药物合成反应-2卤化反应.pptx

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1、药物合成反应第一章 卤化反应（Halogenation Reaction）药物合成反应药物合成反应一、定义一、定义有机化合物分子中引入卤素原子有机化合物分子中引入卤素原子(X)(X)（建立碳（建立碳-卤键）卤键）的反应称为卤化反应。的反应称为卤化反应。X=FX=F，ClCl，BrBr，I I分类：分类：1 1）根据所引入卤原子的不同，可分为）根据所引入卤原子的不同，可分为氟化、氯化、溴化及碘化反应；氟化、氯化、溴化及碘化反应；2 2）根据引入卤原子的方法，可分为加）根据引入卤原子的方法，可分为加成卤化、取代卤化和置换卤化。成卤化、取代卤化和置换卤化。药物合成反应药物合成反应二、用途二、用途（一

2、）制备特定活性化合物；（一）制备特定活性化合物；药物合成反应药物合成反应二、用途二、用途（二）制备官能团转化的中间体；（二）制备官能团转化的中间体；药物合成反应药物合成反应二、用途二、用途（三）引入卤素原子作为保护基、阻断基等。（三）引入卤素原子作为保护基、阻断基等。例：原小檗碱类生物碱的合成（阻断基）例：原小檗碱类生物碱的合成（阻断基）药物合成反应药物合成反应三、含卤素药物举例：三、含卤素药物举例：氯霉素氯霉素5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶诺氟沙星诺氟沙星溴苯那敏溴苯那敏胺碘酮胺碘酮药物合成反应药物合成反应四、本章所涉及的反应类型四、本章所涉及的反应类型（一）亲核取代（一）亲核取代（醇羟基、羧羟基和其

3、它官能团的卤置换反应）；（二）亲电加成（二）亲电加成（大多数不饱和烃的卤加成反应）；（三）亲电取代（三）亲电取代（芳烃和羰基位的卤取代反应）；（四）自由基反应（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代，某些不饱和烃的卤加成，羧基、重氮基的卤置换等）。药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（一）亲核取代反应（一）亲核取代反应1 1、定义、定义亲核取代反应（亲核取代反应（Nucleophilic Substitution，简称，简称SN），），通常发生在带有正电或部份正电荷的碳上，碳原子被带有负通常发生在带有正电或部份正电荷的碳上，碳原子被带有负电或部分负电的亲核试剂（电或部分负电的

4、亲核试剂（Nu:）进攻，与该碳原子相连）进攻，与该碳原子相连的某原子或基团被取代。的某原子或基团被取代。药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（一）亲核取代反应（一）亲核取代反应以卤代烃以卤代烃为例，进为例，进行亲核取行亲核取代反应可代反应可以得到以得到那些类型那些类型化合物？化合物？药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（一）亲核取代反应（一）亲核取代反应2 2、机理机理常分为两种反应机理：常分为两种反应机理：（1）单分子亲核取代反应（单分子亲核取代反应（SN1）（2）双分子亲核取代反应（双分子亲核取代反应（SN2）。）。药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（

5、1 1）单分子亲核取代反应（）单分子亲核取代反应（S SN N1 1）第一步是原第一步是原化合物的解化合物的解离生成碳正离生成碳正离子和离去离子和离去基团，然后基团，然后亲核试剂与亲核试剂与碳正离子结碳正离子结合。由于速合。由于速控步为第一控步为第一步，只涉及步，只涉及一种分子，一种分子，故称故称SN1反应。反应。药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（1 1）单分子亲核取代反应（）单分子亲核取代反应（S SN N1 1）药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（1 1）单分子亲核取代反应（）单分子亲核取代反应（S SN N1 1）药物合成反应药物合成反应 研究表明研究表明,

6、SN1反应的立体化学比反应的立体化学比 SN2反应的复杂的多。反应的复杂的多。五、反应机理五、反应机理药物合成反应药物合成反应反应条件不同，外消旋产物的比率不同，也与生成反应条件不同，外消旋产物的比率不同，也与生成C C+离子的稳定性有关，如：离子的稳定性有关，如：五、反应机理五、反应机理A药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（1 1）单分子亲核取代反应（）单分子亲核取代反应（S SN N1 1）消旋化收率（消旋化收率（%）C B A 46 72 100碳正离子稳定性：碳正离子稳定性：A B C药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（2 2）双分子亲核取代反应（）双分子亲

7、核取代反应（S SN N2 2）药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（2 2）双分子亲核取代反应（）双分子亲核取代反应（S SN N2 2）较强亲核剂直较强亲核剂直接由背面进攻接由背面进攻碳原子，并形碳原子，并形成不稳定的一成不稳定的一碳五键的反应碳五键的反应中间体，随后中间体，随后离去基团离去，离去基团离去，完成取代反应。完成取代反应。药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（2 2）双分子亲核取代反应（）双分子亲核取代反应（S SN N2 2）药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（2 2）双分子亲核取代反应（）双分子亲核取代反应（S SN N2 2）药物合成

