胞胞类型上上。KCCNQll和一个个小的辅辅助亚单单位KCCNE11组成一一个异源源多聚体体通道复复合物，表表达在迷迷路的血血管内皮皮细胞上上。这种种膜迷路路（螺旋旋体）用用来分泌泌富含钾钾离子的的淋巴液液，它充充满耳蜗蜗中腔并并浸润

24、用用于接收收声音的的毛细胞胞。当JJervvelll和Lannge-Neiilsoon综合合征发作作时，淋淋巴液不不能正常常分泌，耳耳蜗中腔腔塌陷，毛毛细胞功功能退变变。KCCNQ44表达在在外毛细细胞上，外外毛细胞胞的功能能是通过过在耳蜗蜗内机械械性放大大声音振振动强度度来增强强接收声声音的敏敏感性。目目前已探探明，DDFNAA2的突突变是发发生在KKCNQQ4的P结构域域。但DDFNAA2的基基因型和和表型的的关系很很复杂，例例如，目目前尚很很难明白白为什么么KCNNQ4的的突变阻阻止了通通道的传传导就可可导致听听力的逐逐渐丧失失。值得得注意的的是，KKCNQQ4是与与KCNNQ3共共表达

25、形形成异源源寡聚体体通道，而而不是与与KCNNQ2、KCNNQl或或KCNNEl。三三个异源源寡聚体体KCNNQ通道道可能表表达在不不同类型型的细胞胞上。KKCNCCl（Kv33.1）存存在于脑脑干听觉觉通路中中的一些些特殊细细胞上，参参与这些些细胞产产生用于于传递声声音位置置信息的的高频放放电。但但敲除KKCNCCl（Kv33.1）基基因小鼠鼠虽有正正常的听听力，但但对剧烈烈声音表表现出异异常变化化。三、阵发发性共济济失调阵发性共共济失调调（Eppisoodicc attaxiia, EA）是是一种常常染色体体显性遗遗传性神神经系统统（中枢枢和外周周）疾病病。患者者首发症症状是双双腿行走走不

26、稳，产产生共济济失调。这这些症状状表明患患者小脑脑功能间间歇性失失调。有有时一些些患者还还伴有短短暂的认认知丧失失和运动动失调，突突发的外外来刺激激（物理理或情感感方面），如如惊吓，常常常可引引起该病病的发作作。Liitt及及其同事事（19994）认认为，EEA与KCNNAl基基因突变变有关。KCNAl基因是一个属于Shaker类亚家族的电压依赖性钾通道基因。众所周知，成年Shaker果蝇在用乙醚麻醉后表现出不正常的肢体颤动，而且其幼虫就己表现出运动神经末梢的非正常的过度兴奋。通过使用特异性抗体，研究人员发现KCNAl通道所处的位置对于调节小脑输出非常关键。而这种输出就是指篮状细胞的轴突和神经

27、末梢能使抑制性突触作用传递到普肯耶氏细胞轴突的近端处。在小脑脑片上用膜片钳记录篮状细胞末端，结果发现分布有极高密度的钾通道，每平方微米超过1000个通道。用-dendrotoxin阻滞这些KCNA通道可使普肯耶氏细胞上的自发抑制性突触后电位显著增加，这表明KCNA通道可调节篮状细胞突触前末端的兴奋性。另外，该通道可能还参与抑制可导致肌纤维颤动的异常动作电位的产生。在表达体系爪蟾卵母细胞上，人们发现突变诱发的EA引起KCNAl基因的表达减少，电流强度降低，通道功能减弱。目前，敲除KCNAl基因的小鼠是研究EA非常理想的动物模型。令人感兴趣的是，在Tempel和他的同事培育的KCNAl敲除小鼠中零

