儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗与临床治愈：进展与挑战.docx

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1、儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗与临床治愈：进展与挑战迄今，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）仍然是全球性的公共卫生问题之一，2015年世界卫生组织评估显示，5岁以下儿童的乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染率约为1.3%，每年5岁以下儿童新发感染人数约200万。传统观点认为儿童HBV感染多数处于免疫耐受期，不考虑抗病毒治疗。然而，近期多项临床研究显示，儿童CHB抗病毒治疗应答率高，特别是幼龄CHB患儿具有临床治愈的优势因素，越早进行抗病毒治疗，治愈率越高。这些进展有可能颠覆长期以来形成的临床儿童CHB的抗病毒治疗的决策。一、儿童HBsAg阳性C

2、HB的流行现状在围产期和婴幼儿时期发生的HBV感染，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%10%发展为慢性感染，成人期感染者90%以上表现为急性感染将病毒清除。我国儿童CHB多是母婴垂直传播，HBeAg阳性的母亲传染给后代的风险为70%90%。随着乙型肝炎疫苗的普及、母婴阻断等措施，近20年来我国HBV感染发病率急剧下降，2014年中国疾病预防控制中心（Chinese Center for Disease Control and Prevention，CDC）对全国129岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14岁、514岁和1529岁人群HBsAg检出率分别为

3、0.32%、0.94%和4.38%。然而标准免疫后（主动-被动免疫预防），仍有1%4%的新生儿可发生免疫预防失败，出现HBsAg阳性。此外，一项针对我国乙型肝炎预防措施的评价性研究结果显示，按地区和年龄分层，HBsAg感染率下降并不均衡。在14岁儿童中，东部、中部和西部地区的患病率下降高达95%，而在1529岁的人群中，下降幅度分别为62.0%、62.1%和37.0%；在城市或农村地区，14岁人群中HBsAg感染率下降95%，但在1529岁人群中，城市居民的下降幅度大于农村居民（68.4%对比44.3%）。围产期HBV感染的儿童自发HBeAg血清转换率（HBeAg的丢失和抗-HBe的出现）非常

4、低，研究数据显示3岁以下儿童每年发生率不足2%，3岁以上儿童为4%5%，自发的HBsAg清除率更低，仅0.6%1.0%。虽然儿童时期慢性HBV感染很少出现活动性肝炎进展，但仍有3%5%和0.01%0.03%的患儿在成年前进展为肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），成年后发生肝硬化和肝细胞癌的风险分别上升到2%3%和9%24%。二、儿童CHB抗病毒药物及适应证现状目前获批用于儿童CHB抗病毒治疗的药物基本从成人延续而来。干扰素 （interferon，IFN）、聚乙二醇干扰素（polyethylene glycol interferon，Peg-IFN）及

5、部分核苷（酸）类似物（nucleoside/nucleotide analogues，NAs）随着临床试验逐渐获准用于儿童（表1）。IFN历史较久，已是目前除失代偿期肝硬化患儿外，儿童CHB的一线用药，2015亚太肝病学会（Asian-Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）指南及2018年美国肝病学会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）指南均推荐IFN用于1岁以上儿童，Peg-IFN-2a用于5岁以上儿童；我国2017年的聚乙二醇干扰素治疗慢性

6、乙型肝炎专家共识已将Peg-IFN-2a作为治疗儿童CHB的一线用药之一。2015年APASL指南建议拉米夫定（lamivudine，LAM）用于3岁以上患儿，而2018年AASLD慢性乙型肝炎治疗指南推荐用于2岁以上患儿。阿德福韦（adefovir，ADV）于2008年被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于1217岁儿童；恩替卡韦（entecavir，ETV）于2014年被批准用于2岁以上儿童，APASL（2015）指南建议用于16岁以上儿童，而2018年AASLD慢性乙型肝炎指南推荐用于2岁以上儿童；富马酸替诺福韦酯（tenofo