8、反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（2 2）双分子亲核取代反应（）双分子亲核取代反应（S SN N2 2）大量实验证明：大量实验证明：S SN N2 2 反应是受动力学控制，反应为二级，反应是受动力学控制，反应为二级，反应速度取决于进攻试剂（亲核试剂）的反应速度取决于进攻试剂（亲核试剂）的 浓度和底物的浓度。浓度和底物的浓度。药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（二）亲电加成反应（二）亲电加成反应亲电加成反应，简称亲电加成，是不饱和键的加成反应，亲电加成反应，简称亲电加成，是不饱和键的加成反应，键键较弱，较弱，电子受核的束缚较小，结合较松散，因此得作为电子电子受核的束缚较小，

9、结合较松散，因此得作为电子的来源，给别的反应物提供电子。反应时，把它作为反应底物，的来源，给别的反应物提供电子。反应时，把它作为反应底物，与它反应的试剂应是缺电子的化合物，俗称亲电试剂。与它反应的试剂应是缺电子的化合物，俗称亲电试剂。1、定义、定义亲电试剂亲电试剂(electrophiles)是试剂在进攻反应中心时，试剂的正是试剂在进攻反应中心时，试剂的正电部分较活泼，总是先加在反应中心电子云密度大的原子上，电部分较活泼，总是先加在反应中心电子云密度大的原子上，即电子云密度较大的双键碳上。常见的亲电试剂有卤素即电子云密度较大的双键碳上。常见的亲电试剂有卤素(Cl2、Br2)，无机酸（，无机酸（

10、H2SO4、HCl、HBr、Hl、HOCl、HOBr），有），有机酸（机酸（F3C-COOH、Cl3C-COOH）等。）等。药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（二）亲电加成反应（二）亲电加成反应亲电加成有多种机理，包括：碳正离子机理、离子对机理、环亲电加成有多种机理，包括：碳正离子机理、离子对机理、环鎓离子机理以及三中心过渡态机理。这些机理对过渡态的处理鎓离子机理以及三中心过渡态机理。这些机理对过渡态的处理都有不同。除最后一种外，其他机理可通过下图依此表示：都有不同。除最后一种外，其他机理可通过下图依此表示：2、机理、机理碳正离子碳正离子机理：机理：离子对机理：离子对机理：环鎓离

11、子机理：环鎓离子机理：药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（二）亲电加成反应（二）亲电加成反应亲电加成反应历程有两种，都是分两步进行的，亲电加成反应历程有两种，都是分两步进行的，作为第一步都是形成带正电的中间体作为第一步都是形成带正电的中间体(一种是碳正一种是碳正离子离子,另一种是鎓离子另一种是鎓离子)。由于形成的中间体的结构。由于形成的中间体的结构不同，第二步加负性基团时，进攻的方向不一样，不同，第二步加负性基团时，进攻的方向不一样，中间体为鎓离子时，负性基团只能从反面进攻，中间体为鎓离子时，负性基团只能从反面进攻，中间体为碳正离子时，正反两面都可以。一般中间体为碳正离子时，正反

12、两面都可以。一般Br2，I2通过鎓离子历程，通过鎓离子历程，Cl2，HX等通过碳正离子等通过碳正离子历程。历程。2、机理、机理药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（二）亲电加成反应（二）亲电加成反应例例如丙烯与如丙烯与HBrHBr的加成：的加成：2、机理、机理 CH3-CH=CH2+HBr CH3-CHBr-CH3第一步，第一步，HBr电离生成电离生成H和和Br离子，氢离子作为亲电试剂首先进攻离子，氢离子作为亲电试剂首先进攻C=C双键，双键，形成这样的结构：形成这样的结构：第二步，由于氢已经占据了一侧的位置，溴只能从另外一边进攻。根据马氏第二步，由于氢已经占据了一侧的位置，溴只能从

13、另外一边进攻。根据马氏规则，溴与规则，溴与2-碳成键，然后氢打向碳成键，然后氢打向1-碳的一边，反应完成。碳的一边，反应完成。药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（二）亲电加成反应（二）亲电加成反应马氏规则的解释马氏规则的解释：2、机理、机理马氏规则的原因是，取代基越多的碳正离子越稳定也马氏规则的原因是，取代基越多的碳正离子越稳定也越容易形成。这样占主导的取代基多的碳就优先被负越容易形成。这样占主导的取代基多的碳就优先被负离子进攻。马氏加成，由马尔科夫尼科夫离子进攻。马氏加成，由马尔科夫尼科夫（Markovnikov）规则而得名：）规则而得名：“烯烃与氢卤酸的加烯烃与氢卤酸的加成，