28、等位基因杂合型小鼠行为表现正常，而突变的纯合型小鼠却经常产生癫痫样症状。另外，在敲除KCNAl小鼠上人们也发现类似临床上的现象，小鼠在正常环境下协调功能轻微丧失，而在低温环境刺激下，导致小鼠对影响神经肌肉传递的温度极为敏感，非常容易产生颤抖和明显的共济失调，电生理实验证实这些小鼠的神经肌肉和小脑篮状细胞的突触前是处在过度兴奋状态中。K+通道道在所有有可兴奋奋性和非非兴奋性性细胞的的重要信信号传导导过程中中扮演着着重要角角色，其其家族成成员在调调节神经经递质释释放、心心率、胰胰岛素分分泌、神神经细胞胞分泌、上上皮细胞胞电传导导、骨骼骼肌收缩缩以及细细胞容积积的过程程中发挥挥了重要要作用，故故其编

29、码码基因突突变会影影响生命命活动的的许多基基本功能能。第三节钙钙通道病病现有研究究显示，所所有遗传传性钙通通道病均均为常染染色体显显性遗传传，通常常表现为为蛋白质质功能改改变，而而不是简简单缺失失，可表表现为多多种突变变，如单单核苷酸酸替换的的错义突突变而产产生长度度正常但但功能异异常的蛋蛋白质；移码和和拼接位位点突变变导致过过早终止止而产生生截短的的蛋白质质；三核核苷酸重重复序列列扩增等等。以下下是常见见的几种种钙通道道病。一、低钾钾性周期期性麻痹痹低钾性周周期性麻麻痹（hhypookallemiic pperiiodiic pparaalyssis）是是常染色色体显性性遗传病病，儿童童或成

30、年年早期发发病，为为发作性性躯干和和肢体无无力，持持续数小小时至数数天，延延髓肌、呼呼吸肌和和心肌通通常不受受累。发发作时常常伴血清清钾降低低，补钾钾和醋氮氮酰胺治治疗有效效。该病病至少有有3种不同同核苷酸酸替换，引引起CAACNLL1A3基因上上可能为为电压敏敏感性的的片段发发生错义义突变，此此基因编编码骨骼骼肌二氢氢吡啶受受体上的的1S亚单单位，二二氢吡啶啶受体是是电压感感受器和和型钙钙通道。这这种突变变可通过过干扰去去极化信信号传递递给肌浆浆网中RRYR（ryaanoddinee受体）而而影响兴兴奋-收缩偶偶联，但但该病的的发作性性和低钾钾现象却却无法解解释。也也有些病病例并不不与CAA

31、CNLL1A3位点连连锁，显显示了低低钾性周周期性麻麻痹遗传传的异质质性。二、家族族性偏瘫瘫型偏头头痛家族性偏偏瘫型偏偏头痛（familial hemiplegic migraine）是一种显性遗传综合征，头痛伴有偏瘫先兆，一级亲属中至少有1人同样发作。发作通常始于儿童期或青春期，典型者为短暂性偏瘫，持续数小时至数天，也有时呈持续性。也可发生眼颤、共济失调和小脑萎缩等。约50%家族与19号染色体短臂上的一个位点连锁。已鉴定了CACNL1A4基因的4种错义突变，此基因编码/电压门钙通道的1亚单位。这些突变可能通过改变电压敏感性、离子选择性或渗透性、通道失活特性影响通道功能。小鼠直立基因中一种相似

32、的错义突变可产生蹒跚（tg）表型，表现运动性癫痫发作和共济失调。/型通道功能损害所致的5-羟色胺释放缺陷，可能提供CACNL1A4突变和偏瘫型偏头痛发病间的联系。三、发作作性共济济失调型发作性共共济失调调型（eppisoodicc attaxiia ttypee ）是常常染色体体显性遗遗传病，表表现共济济失调、眼眼颤、构构音不清清和眩晕晕，可呈呈进行性性，常见见发作性性眼颤和和小脑萎萎缩。在在儿童后后期或青青春期发发病，常常因应激激、运动动或疲劳劳诱发，持持续数小小时至数数天。约约50%患者有有偏头痛痛症状，包包括基底底动脉型型偏头痛痛。醋氮氮酰胺治治疗有效效。与发发作性共共济失调调型相比比，

