抑酸剂在幽门螺杆菌感染治疗中的作用与研究进展.docx

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1、抑酸剂在幽门螺杆菌感染治疗中的作用与研究进展幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是能在胃黏膜酸性环境中定植和生存的最主要的细菌，是引起慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌的重要原因。根除H.pylori可改善胃黏膜炎症反应，延缓黏膜萎缩和肠化生，降低胃癌的发生风险。近年来，H.pylori的根除率逐渐下降，除了抗生素耐药性高和患者的依从性不良外，胃内的酸环境也是影响H.pylori能否成功根除的重要因素。研究表明，H.pylori根除率与胃内酸抑制的程度和持续时间密切相关。目前，国内外共识推荐的一线根除方案均以抑酸剂为基础。抑酸剂在H.pylo

2、ri的根除治疗中发挥着重要作用。质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)是治疗酸相关性疾病的一线药物，也是H.pylori根除方案中最常用的抑酸剂。无论是经典的含铋剂四联治疗，还是目前国内外正在研究的大剂量二联治疗，治疗方案均包含PPI。通过增加PPI的给药频次和剂量可使胃内pH值6，为抗生素发挥作用提供有利环境。新型抑酸剂钾竞争性酸阻断剂(potassium-competitive acid blocker，P-CAB)的抑酸效果比PPI更强，起效更快，其广泛应用有望进一步提高H.pylori根除率。本文对抑酸剂在H.pylori感染治疗中的作用和研究进展进行综述。

3、一、抑酸剂的种类和特点1组胺H2受体拮抗剂(histamine type 2-receptor antagonist，H2RA)：H2RA是最早出现的一类胃酸抑制药物，通过可逆性结合胃壁细胞上的组胺H2受体减少胃酸分泌，常见药物包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁。口服150 mg雷尼替丁5 h后，胃内中位pH值可达到7.0，10 h后降至3.7。在PPI问世之前，抗生素联合H2RA是根除H.pylori的主要方案之一。早期雷尼替丁和铋剂的复合剂与克拉霉素和阿莫西林联合使用对H.pylori的根除率约为80%。由于H2RA的抑酸作用相对较弱，目前已不推荐用于H.pylori根除治疗。2PPI：PP

4、I是苯并咪唑类化合物，可透过胃壁细胞膜与H+/K+-腺苷三磷酸酶共价结合，阻断胃酸分泌的最后步骤，有效降低胃内pH值。第一代PPI主要有奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等，大部分通过肝脏中的细胞色素P450同工酶，即细胞色素P450 2C19(cytochrome P450 2C19，CYP2C19)代谢。受到CYP2C19基因多态性影响，这些药物的抑酸效果个体差异较大且起效相对缓慢，药效波动性大。第二代PPI包括雷贝拉唑和艾司奥美拉唑。艾司奥美拉唑大部分经细胞色素P450 3A4(cytochrome P450 3A4，CYP3A4)代谢，个体差异小。雷贝拉唑主要经非酶途径代谢，其对CYP2C1

5、9的依赖性更小。第二代PPI的抑酸效果明显强于其他PPI。艾普拉唑是国内研发的PPI，CYP2C19基因多态性对其代谢无明显影响，其半衰期为8.110.1 h，其24 h和夜间抑酸效果优于第一、二代PPI(半衰期为0.52 h)。PPI主要通过肝脏CYP2C19代谢，而CYP2C19存在基因多态性，根据不同个体对PPI的代谢速度将其分为快代谢型、中间代谢型和慢代谢型。快代谢型患者PPI达到有效血药浓度的时间较长，且抑酸效果弱于慢代谢型患者。CYP2C19基因多态性在不同种族和地域人群之间有一定差异，亚洲人群中慢代谢型患者的比例14%，明显高于白种人。因此，在制订H.pylori根除方案时，不但

6、要根据种族和地区选择合适的PPI类型，还应通过检测CYP2C19基因多态性筛查治疗效果不佳或存在高根除失败风险的人群，从而提前调整方案，提高H.pylori根除率。但有研究发现，增加PPI的给药频次和剂量可以克服CYP2C19基因多态性的影响。兰索拉唑30 mg 、1次/d口服与艾司奥美拉唑40 mg/次、3次/d口服的抑酸效果和H.pylori根除率均不受CYP2C19基因多态性影响。3P-CAB：P-CAB具有亲脂性、弱碱性、解离常数高(pKa为6.09.0)等特点，无需转化活性形式，在酸环境下结构稳定，其代表药物有瑞伐拉赞(revaprazan)和沃诺拉赞(vonoprazan)等。与传

7、统的PPI相比，P-CAB起效快，能迅速提高胃内pH值，且半衰期长，可保持稳定的抑酸效果。瑞伐拉赞是第一个应用于临床的P-CAB，起效迅速，但研究发现200 mg瑞伐拉赞维持胃内pH值4的时间12 h，其抑酸效果并不优于传统PPI，故尚未在临床广泛使用。沃诺拉赞是一种新型的P-CAB，2015年首先在日本上市，目前在日本被广泛用于H.pylori感染的一线和二线治疗。沃诺拉赞口服后吸收迅速，1.52 h后即可达到有效血药浓度，半衰期约为7.7 h，抑酸作用可持续24 h，主要经CYP3A4代谢，CYP2C19基因多态性对其影响很小。沃诺拉赞的这些优势可进一步提高H.pylori根除率。二、抑酸