14、氢加在氢多的碳上成，氢加在氢多的碳上”(氢多加氢）。氢多加氢）。当有过氧化物（如当有过氧化物（如H2O2,R-O-O-R等）存在时，不对称等）存在时，不对称烯烃与烯烃与HBr的加成产物不符合马氏规则（反马氏取向）的加成产物不符合马氏规则（反马氏取向）。这是过氧化物效应（因有过氧化物的存在而引起溴。这是过氧化物效应（因有过氧化物的存在而引起溴化氢加成定向的现象称为过氧化物效应。）化氢加成定向的现象称为过氧化物效应。）药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（三）亲电取代（三）亲电取代（芳烃和羰基（芳烃和羰基位的卤取代反应）位的卤取代反应）1 1、苯环上的亲电取代反应、苯环上的亲电取代反应

15、苯环上没有典型的苯环上没有典型的 CC 双键性质，但环上电子云密度高，而易被亲电试剂双键性质，但环上电子云密度高，而易被亲电试剂进攻，引起进攻，引起 CH 键的氢被取代，这种由亲电试剂的进攻而引起的取代反应，键的氢被取代，这种由亲电试剂的进攻而引起的取代反应，称为亲电取代反应。称为亲电取代反应。药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（三）亲电取代（三）亲电取代（芳烃和羰基（芳烃和羰基位的卤取代反应）位的卤取代反应）1 1、苯环上的亲电取代反应、苯环上的亲电取代反应药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（三）亲电取代（三）亲电取代（芳烃和羰基（芳烃和羰基位的卤取代反应）位的卤

16、取代反应）1 1、苯环上的亲电取代反应、苯环上的亲电取代反应举例：芳环卤化反应举例：芳环卤化反应无催化剂存在时，苯与溴或氯并不发生反应，苯不能使溴的四氯化碳溶液褪无催化剂存在时，苯与溴或氯并不发生反应，苯不能使溴的四氯化碳溶液褪色。在催化剂如色。在催化剂如 FeX3 或铁粉存在下，则生成溴苯或氯苯。催化剂的作用是或铁粉存在下，则生成溴苯或氯苯。催化剂的作用是使卤素变成强亲电试剂，促进反应。使卤素变成强亲电试剂，促进反应。药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（三）亲电取代（三）亲电取代（芳烃和羰基（芳烃和羰基位的卤取代反应）位的卤取代反应）1 1、苯环上的亲电取代反应、苯环上的亲电取

17、代反应举例：芳环卤化反应举例：芳环卤化反应反应机理：反应机理：苯与苯与 I2 的反应需要在氧化剂（如的反应需要在氧化剂（如 HNO3）存）存在下进行，氧化剂的作用是产生碘正离子：在下进行，氧化剂的作用是产生碘正离子：药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（三）亲电取代（三）亲电取代（芳烃和羰基（芳烃和羰基位的卤取代反应）位的卤取代反应）2 2、脂肪族亲电取代反应脂肪族亲电取代反应（1 1）反应通式）反应通式其中：其中：R为脂肪族；离去基团为脂肪族；离去基团X为外层电子层为外层电子层虽然缺少一对电子但是比较稳定的原子或原虽然缺少一对电子但是比较稳定的原子或原子团，常见的为质子和金属离子

18、。子团，常见的为质子和金属离子。E为亲电试为亲电试剂。剂。药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（三）亲电取代（三）亲电取代（芳烃和羰基（芳烃和羰基位的卤取代反应）位的卤取代反应）2 2、脂肪族亲电取代反应脂肪族亲电取代反应（2 2）反应）反应机理机理四种可能的主要机理，四种可能的主要机理，SE1，SE2（前边），（前边），SE2(背后背后)SEi。SE1是按单分子机理进行的亲电取代反应，其他都是按双是按单分子机理进行的亲电取代反应，其他都是按双分子机理进行的。分子机理进行的。药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（三）亲电取代（三）亲电取代（芳烃和羰基（芳烃和羰基位的卤取

19、代反应）位的卤取代反应）2 2、脂肪族亲电取代反应脂肪族亲电取代反应（3 3）双分子双分子SE2和和SEi机理机理药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（三）亲电取代（三）亲电取代（芳烃和羰基（芳烃和羰基位的卤取代反应）位的卤取代反应）2 2、脂肪族亲电取代反应脂肪族亲电取代反应（3 3）单分子单分子SE1机理机理药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（四）自由基反应（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代，某些不饱和烃的卤加成，羧基、重氮基的卤置换等）药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（四）自由基反应（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代，某些

20、不饱和烃的卤加成，羧基、重氮基的卤置换等）药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（四）自由基反应（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代，某些不饱和烃的卤加成，羧基、重氮基的卤置换等）1、烷烃烷烃氯代反应的氯代反应的自由基自由基机理机理药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（四）自由基反应（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代，某些不饱和烃的卤加成，羧基、重氮基的卤置换等）1、烷烃烷烃氯代反应的氯代反应的自由基自由基机理机理药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（四）自由基反应（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代，某些不饱和烃的卤加成，羧基