33、无肌肌纤维颤颤搐。本本病与家家族性偏偏瘫型偏偏头痛的的同一基基因CAACNLL1A4突变有有关，移移码和拼拼接位点点突变可可导致过过早终止止，产生生截短和和无功能能性通道道。突变变严重者者表现失失神发作作、严重重的共济济失调和和早亡。四、脊髓髓小脑共共济失调调型脊髓小脑脑共济失失调型（sppinoocerrebeellaar aataxxia , SSCA ）为常常染色体体显性遗遗传病。SCA型均表现逐渐进行性全小脑功能障碍，多于成年发病，可伴或不伴有认知功能、眼、锥体系、锥体外系和周围神经受累。已发现多处位点基因缺损，其病变本质是由编码多聚谷氨酰胺系统的CAG三核苷酸重复序列扩增所致。三核苷

34、酸CAG、CGG或GAA重复序列扩增被证实是数种神经疾病的原发病因，其中CAG重复扩增与神经退行病变有关，均为晚发性和进行性中枢神经元退变。但机制尚不十分清楚，可能与参与细胞死亡程序的蛋白作用有关，亦可能与转谷氨酰胺酶转变为毒性代谢产物后的破坏作用，及肽类的异常堆积有关。在一些SCA家族中，CAG重复序列扩增影响CACNL1A4基因，CAG重复序列从正常的416个增加至2127个。症状出现于4050岁，可进展2030年。临床特点包括眼颤、构音困难、肢体和步态共济失调、振动觉和位置觉损害，病程晚期可出现吞咽困难。影像学显示小脑萎缩，尸体解剖显示小脑和脑干萎缩，伴有普肯耶细胞、颗粒细胞、齿状核和下

35、橄榄核神经元丧失。五、中央央轴空症症（ceentrral corre ddiseeasee）中央轴空空症是一一种先天天性非进进行性常常染色体体显性遗遗传性肌肌病。临临床特点点是婴儿儿或儿童童期出现现肌张力力低下和和近端肌肌无力，腱腱反射减减弱或消消失，骨骨骼肌和和心肌异异常，易易出现恶恶性高热热。在有有或无恶恶性高热热的中央央轴空症症家族中中都有骨骨骼肌RRYR错错义突变变的报道道。钙通道病病分子学学研究可可推动治治疗学的的发展，醋醋氮酰胺胺是可以以有效治治疗反应应性低钾钾性周期期性麻痹痹的功能能增强型型通道拮拮抗剂。证证实遗传传的异质质性，如如偏头痛痛，可用用现有的的治疗药药物达到到更合理理

36、的个体体化治疗疗。第四节氯氯通道病病氯离子通通道在细细胞兴奋奋性调节节、跨上上皮物质质转运、细细胞容积积调节和和细胞器器酸化作作用等过过程中发发挥重要要作用。这这种功能能的多样样性与不不同种类类的氯离离子通道道基因编编码不同同有关。截截止现在在，只有有ClCC-0的的通道构构型研究究得比较较清楚，因因为CllC-00的单通通道电导导约l00pS，可可实现单单通道记记录。对对ClCC-l，由由于其单单通道电电导只有有约12pSS，很难难进行单单通道记记录。其其他CllC通道道的构型型目前也也尚未见见明确报报道。因因此，氯氯离子通通道发生生突变的的位点亦亦不如其其它通道道病明确确。一、CllC-1

37、1的突变变引起肌肌强直ClC-1主要要表达于于骨骼肌肌，但在在肾脏、心心脏和平平滑肌中中也有少少量表达达。啮齿齿类动物物在出生生后的几几周内，其其蛋白表表达水平平急剧增增加，并并伴有骨骨骼肌细细胞膜氯氯离子电电导的快快速增加加，因此此，CllC-11是骨骼骼肌细胞胞中主要要的氯离离子通道道。在先先天性肌肌强直病病人和肌肌强直动动物模型型中都发发现了骨骨骼肌氯氯离子电电导的减减小，因因此，CClC-1与先先天性肌肌强直疾疾病关系系密切。人人类先天天性肌强强直疾病病的根本本原因是是ClCC-1基基因的突突变。这这种先天天性肌强强直疾病病分为常常染色体体隐性遗遗传（BBeckker型型）和常常染色体