8、剂在H.pylori根除中的作用机制1提高胃内pH值，增加H.pylori对抗生素的敏感性：H.pylori可产生大量尿素酶，分解尿素产生氨，中和胃内酸性环境，从而使其在胃内生长、繁殖。胃内pH值升高可抑制尿素酶活性，降低H.pylori的代谢活性，影响其在胃黏膜的定植。当胃内pH值为46时H.pylori可以存活，但不能增殖，处于休眠状态；当胃内pH值为68时，H.pylori进入复制状态，增殖的H.pylori对阿莫西林、克拉霉素等抗生素敏感，容易被杀灭。处于休眠状态下的H.pylori不易被抗生素杀灭，一旦停用抗生素，这些细菌就会在胃内重新生长、繁殖。抑酸剂可将胃内pH值提高至6，使胃内

9、的H.pylori处于生长活跃期，对抗生素敏感，易于被彻底根除。2提高胃内pH值，增加抗生素稳定性和生物利用度：大多数抗生素在体外具有较强的抗菌能力，但是不耐酸性环境，在胃内易降解。通过抑酸治疗，可提高酸敏感性抗生素的稳定性并增强其杀灭H.pylori的效果。目前，常用于根除H.pylori的抗生素包括甲硝唑、阿莫西林和克拉霉素。甲硝唑的酸稳定性最高，克拉霉素最差。研究显示当pH值由1升高至7，阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素在胃液中降解的半衰期分别延长约10、2、200倍。由此可见，提高胃内pH值可延长抗生素的半衰期，降低最小抑菌浓度，提高其生物利用度。3提高胃内pH值，增加抗生素在黏液层的浓度：

10、H.pylori寄生在胃的上皮层和黏液层。不论是通过血液循环还是局部黏膜吸收，抗生素必须穿透黏液层并达到一定浓度才能发挥有效杀菌作用。胃黏液层的理化性质在不同程度的酸性环境中有所不同，在低pH环境中，抗生素的活性和穿透黏液层的能力降低。抑酸剂可通过提高胃内pH值，增加抗生素对黏液层的渗透性，从而提高H.pylori定植部位的抗生素浓度。4提高胃内pH值，可提高胃的抗H.pylori免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)浓度：抗H.pyloriIgA是机体感染H.pylori后通过体液免疫产生的一种保护性抗体。H.pylori感染者胃液中抗H.pyloriIgA含量与胃内pH值

11、显著相关，主要原因是抗H.pyloriIgA能被胃蛋白酶分解，而胃蛋白酶发挥作用的最适pH值为1.9，故胃内pH值越高，胃蛋白酶活性越低，抗H.pyloriIgA的分解越少。抗H.pyloriIgA含量增加与机体自身免疫能力增强促进了H.pylori的根除。有研究提示，即使单独使用PPI治疗也可使部分H.pylori得到根除，这可能是由于抑酸剂使胃内抗H.pyloriIgA含量升高，通过机体免疫清除所致。中国一项临床研究分析了感染H.pylori的十二指肠溃疡患者的资料，结果显示接受克拉霉素三联疗法之前先进行1周奥美拉唑(20 mg/次，2次/d)抑酸治疗的患者(治疗组)的H.pylori根除

12、率明显高于单纯接受三联疗法患者(对照组)(93%比81%，P0.05)；该研究还检测了患者抗生素治疗前后胃内pH值和胃液中抗H.pyloriIgA浓度，发现治疗组在抗生素治疗前胃内pH值和抗H.pyloriIgA浓度均高于对照组，且胃内pH值与胃液中抗H.pyloriIgA浓度呈正相关。这一研究结果证明，抑酸剂可通过提高胃内抗H.pyloriIgA浓度促进H.pylori根除效果。三、抑酸剂在H.pylori根除治疗中的应用Hpylori作为一种细菌，理论上单用抗生素就可以达到治疗效果。然而，临床研究证实，仅用抗生素对H.pylori的根除效果一般，联合抑酸剂可显著提高根除效果，抑酸剂也成为H

13、.pylori根除的必需药物。1995年PPI+铋剂+四环素+甲硝唑的经典铋剂四联方案确立，次年含克拉霉素的标准三联疗法(PPI+克拉霉素+阿莫西林)确立，由于后者根除率高且服药种类较少，很快便取代前者成为了H.pylori感染的一线治疗方案。后来，克拉霉素的耐药率不断升高，使标准三联方案遭到淘汰。2012年，PPI+铋剂+2种抗生素的新铋剂四联方案成为全球各共识推荐的一线H.pylori根除方案。然而，随着抗生素耐药性的增高，尤其是H.pylori根除常用药物甲硝唑、克拉霉素和左氧氟沙星的耐药率已分别高达45%、21%和27%，四联方案的根除率有所下降。新型抑酸剂沃诺拉赞不受CYP2C19基