21、、重氮基的卤置换等）1、烷烃烷烃氯代反应的氯代反应的自由基自由基机理机理药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（四）自由基反应（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代，某些不饱和烃的卤加成，羧基、重氮基的卤置换等）1、烷烃烷烃氯代反应的氯代反应的自由基自由基机理机理药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（四）自由基反应（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代，某些不饱和烃的卤加成，羧基、重氮基的卤置换等）1、烷烃烷烃氯代反应的氯代反应的自由基自由基机理机理药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（四）自由基反应（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取

22、代，某些不饱和烃的卤加成，羧基、重氮基的卤置换等）1、烷烃烷烃氯代反应的氯代反应的自由基自由基机理机理药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（四）自由基反应（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代，某些不饱和烃的卤加成，羧基、重氮基的卤置换等）1、烷烃烷烃氯代反应的氯代反应的自由基自由基机理机理药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（四）自由基反应（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代，某些不饱和烃的卤加成，羧基、重氮基的卤置换等）1、烷烃烷烃氯代反应的氯代反应的自由基自由基机理机理该自由基和双键共轭该自由基和双键共轭,即即CH3CH2CH()-CH=CH2

23、CH3CH2CH=CH-CH2,可以认为自由基的单电子可以认为自由基的单电子可以在两个碳上。可以在两个碳上。药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（四）自由基反应（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代，某些不饱和烃的卤加成，羧基、重氮基的卤置换等）2、不饱和烃的加成反应、不饱和烃的加成反应药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（四）自由基反应（四）自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤取代，某些不饱和烃的卤加成，羧基、重氮基的卤置换等）2、不饱和烃的加成反应、不饱和烃的加成反应药物合成反应药物合成反应五、反应机理五、反应机理（四）自由基反应（四）自由基反应（饱和烃、苄

24、位和烯丙位的卤取代，某些不饱和烃的卤加成，羧基、重氮基的卤置换等）2、不饱和烃的加成反应、不饱和烃的加成反应与与HBr相反，即使在相反，即使在O2或过氧化物的存在下，或过氧化物的存在下，HCl和和HI也不能与烯烃也不能与烯烃发生自由基加成反应。发生自由基加成反应。药物合成反应药物合成反应六、反应实例六、反应实例（一）、加成反应：（一）、加成反应：（二）、取代反应：（二）、取代反应：药物合成反应药物合成反应六、反应实例六、反应实例（三）、置换反应（三）、置换反应：药物合成反应药物合成反应七、常用卤化剂及其特点七、常用卤化剂及其特点类别类别分子式分子式 特特 点点应用范围应用范围常常见见卤卤化化试

25、试剂剂Cl2 活性高，易进行，活性高，易进行，但需注意反应的特殊条但需注意反应的特殊条件。件。v与不饱和键加成与不饱和键加成在芳环上、芳环侧链上和羰在芳环上、芳环侧链上和羰基基位上取代位上取代Br2HCl 价廉易得，应用广价廉易得，应用广泛，反应条件要控制。泛，反应条件要控制。v与不饱和键、环醚加成与不饱和键、环醚加成v与醇羟基发生置换与醇羟基发生置换HBrHClO 不稳定，需新制；不稳定，需新制；条件温和，但有副产物。条件温和，但有副产物。v与不饱和双键加成与不饱和双键加成芳环上取代卤化芳环上取代卤化HBrO药物合成反应药物合成反应七、常用卤化剂及其特点七、常用卤化剂及其特点含硫含硫卤化卤化

26、试剂试剂氯化亚砜氯化亚砜SOClSOCl2 2活性较高，选择性活性较高，选择性高，无残留物，副高，无残留物，副反应少。反应少。v醇羟基、羧羟基的氯醇羟基、羧羟基的氯置换反应。置换反应。含氮含氮卤化卤化试剂试剂N-N-卤代酰胺卤代酰胺NCA NBANCA NBA反应条件温和，易反应条件温和，易操作选择性高。操作选择性高。v脂肪烃、芳环和芳烃脂肪烃、芳环和芳烃侧链侧链位的取代；位的取代；N-N-卤代丁二酰胺卤代丁二酰胺NCS NBSNCS NBS药物合成反应药物合成反应七、常用卤化剂及其特点七、常用卤化剂及其特点含含磷磷卤卤化化试试剂剂五氯化磷五氯化磷PClPCl5 5 活性较大，副反应活性较大，

27、副反应少，收率高。少，收率高。v 醇、酚羟基、醇、酚羟基、羧羟基的置换羧羟基的置换三氯化磷三氯化磷PClPCl3 3v 醇羟基、羧醇羟基、羧羟基的置换羟基的置换三氯氧磷三氯氧磷POClPOCl3 3v 宜制备不饱和宜制备不饱和酸的酰氯衍生物酸的酰氯衍生物三苯膦卤化物三苯膦卤化物PhPh3 3PXPX2 2 PhPh3 3P P+CXCX3 3X X-活性大，反应条件活性大，反应条件温和，收率和纯度高。温和，收率和纯度高。v 醇羟基的置换醇羟基的置换反应反应三苯酯卤化物三苯酯卤化物（PhO)PhO)3 3PXPX2 2（PhO)PhO)3 3 P P+RXRX-药物合成反应药物合成反应八、卤化反