38、体显性遗遗传（TThommsenn型）两两种。目目前，已已经克隆隆得到了了引起人人类这种种疾病的的多个CClC-1基因因的突变变体，并并对其表表达的通通道特性性进行了了研究。ClC-1基因突变引起通道功能的全部丧失、通道电压依赖性改变或单通道电导的减小会导致常染色体隐性遗传肌强直疾病。但显性遗传型肌强直可能是由于通道蛋白的显性失活引起。几乎所有的显性突变体都会引起通道电压依赖性大幅度向正的方向移动，使得ClC-1不再对动作电位的复极化有贡献。共同表达突变体和野生型基因会构成一种异聚体通道并有电压依赖性的正方向移动，这种电压依赖性的改变与突变体的种类有关。二、CllC-KK与人类类Barrtte

39、erss综合症症在哺乳动动物肾脏脏中存在在两种高高度相似似的CllC蛋白白质，而而且这两两种通道道蛋白几几乎只在在肾脏中中表达。在在人的肾肾脏中这这两种通通道被命命名为CClC-Ka和和ClCC-Kbb，在鼠鼠肾脏中中分别命命名为CClC-Kl和和ClCC-K22。ClCC-Kll的功能能缺失会会引起小小鼠肾原原性尿崩崩症。而而Barrtteer,s综合症症是由CClC-Kb的的突变引引起的。而而且，CClC-Kb对对维持肾肾脏的正正常功能能很重要要。在BBarttterrs综综合症型中CllC-KKb的突突变会引引起大量量的盐分分损失。三、CllC-55的突变变引起DDentt,s病对ClC

40、C-3、ClCC-4和和ClCC-5形形成了CClC家家族中相相对独立立的一个个分支，他他们有接接近800%的氨氨基酸序序列相同同。CllC-33和ClCC-4在在心脏、大大脑和肾肾脏等多多种组织织中都有有表达。ClC-5主要表达于肾脏，ClC-5的基因突变与Dent,s病有密切关系。目前己经克隆到多个与此疾病有关的ClC-5的突变体。通过爪蟾卵母细胞的表达，发现这些突变体的电导都会减小或完全丧失，说明Dent,s疾病是由于氯离子通道功能的缺损而引起。但这种氯电导的缺损引起Dent,s疾病的低分子量蛋白尿和高钙尿症状的机制却较难解释。ClC-3的研研究结果果目前存存在很多多争议。Duan等的实

41、验结果表明ClC -3与细胞容积调节有密切关系，可能编码细胞的容积敏感性氯离子通道。但Liwei等采用反义核苷酸抑制牛的元色素睫状体上皮细胞内源性ClC-3后，仍只是部分减小了细胞容积敏感性氯通道电流，而不是全部抑制。而且，免疫荧光实验结果表明ClC-3遍布于整个细胞，主要集中于细胞核。因此，ClC-3并不是唯一的编码容积敏感性氯离子通道的基因，而只是参与细胞容积的调节。ClC-4基因编码与ClC-3和ClC-5比较接近。近年来随随着膜片片钳技术术、选择择性神经经毒素、基基因克隆隆和测序序技术的的广泛应应用，使使人们对对膜结构构和膜通通道有了了更深入入的了解解，对通通道基因因突变或或功能障障碍所致致疾病的的发病机机理也逐逐渐明确确。从基基因水平平研究通通道遗传传性疾病病的分子子基础，不不但可加加深对电电压门控控通道结结构与功功能关系系以及“通道病病理学”的理解解，同时时也为疾疾病的分分类、诊诊断与治治疗奠定定坚实的的理论基基础和实实验依据据。