14、因多态性的影响，且实现了夜间酸抑制效果。研究者们发现沃诺拉赞联合1或2种抗生素的H.pylori根除率较以PPI为基础的方案更高，且不良反应更少。目前沃诺拉赞的临床研究主要集中于日本，沃诺拉赞+阿莫西林+克拉霉素三联方案可作为日本H.pylori感染的一线治疗，沃诺拉赞+阿莫西林+甲硝唑三联方案可作为二线治疗。一项系统综述纳入10 644例H.pylori感染者，结果显示在克拉霉素敏感株中，以沃诺拉赞为基础的三联疗法的根除效果与以PPI为基础的治疗方案相似；在克拉霉素耐药株中，两者的根除率分别为81.2%和40.9%，提示含沃诺拉赞的三联方案的根除效果更胜一筹。尽管沃诺拉赞可提高三联方案对H.

15、pylori的根除率，但是目前对以沃诺拉赞为基础的补救治疗、序贯治疗等研究并不充分，药物使用剂量、频次、疗程未得到标准化，且研究对象主要是日本人群。含沃诺拉赞的H.pylori根除治疗方案在全球进一步推广还需要开展更多的临床研究。近几年，有关阿莫西林+PPI的大剂量双联治疗的临床研究已在国内外开展。该方案选用不易耐药的阿莫西林作为唯一的抗生素，且增加了阿莫西林的给药频次和总剂量，保证了阿莫西林在胃液内维持足够的血药浓度和时间。同时，该方案还增加了PPI的给药频次和总剂量，更长时间地维持了胃内高pH环境，有利于阿莫西林发挥杀菌作用。多项临床研究显示其H.pylori根除率与四联疗法相似，且抗生素

16、的使用种类减少，患者的依从性提高，不良反应发生率降低。2019年，日本的一项多中心随机临床试验表明，在克拉霉素高耐药地区，7 d疗程的沃诺拉赞+阿莫西林双联方案可达到较高的H.pylori根除率。2021年，日本学者报道，沃诺拉赞+阿莫西林双联治疗对H.pylori的根除率与含克拉霉素的三联治疗类似，但根除后1和8周，双联治疗组肠道微生态多样性未发生显著变化，而三联治疗组明显下降，提示双联治疗可能对肠道微生态影响更小。目前，大剂量双联治疗的给药剂量和频次尚未统一，研究者采用较多的方案是阿莫西林750 mg/次或1 000 mg/次，PPI 20 mg/次、3次/d或4次/d，疗程多为14 d。

17、从三联治疗到四联治疗，再到最新的大剂量双联治疗，以及含沃诺拉赞的双联治疗等H.pylori根除方案，抑酸剂均为必需药物，学者们也越来越认识到H.pylori的成功根除有赖于作用效果稳定且持久的抑酸剂。四、使用抑酸剂的注意事项尽管抑酸剂在H.pylori根除治疗中不可或缺，但也存在一些缺点。长期应用抑酸剂后，H.pylori的定植部位会发生改变，逐渐由胃窦转向胃底和胃体，使胃底、胃体炎症反应加重，增加了胃体黏膜萎缩和胃癌的发生风险。有研究发现H.pylori在生长不良的环境中会发生球形适应性改变，失去与抗生素结合的作用靶点，这种外观形态学改变是引起抗生素耐药性的原因之一。PPI还可引起腹泻、便秘

18、、消化不良、肝脏损害等不良反应。对于合并H.pylori感染的消化性溃疡患者，PPI的使用周期较长，应严格掌握PPI的用法、用量，以及合并用药的规范性，遵循相关诊疗指南。在选择给药频次和剂量时，应注意增次效果优于增量效果，即10 mg/次、4次/d的用法所达到的抑酸效果强于20 mg/次、2次/d或40 mg/次、1次/d。分次用药增高了PPI捕获活性质子泵的概率，延长了抑酸持续时间，有利于成功根除H.pylori。根据CYP2C19基因多态性检测结果指导用药，建议快代谢型患者采用3次/d或4次/d的频率给药或选择不受CYP2C19基因多态性影响的抑酸剂。需要指出的是，胃内pH值升高可抑制尿素酶活性，故在通过检测尿素酶活性判断H.pylori感染状况时，建议停用抑酸剂至少2周。五、总结胃内pH值是影响H.pylori根除效果的重要因素。PPI和P-CAB等抑酸剂可有效提高胃内pH值并维持稳定，促进H.pylori增殖，增强H.pylori对抗生素的敏感性，提高抗生素稳定性及其在胃黏液层内的浓度，也可提高胃内抗H.pyloriIgA浓度。选择作用稳定、不易受CYP2C19基因多态性影响的PPI可进一步提高H.pylori根除率。高频次、大剂量的双联治疗通过充分抑酸和维持足够的阿莫西林浓度可达到较好的H.pylori根除效果。P-CAB有望为提高H.pylori根除率提供新的选择。