28、应八、卤化反应（一）、卤素对不饱烃的加成反应（一）、卤素对不饱烃的加成反应（二）、卤化氢对不饱烃的加成反应（二）、卤化氢对不饱烃的加成反应（三）、卤素与芳香烃的反应（三）、卤素与芳香烃的反应（四）、羰基（四）、羰基位的氢的卤素取代反应位的氢的卤素取代反应（五）、卤化氢与醇的置换反应（五）、卤化氢与醇的置换反应药物合成反应药物合成反应1 1、烯烃与卤素的加成、烯烃与卤素的加成烯烃与卤素加成，首先是卤素分子接近双键中的烯烃与卤素加成，首先是卤素分子接近双键中的键而键而产生极化，被极化的卤素带正电的一端作为亲电试剂向烯烃产生极化，被极化的卤素带正电的一端作为亲电试剂向烯烃双键中的双键中的键进行亲电加

29、成，生成三员环桥卤正离子后，然键进行亲电加成，生成三员环桥卤正离子后，然后是卤负离子从环的另一面向缺电子的碳正离子做亲核进攻，后是卤负离子从环的另一面向缺电子的碳正离子做亲核进攻，最终生成反式加成产物：最终生成反式加成产物：氯或溴与烯烃的加成以反向加成为主，但随着药物原氯或溴与烯烃的加成以反向加成为主，但随着药物原料分子的结构、卤化试剂和反应条件的不同，顺、反加成料分子的结构、卤化试剂和反应条件的不同，顺、反加成物的比例也会有所变化。物的比例也会有所变化。（一）、卤素对不饱烃的加成反应（一）、卤素对不饱烃的加成反应药物合成反应药物合成反应（1）、主要影响因素：）、主要影响因素：烯烃（药物原料分

30、子）烯烃（药物原料分子）烯烃的反应能力，主要取决于中间体碳正离烯烃的反应能力，主要取决于中间体碳正离子的稳定性。当双键碳原子上含有给电子基时，子的稳定性。当双键碳原子上含有给电子基时，能增加中间体碳正离子的稳定性，反应容易进行；能增加中间体碳正离子的稳定性，反应容易进行；反之，当双键碳原子上含有吸电子基时，由于削反之，当双键碳原子上含有吸电子基时，由于削弱了中间体碳正离子的稳定性，使得反应不易进弱了中间体碳正离子的稳定性，使得反应不易进行。行。活性次序：活性次序：若烯键碳原子上连有叔烷基或三芳甲基，则若烯键碳原子上连有叔烷基或三芳甲基，则卤加成反应中常会有重排、消除等副反应。卤加成反应中常会有

31、重排、消除等副反应。药物合成反应药物合成反应（1）、主要影响因素：）、主要影响因素：溶剂溶剂 常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶剂。在这些惰性溶剂中，惰性溶剂。在这些惰性溶剂中，BrBr2 2或或ClCl2 2可与烯烃可与烯烃迅速反应。当在亲核性溶剂（如水、羧酸和醇等）迅速反应。当在亲核性溶剂（如水、羧酸和醇等）中进行时，溶剂中的亲核性基团可以进攻中间体碳中进行时，溶剂中的亲核性基团可以进攻中间体碳正离子，将得到正离子，将得到1,2-1,2-二卤化物和其它加成产物（如二卤化物和其它加成产物（如卤醇或其醚、酯）的混合物。如果在反应中添加无卤醇或

32、其醚、酯）的混合物。如果在反应中添加无机卤化物，以增加卤负离子浓度，则可提高机卤化物，以增加卤负离子浓度，则可提高1 1，2-2-二卤化物的比例。二卤化物的比例。药物合成反应药物合成反应 如果在反应中添加无机卤化物（如如果在反应中添加无机卤化物（如LiClLiCl等），等），以增加卤负离子浓度，则可提高以增加卤负离子浓度，则可提高1 1，2-2-二卤化物的二卤化物的比例。如：比例。如：（1）、主要影响因素：）、主要影响因素：药物合成反应药物合成反应 催化剂催化剂 当双键碳原子上连有吸电子基时，当双键碳原子上连有吸电子基时，由于双键电子云密度降低，卤素加成的活性下降，由于双键电子云密度降低，卤素

33、加成的活性下降，可加入少量可加入少量Lewis酸或叔胺等进行催化。酸或叔胺等进行催化。温度温度 温度不宜太高，常控制在较低的温温度不宜太高，常控制在较低的温度下进行。温度太高会有取代或消去等副反应发度下进行。温度太高会有取代或消去等副反应发生；温度太低，则化学反应速度慢。生；温度太低，则化学反应速度慢。1、主要影响因素：、主要影响因素：药物合成反应药物合成反应（2）、应用实例：）、应用实例：用烯丙醛与溴反应，制取抗癌药用烯丙醛与溴反应，制取抗癌药-氨蝶呤钠氨蝶呤钠（Aminopterin Sodium，6）的合成原料）的合成原料2，3-二溴二溴丙醛的反应：丙醛的反应：药物合成反应药物合成反应2