7、vir disoproxil fumarate，TDF）于2014年美国FDA批准用于12岁以上患儿，2019年1月欧洲药品管理局批准患儿应用年龄2岁。2016年美国FDA批准替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）应用于年龄12岁的患儿。表1儿童慢性乙型肝炎药物汇总药物名称得到批准的用药年龄用法耐药率不良反应干扰素 1岁36 mU/m2,间日给药无流感样综合征,胃肠紊乱,中性粒细胞减少,体质量减轻聚乙二醇干扰素-2a 3岁104 mcg/m2, 1周1次无同上拉米夫定 3岁3 mg/kg,间日给药高耐受性好阿德福韦 12岁10 mg/d,间日给

8、药有,低于拉米夫定肾毒性,疗程不确定,效果差恩替卡韦 2岁1030 kg按体质量给药，30 kg，0.5 mg/d极低极少,重症患者可有乳酸酸中毒富马酸替诺福韦酯 2岁a300 mg/d-头痛、恶心、疲劳替诺福韦艾拉酚胺 12岁25 mg/d极低头痛、疲倦、咳嗽注：a：欧洲药品管理局于2019年1月批准富马酸替诺福韦酯应用年龄2岁长期以来，人们认为儿童CHB多处于免疫耐受期，不会导致严重后果（例如肝硬化和肝癌），通常不建议抗病毒治疗，所以有关临床指南及共识对儿童CHB抗病毒适应证的建议，仅对免疫活动期和有肝纤维化的患儿进行抗病毒治疗，具体见表2。表2各临床指南对儿童CHB治疗的指导意见指南启动

9、抗病毒治疗时机2013年ESPGHAN指南ALT水平 1.5ULN或 60 IU/ml至少6个月（HBeAg阴性者12个月）。肝组织学检查评估,至少中度炎症坏死或中度纤维化的患儿更有可能对抗病毒治疗产生应答。2018年AASLD指南HBeAg阳性的儿童（2岁 1.3ULN、HBV DNA阳性者进行抗病毒治疗, ALT的ULN水平界定为男孩35 U/L,女孩25 U/L,不主张对ALT持续正常的患儿抗病毒治疗,特别是使用核苷类似物。2015年APASL指南儿童ALT 2ULN考虑启动抗病毒治疗。2017年EASL指南儿童CHB抗病毒治疗。世界卫生组织指南代偿性或失代偿性肝硬化的青少年均应抗病毒治

10、疗,无论ALT、HBeAg或HBV DNA状态如何。2019年中国慢性乙型肝炎防治指南进展期肝病或肝硬化患儿,应及时抗病毒治疗。注：ULN：正常值上限；ALT：丙氨酸转氨酶；CHB：慢性乙型肝炎三、儿童CHB抗病毒治疗及进展儿童CHB抗病毒治疗的临床实践自90年代开始。早期（1993-2000年）的抗病毒方案主要以IFN单药治疗为主，探索不同剂量，尝试联合免疫调节剂等；后期（2000-2013年）随着NAs的上市并应用于儿童CHB的治疗，出现NAs单药或联合IFN治疗的方案；2013年后，更多种类的NAs和Peg-IFN-2a逐渐获批应用于儿童CHB，真实世界的研究越来越倾向于应答指导治疗（r

11、esponse-guided treatment，RGT），通过患者应答情况，调整治疗方案以获得更好的效果。（一）免疫活动期患儿抗病毒治疗进展12000年以前，早期IFN的探索性治疗：早期治疗以IFN单药6个月为主，总体HBV DNA转阴率26%75%，HBeAg血清转换率22%60%，多数研究并未关注HBsAg转换率。Barbera等1994年比较了不同剂量IFN（3 MU/m2对比7.5 MU/m2）的疗效，在HBV DNA转阴率（35%对比37%）和HBeAg血清转换方面（30%对比21%），未见明显差异。而Gurakan等增加IFN-2b用药剂量后（5 MU/m2对比10 MU/m2）

12、，HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率分别从40%、33%、33%升高为60%、60%（P 0.05）、60%（P 0.05）。此外，部分IFN联合左旋咪唑或强的松龙等免疫调节剂的临床研究表明，与IFN单药相比，联合治疗的HBV DNA转阴率、HBeAg清除率和HBsAg清除率等均未见升高。22000年后，抗病毒治疗概况：（1）NAs单药治疗：2000年前后，LAM开始用于治疗儿童CHB。Jonas等2002年的研究显示，LAM单药治疗13个月后HBV DNA、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率分别为61%、22%、2%。Sokal等2006年的研究中，LAM单