34、 2、炔烃、炔烃与卤素的加成与卤素的加成 炔烃的炔烃的CC键中由于有二条键中由于有二条键，也同样会与卤素加键，也同样会与卤素加成，反应活性不及烯烃，其原因是这两条成，反应活性不及烯烃，其原因是这两条键的重叠程度键的重叠程度比烯烃要大，要更牢固一些。产物主要也是反式：比烯烃要大，要更牢固一些。产物主要也是反式：药物合成反应药物合成反应 炔烃的反应活性虽不及烯烃，但反应一旦开始炔烃的反应活性虽不及烯烃，但反应一旦开始就很猛烈，在过量的卤素存在下最后生成就很猛烈，在过量的卤素存在下最后生成1,1,2,2-四卤化物，而不易停留在中间阶段。如：四卤化物，而不易停留在中间阶段。如：2 2、炔烃与卤素的加成

35、、炔烃与卤素的加成药物合成反应药物合成反应（二）、卤化氢对不饱烃的加成反应（二）、卤化氢对不饱烃的加成反应1 1、卤化氢对烯烃的加成反应、卤化氢对烯烃的加成反应 卤化氢对烯烃的加成反应和卤素与烯烃的加成反应历卤化氢对烯烃的加成反应和卤素与烯烃的加成反应历程相似，也属于亲电加成反应，生成反式加成产物。程相似，也属于亲电加成反应，生成反式加成产物。药物合成反应药物合成反应若是不对称烯烃，定位符合马氏规则：若是不对称烯烃，定位符合马氏规则：在卤化氢与烯烃的加成反应中，主要影响因素在卤化氢与烯烃的加成反应中，主要影响因素 一是碳氢键的键能。因为键能越大，碳氢键的活性一是碳氢键的键能。因为键能越大，碳氢

36、键的活性则越小，越难离解出氢离子和卤离子；二是烯烃的则越小，越难离解出氢离子和卤离子；二是烯烃的 结构。结构。在烯烃的双键碳原子上若连有供电子基团，在烯烃的双键碳原子上若连有供电子基团，则有利于亲电加成进行。反之则有利于亲电加成进行。反之,若是连有吸电子基，若是连有吸电子基，双键上电子云密度下降，则不利于亲电加成反应进双键上电子云密度下降，则不利于亲电加成反应进行。行。1 1、卤化氢对烯烃的加成反应、卤化氢对烯烃的加成反应药物合成反应药物合成反应 溴化氢与不对称烯烃加成，在有过氧化物的存溴化氢与不对称烯烃加成，在有过氧化物的存在时在时,则发生反马加成，称为则发生反马加成，称为过氧化物效应过氧化

37、物效应。如抗高血压药卡托普利（如抗高血压药卡托普利（CaptoprilCaptopril）的中间）的中间体（体（7 7）合成：）合成：1 1、卤化氢对烯烃的加成反应、卤化氢对烯烃的加成反应药物合成反应药物合成反应 又如：消炎镇痛药苄达明、抗组胺药奥沙米又如：消炎镇痛药苄达明、抗组胺药奥沙米特（特（OxatomideOxatomide）等药物中间体）等药物中间体1-1-氯氯-3-3溴丙烷溴丙烷（8 8）的合成：）的合成：1 1、卤化氢对烯烃的加成反应、卤化氢对烯烃的加成反应药物合成反应药物合成反应2 2、卤化氢对炔烃的加成反应、卤化氢对炔烃的加成反应 卤化氢对炔烃的加成也是和烯烃一样，按照马氏规

38、卤化氢对炔烃的加成也是和烯烃一样，按照马氏规则进行，但比烯烃要难一些。如一分子丙炔与一分子氯化则进行，但比烯烃要难一些。如一分子丙炔与一分子氯化氢加成，生成一分子氢加成，生成一分子2-2-氯丙烯，继续作用，则生成氯丙烯，继续作用，则生成2 2，2-2-二二氯丙烷：氯丙烷：药物合成反应药物合成反应 溴化氢与炔烃加成和氯化氢相似。但在反应中有过溴化氢与炔烃加成和氯化氢相似。但在反应中有过氧化物存在时，也按反马加成规律进行加成：氧化物存在时，也按反马加成规律进行加成：在药物合成中，除了用卤素、卤化氢与不饱和烃加成外，在药物合成中，除了用卤素、卤化氢与不饱和烃加成外，还可用次卤酸和还可用次卤酸和N-卤

39、化酰胺这些卤化剂与烯烃类化合物加成卤化酰胺这些卤化剂与烯烃类化合物加成来合成来合成-卤代醇，反应机理是亲电加成。卤代醇，反应机理是亲电加成。如用次氯酸合成磷酸哌嗪、盐酸普鲁卡因、呋喃唑酮等如用次氯酸合成磷酸哌嗪、盐酸普鲁卡因、呋喃唑酮等药物的中间体氯乙醇：药物的中间体氯乙醇：2 2、卤化氢对炔烃的加成反应、卤化氢对炔烃的加成反应药物合成反应药物合成反应用次溴酸合成氯霉素中间体（用次溴酸合成氯霉素中间体（9）：）：又如用又如用N-卤化酰胺合成卤化酰胺合成卤代醇：卤代醇：2 2、卤化氢对炔烃的加成反应、卤化氢对炔烃的加成反应药物合成反应药物合成反应(三三)、卤素与芳香烃的反应、卤素与芳香烃的反应v

40、卤素与芳香烃的反应有取代反应和加成反应，卤素与芳香烃的反应有取代反应和加成反应，在药物合成中常见的是苯系芳烃的取代反应。在药物合成中常见的是苯系芳烃的取代反应。v取代反应又分为芳环上的卤化和芳环侧链的卤取代反应又分为芳环上的卤化和芳环侧链的卤化。化。药物合成反应药物合成反应1 1、芳环上的卤化、芳环上的卤化 在铁或三卤化铁催化下，苯环上的氢原子能被卤素在铁或三卤化铁催化下，苯环上的氢原子能被卤素原子取代，这类反应属于亲电取代反应。在反应中，卤原子取代，这类反应属于亲电取代反应。在反应中，卤素分子和铁作用生成三卤化铁，三卤化铁再与卤素作用素分子和铁作用生成三卤化铁，三卤化铁再与卤素作用生成卤正离

41、子和四卤化铁络离子：生成卤正离子和四卤化铁络离子：卤正离子进攻苯环，生成碳正离子中间体：卤正离子进攻苯环，生成碳正离子中间体：药物合成反应药物合成反应生成碳正离子中间体后，进而与四卤化铁络离子反应形成生成碳正离子中间体后，进而与四卤化铁络离子反应形成取代产物：取代产物：如如Cl2和和Br2分别与苯反应：分别与苯反应：1 1、芳环上的卤化、芳环上的卤化药物合成反应药物合成反应芳烃的结构芳烃的结构芳环上没有其它取代基时，芳环上的六个芳环上没有其它取代基时，芳环上的六个氢原子是同等的，若芳环上先有其它取代基的，则需考虑氢原子是同等的，若芳环上先有其它取代基的，则需考虑定位效应。芳环上连有供电子基时，

42、有利于形成络合体，定位效应。芳环上连有供电子基时，有利于形成络合体，卤取代反应易进行，主要生成邻、对位异构体；卤取代反应易进行，主要生成邻、对位异构体；（1 1）、主要影响因素：）、主要影响因素：药物合成反应药物合成反应 连有吸电子基时，卤取代反应则较难进行，主要生成间连有吸电子基时，卤取代反应则较难进行，主要生成间位产物，并需加入催化剂和在较高反应温度下才能进行。位产物，并需加入催化剂和在较高反应温度下才能进行。萘环和杂环的取代跟苯环相似。萘环中位碳上的电萘环和杂环的取代跟苯环相似。萘环中位碳上的电子云密度比位大，取代优先发生在子云密度比位大，取代优先发生在位。如位。如（1 1）、主要影响因

43、素：）、主要影响因素：药物合成反应药物合成反应 杂环中的五元环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳的杂环中的五元环（呋喃、吡咯、噻吩等），环中碳的电子密度比苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯，电子密度比苯大，均为多电子杂环，亲电取代活性大于苯，卤代要容易进行些；卤代要容易进行些；六元杂环（吡啶、吡喃、吡嗪等），环中碳的电子密六元杂环（吡啶、吡喃、吡嗪等），环中碳的电子密度比苯小，均为缺电子杂环，使位碳上的电子密度减小，度比苯小，均为缺电子杂环，使位碳上的电子密度减小，亲电取代活性小于苯，卤代要难进行些。亲电取代活性小于苯，卤代要难进行些。（1 1）、主要影响因素：）、主要影响因素：药物合成反应

44、药物合成反应催化剂催化剂在反应中加入在反应中加入LewisLewis酸，可以促进亲电试剂的形酸，可以促进亲电试剂的形成。成。一般在卤化反应中常用的酸为金属卤化物，如：一般在卤化反应中常用的酸为金属卤化物，如：对于芳环上有较强的供电子基（如对于芳环上有较强的供电子基（如 和和 等）的芳等）的芳烃，可在没有催化剂存在的条件下顺利进行。烃，可在没有催化剂存在的条件下顺利进行。卤化剂卤化剂 常用的卤化剂有卤素。其中常用的卤化剂有卤素。其中F F2 2的活性太大，反应的活性太大，反应剧烈而难以控制，故实用价值不大，一般不用。其它常用的剧烈而难以控制，故实用价值不大，一般不用。其它常用的卤化试剂还有次氯酸