13、药治疗疗程达24个月，HBV DNA转阴率、HBsAg清除率分别为28%、2.2%。Choe等2007年对比LAM与IFN单药治疗，结果显示LAM单药治疗可获得更高的HBV DNA转阴率（80%对比53%，P 0.01）、HBeAg血清学转换率（65%对比37%，P 0.05）和丙氨酸转氨酶（ALT）复常率（85%对比32%，P 0.01），该研究中LAM单药治疗HBsAg清除率高达20%，远高于IFN单药治疗（5%），与其他研究有较大差异。分析数据发现LAM治疗组学龄前（19/40）儿童HBsAg清除率达42%，而学龄期（21/40）患儿HBsAg清除率为0 （P 0.001），因此年龄可能

14、是LAM治疗疗效的优势因素，但LAM单药治疗获得如此高HBsAg清除率的研究仅此一项。Kim等2009年的研究显示LAM单药治疗超过6个月，HBeAg血清学转换率达64%。尽管以上研究证实NAs治疗相对安全有效，但LAM长期应用有发生耐药突变的风险，耐药率高于联合IFN疗法，因此多数临床研究仍采用IFN为主的治疗方案。随着相关指南陆续更新关于儿童CHB治疗的指导意见，ETV、TDF等治疗成人CHB的高效、高耐药基因屏障的一线药物于2014年被批准用于2岁以上儿童CHB治疗。Jonas等2016年以ETV单药治疗218岁HBeAg阳性患儿，48周和96周HBV DNA降至50 IU/ml以下的比

15、例为49.2%和64.2%，HBeAg血清学转换分别达24.2%、35.8%，96周时HBsAg清除率仅有5.8%。不过该试验中实现HBsAg转阴的均为6岁以下儿童，参加研究的6岁以下患儿占25%，因此该研究6岁以下患儿的HBsAg清除率为23.2%。这提示幼儿单用NAs抗病毒也可获得高于成人的治愈率。儿童NAs单药治疗耐受性好，但也存在与成人一样的问题，如：HBsAg清除率低、疗程较长。（2）NAs联合IFN治疗：理论上NAs抑制病毒的作用与IFN的免疫调节和直接抗病毒效应互补，两者联合效果应优于单用，自NAs上市，不乏其联合或序贯IFN治疗的临床研究。Dikici等2002年的研究对比IF

16、N联合LAM治疗与IFN单药治疗，治疗6个月后，HBV DNA转阴率分别为96%、30.7%（P 0.001），HBeAg血清转换率分别为37%、30.7%，HBsAg清除率分别为18.5%、15.3%。如果延长疗程，IFN联合LAM治疗12个月与治疗6个月相比，HBeAg清除率、HBV DNA转阴率和HBsAg清除率比较，差异无统计学意义。Dikici等2004年的系列研究，比较了IFN单药（n= 62）、IFN联合LAM（n= 60）、LAM序贯联合IFN（n= 60）3种治疗方案，治疗结束后12个月时，HBV DNA转阴率分别为61.5%、85.7%、70.9%，HBeAg血清转换率分别

17、为32.6%、46.9%、34.4%，治疗终点时，HBsAg清除率分别为4.8%、11.8%、8.4%，差异无统计学意义。该结果表明IFN单药、联合治疗方案中IFN与LAM给药的先后顺序对临床结局无显著影响。Kansu等2006年的研究表明，LAM与IFN初始联合与LAM 2个月后序贯联合IFN相比，HBV DNA转阴率分别为74.7%、59.1%（P 0.05）；HBeAg血清转换率分别为57.3%、31.8%（P 0.05）；ALT复常率分别为82.2%、68.2%（P 0.05），抗-HBs血清学转换分别为9.8%、6.2%（P 0.05）。初始联合组产生更早的抗-HBe血清转化和HBV

18、 DNA清除且复发率低，应答的预测指标是基线高ALT和高组织学活动性指数（histological activity index，HAI），但在HBsAg清除率方面未见显著性差异。Lal等在2018年比较了LAM/TDF联合IFN、Peg-IFN治疗等方案，结果显示HBV DNA转阴率分别为52.6%、94.1% （P= 0.008），HBeAg血清学转换率21.1%、64.7% （P= 0.017），相比LAM/TDF单药治疗，联合IFN治疗效果显著提高。总之IFN联合NAs治疗效果明显优于单用NAs类，但与IFN组比较没有显示更大优势。（3）Peg-IFN单药治疗：Peg-IFN-2a曾被

19、美国FDA推荐用于3岁以上丙型肝炎儿童的治疗，根据前期治疗经验，目前获批用于5岁以上儿童CHB治疗，有研究证实，儿童CHB患者接受Peg-IFN治疗后，外周血T细胞、自然杀伤细胞活化增强，病毒特异性T细胞应答能力增强，这表明Peg-IFN可激活免疫应答，有效抑制HBV复制。2018年以来Peg-IFN单药治疗儿童CHB的研究结果均显示确定疗效，Wirth等2018年的研究显示，Peg-IFN治疗12个月，HBV DNA转阴率和HBsAg清除率分别为16.8%、8.9%，与未治疗对照组（2%、0）相比，差异有统计学意义（P= 0.007、P= 0.030）。Liu等2019年Peg-IFN治疗1

20、3个月的研究显示，HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率分别为84.6%、49%、48.1%。2019年Fan等的Peg-IFN-2a治疗儿童CHB结果显示，HBV DNA转阴率为61.9%，HBsAg清除率达52.4%，其中36岁组与1017岁组HBsAg血清学转换率分别为72.7%、20%（P= 0.03）。（4）应答指导治疗（response guide treatment，RGT）方案探索：真实世界研究更加倾向于RGT的优化方案，以应答情况指导调整治疗方案以期达到最佳临床疗效，追求临床治愈。朱世殊等回顾性分析免疫活动期的HBeAg阳性CHB儿童接受IFN联合LA

21、M治疗，采用RGT方案，在初治患儿注射IFN，24周评估，如HBV DNA下降 2 log10或HBsAg消失，则继续IFN治疗，疗程48144周。结果显示13岁、35岁、57岁HBsAg清除率分别为65.8%、44.0%、23.8%（P值依次为0.001、 0.001、0.008）。另一项研究是该团队针对婴儿期即开始抗病毒治疗的探索，18例婴儿1岁以内口服LAM，1岁以后联合IFN，如果HBsAg转阴则继续单用LAM；11例婴儿在年满1周岁时开始IFN治疗，3月评估，如HBV DNA下降 2 log10，则加用LAM。结果显示仅口服LAM，18例婴儿即有9例获得HBsAg清除，HBsAg转阴

22、的累积率表明LAM早期治疗组显著高于IFN治疗组（P= 0.002 3），这表明，起始抗病毒年龄越小，获得临床治愈的几率越高。（二）免疫耐受期患儿抗病毒治疗进展HBV感染的疾病自然史分为4个阶段，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动携带期以及再活动期，然而儿童CHB以免疫清除期和免疫耐受期为主，且大多处于免疫耐受期。进入免疫活动期和再活动期的患儿即予以抗病毒治疗已达成共识。关于免疫耐受期患儿是否需要抗病毒治疗，传统观点认为该部分患者ALT持续正常，肝组织病变轻微，通常不需治疗。早期一项关于免疫耐受期患儿接受抗病毒治疗的研究结果显示，23例免疫耐受期患儿接受NAs序贯/联合IFN治疗，78%的患儿获

23、得HBV DNA清除，22%患儿发生HBeAg血清学转换，17%患儿同时获得病毒学抑制和HBsAg血清学转换。近期有团队再次验证了这一结果，与对照组相比，LAM序贯/联合IFN抗病毒治疗可提高患儿HBeAg血清学转换率（39.3%对比5.9%，P= 0.006）以及HBsAg清除率（21.4%对比0，P= 0.006）。我国的一项关于免疫耐受期患儿接受治疗的临床数据显示IFN治疗72周安全性良好，且治疗96周时患者HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率、HBsAg清除率分别为73.9%、32.6%和21.7%，均显著高于未治疗组（P 0.05）。不过最近Rosenthal等报道了一项ET