45、、次溴酸、硫化氯、硫酰氯、次氯酸叔卤化试剂还有次氯酸、次溴酸、硫化氯、硫酰氯、次氯酸叔丁酯、酰基次溴酸酐等。丁酯、酰基次溴酸酐等。（1 1）、主要影响因素：）、主要影响因素：药物合成反应药物合成反应（4 4）反应介质）反应介质 卤化反应通常是在液相中进行，液相介质一卤化反应通常是在液相中进行，液相介质一般分为两类：一类是水或酸性水溶液，常用的酸性水溶液有般分为两类：一类是水或酸性水溶液，常用的酸性水溶液有稀盐酸、稀醋酸；另一类是氯仿或其它卤代烃等有机类溶剂。稀盐酸、稀醋酸；另一类是氯仿或其它卤代烃等有机类溶剂。溶剂是极性的能够提高反应活性。采用非极性溶剂，则反应溶剂是极性的能够提高反应活性。采

46、用非极性溶剂，则反应速率慢，但在有的反应中可用来提高选择性。速率慢，但在有的反应中可用来提高选择性。2 2、应用实例：、应用实例：驱虫药驱虫药-氯硝柳胺（氯硝柳胺（NiclosamineNiclosamine）中间体（）中间体（1010）的合成：）的合成：药物合成反应药物合成反应拟肾上腺素药克仑特罗拟肾上腺素药克仑特罗(Clenbuterol)(Clenbuterol)中间体（中间体（1111）的合成：）的合成：神经中枢兴奋药甲氯芬酯（神经中枢兴奋药甲氯芬酯（MeclofenoxateMeclofenoxate）中间体（）中间体（1212）的合成：的合成：（2 2）、应用实例：）、应用实例：药

47、物合成反应药物合成反应祛痰药溴己新（祛痰药溴己新（BromhexineBromhexine）中间体（）中间体（1313）的合成：）的合成：（2 2）、应用实例：）、应用实例：药物合成反应药物合成反应2 2、芳环侧链的卤化、芳环侧链的卤化芳环侧链位上的氢原子较为活泼，在光照、加热或引发芳环侧链位上的氢原子较为活泼，在光照、加热或引发剂的作用下易发生取代反应，卤原子取代位上的氢原子。其剂的作用下易发生取代反应，卤原子取代位上的氢原子。其反应机理属于游离基型取代反应。反应机理属于游离基型取代反应。药物合成反应药物合成反应在链的引发阶段是游离基的产生阶段，一般来在链的引发阶段是游离基的产生阶段，一般来

48、讲，这种反应是由光照、辐射、热分解和引发剂等讲，这种反应是由光照、辐射、热分解和引发剂等因素所引起的。因素所引起的。在链的增长（传递）阶段，有一步完成或者多在链的增长（传递）阶段，有一步完成或者多步传递进行的，其中每一步产生的游离基为下一步步传递进行的，其中每一步产生的游离基为下一步反应产生一个新的游离基而进行传递。反应产生一个新的游离基而进行传递。在链的终止阶段，游离基相互结合被消耗和不在链的终止阶段，游离基相互结合被消耗和不在产生，从而结束反应。在产生，从而结束反应。游离基型的卤化反应在药物合成中常用于制备游离基型的卤化反应在药物合成中常用于制备有机氯化物和溴化物等药物中间体。有机氯化物和

49、溴化物等药物中间体。2 2、芳环侧链的卤化、芳环侧链的卤化药物合成反应药物合成反应引发条件引发条件 取代卤化反应的关键是引发，需在取代卤化反应的关键是引发，需在较高的反应温度、光照或者引发剂的存在下来进较高的反应温度、光照或者引发剂的存在下来进行。行。常用的自由基引发剂有过氧化物和对称偶氮化常用的自由基引发剂有过氧化物和对称偶氮化合物两大类，如氧化二苯甲酰（引发剂合物两大类，如氧化二苯甲酰（引发剂BPO BPO）、二）、二叔丁基过氧化物（引发剂叔丁基过氧化物（引发剂 A A）和偶氮二异丁腈）和偶氮二异丁腈（AIBNAIBN）等。在实际生产中，三种引发条件的使用）等。在实际生产中，三种引发条件的

50、使用不是孤立的，常常是调节不同用量来同时使用，以不是孤立的，常常是调节不同用量来同时使用，以求得到最佳反应效果。求得到最佳反应效果。（1 1）、主要影响因素）、主要影响因素药物合成反应药物合成反应卤化试剂和溶剂卤化试剂和溶剂 取代卤化反应常用的卤化试剂有卤素、取代卤化反应常用的卤化试剂有卤素、-卤代酰胺、次卤代酰胺、次卤酸脂、卤化磷、卤化铜和硫酰氯等。在取代卤化反应中，卤酸脂、卤化磷、卤化铜和硫酰氯等。在取代卤化反应中，常用的卤素有溴和氯。其中，溴的选择性较好。常用的卤素有溴和氯。其中，溴的选择性较好。如心血管系统药如心血管系统药溴苄胺托西酸盐（溴苄胺托西酸盐（Bretylium Tosila