24、V联合Peg-IFN-2a治疗免疫耐受期患儿的研究，仅有3%的患儿达到HBsAg阴转的治疗终点。上述对免疫耐受期儿童CHB治疗的临床数据中HBsAg清除率差异较大，与免疫耐受判定标准、患儿年龄等相关，以ALT小于60 U/L为免疫耐受判定标准时会纳入一部分处于免疫状态灰区的患儿，各研究入组患儿年龄段不同，也导致了结果的差异。对于真正处于免疫耐受期的CHB儿童是否应该治疗，如果不能达到临床治愈获益如何，还有待进一步长期随访，给出更多证据。（三）安全性与不良反应在安全性上，NAs优于IFN。在上述应用LAM的研究中，不良事件发生率极低，与安慰剂对照相比，差异无统计学意义，安全性好，但在LAM治疗过

25、程中HBV发生YMDD变异的几率较高，影响了LAM的远期疗效。ETV治疗的研究显示治疗96周时耐药率为1.3%，同时安全性良好。上述应用IFN的研究中，不良事件的发生率几乎达到100%，常见的有流感样症状、脱发、关节痛、肌痛、鼻出血、皮疹、瘙痒、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、厌食、腹泻、失眠、行为异常等，对儿童的生长发育也有一定影响，限制了IFN的广泛应用。有些可能需要IFN减量及对症处理，但大多数不良反应并不影响治疗的进程。停药后这些不良反应大多消失，并可有追赶生长。治疗强调有经验的肝病医师个体化用药，根据临床应答指导治疗的策略，可以最大限度趋利避害，达到相对更小的不良反应和更优的治

26、疗效果。四、儿童CHB抗病毒治疗的机遇及挑战儿童CHB抗病毒治疗的真实世界研究结果表明，年龄是儿童CHB抗病毒治疗高应答率的优势因素，开始治疗年龄越小，获得临床治愈几率越高。同时，真实世界研究中部分免疫耐受期患儿抗病毒治疗也取得了较好疗效。以转氨酶正常或小于1.5倍正常值高限判断为免疫耐受会使一些应该治疗的CHB患儿错失治疗机会。因此找到正确评判患儿病情的指标，幼儿期肝功能轻度异常甚至正常亦可考虑积极抗病毒治疗。尽管指南共识对儿童CHB抗病毒治疗的适应证要求较严格，理论上患儿的抗病毒指征应比成人指征更为宽泛，适时启动抗病毒治疗能够增加患儿临床治愈的机会。关于幼龄CHB患儿抗病毒治疗获得临床治愈

27、几率高这一现象的机制迄今仍未阐明，目前尚缺少系统研究。为此我们提出如下观点：（1）儿童HBV感染时间短，生命早期肝脏处于生长期，新分裂的肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（HBV进入肝细胞的功能性受体）表达量相对较低，因此受到感染的肝细胞绝对数量少，体内HBV病毒库、HBsAg绝对量小；（2）由于感染时间短，病毒共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）与染色体发生整合的几率可能小于长期感染的成人，并且在肝细胞生长分裂期，子代新生肝细胞会丢失cccDNA；（3）儿童免疫系统具有特殊性，婴幼儿期胸腺发育，6岁以前外周血淋巴细胞百分比较成人

28、高，儿童免疫系统能够产生抗病毒的免疫应答，加上抗病毒治疗可能有助于临床治愈；（4）儿童分泌生长激素对HBV有拮抗作用。以上这些值得今后深入研究，以便阐明相关的机制。儿童CHB抗病毒疗效和临床治愈率令人鼓舞，有可能给成人CHB临床治愈带来希望。早期获得应答可以延缓肝脏病变，降低其成人期CHB或重症化几率，减少成人CHB相关疾病负担。儿童CHB临床治愈机制的揭示也将对成人的治疗带来启示。然而儿童CHB抗病毒仍存在挑战，治疗时机、方案仍不明确，幼儿期积极抗病毒治疗的观点也未被广泛接受。虽然多项临床研究已证实效果优于成人，但现有研究仍存在样本量少、生长参数录入不完整、非随机对照、研究对象种族单一等局限，广泛性及可行性较低。儿童CHB抗病毒治疗未来仍需要大量的多中心研究及长期随访以明确疾病自然史及抗病毒治疗相关机制、评估治疗方案的安全性和有效性、优化治疗方案。