科学技术发展基金项目可行性方案.doc

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1、科学技术发展基金项目可行性方案上海市科学技术委员会 科研项目可行性方案 ：项目名称：原位辅助肝移植治疗急性肝功能衰竭实验研究 承担单位：上海第二医科大学附属瑞金医院 起止年月：20_3 年 年 1 月20_4 年 年 12 月 项目负责人：彭承宏 通信地址：上海市瑞金二路 197 号 邮政编码：20_25 联系电话：64370045-666043 电子邮箱：chpengmail.hz.zj 20_2 年 05 月 16 日订 说 说 明 一、本提纲供编写上海市科学技术委员会科研项目可行性方案使用。二、项目提出单位应根据本提纲要求，逐条认真编写，表达要明确、严谨，字迹要清楚易辨。外来语同时用原文

2、和中文表达。三、项目可行性方案编写后请使用本提纲所提供的封面于左侧装订成册，使用 A4 纸。四、请按隶属关系逐级审批，由主管部门汇总报送市科委一式八份（特殊情况，另定）。五、本提纲制订单位是上海市科学技术委员会。一、趋势判断和需求分析p 析 国内外现状、水平和发展趋势（含知识产权状况和技术标准状况）；经济建设和社会发展需求；科学技术价值、特色和创新点 我国是病毒性肝炎高发区，有相当部分病人将演变为急性肝功能衰竭；对于这些病人，目前临床上缺乏有效的治疗手段，死亡率较高。随着肝移植技术不断地成熟，在国外急性肝功能衰竭已成为肝移植术的重要适应证，其疗效远远优于其它各种治疗手段，但其可引起各重要脏器发

3、生不同程度的功能障碍，若行原位全肝移植，手术风险很大，特别是无肝期可出现全身血流动力学不稳定，加重凝血功能障碍，易导致肝移植手术失败；而原位辅助肝移植具有手术创伤小的优点，术中不存在无肝期，也无需体外转流，对急性造成的生理影响少，其安全性较全肝原位移植高。即使术后移植肝脏失去功能或坏死，若能帮助病人渡过急性肝功能衰竭期，减少并发症，也可手术切除而不影响受体的生存。另外，由于保留患者原有的肝脏，手术易为患者接受。异位辅助性肝移植存在着腹内缺少足够的空间、难以保证充足的门静脉血供等缺点。而原位辅助性肝移植兼有原位肝移植和异位辅助性肝移植的优点。因此原位辅助肝移植被许多著名的移植中心视为一种非常有效

4、地治疗急性肝功能衰竭手段，其能克服人工生物肝的许多不利因素。目前我国肝移植处于起步阶段，国内还没有以原位辅助肝移植治疗急性肝功能衰竭的报道。本研究拟采用原位辅助部分肝移植治疗急性肝功能衰竭，观察急性肝功能衰竭动物模型行原位辅助肝移植后临床症状的明显改善以及移植肝的存活情况，为临床开展原位辅助肝移植治疗急性肝功能衰竭提供理论依据。特别是移植后肝脏如何避免发生萎缩以及发生萎缩的原因是目前尚未解决的课题，我们提出的设想是门静脉含有促进肝细胞生长的“营养因子”，辅助肝脏和原有肝脏必将竞争性争夺这些“营养因子”，通过 Doppler 超声和同位素测定门静脉血流量在这两部分的分配情况从而如何使辅助肝脏和原

5、有肝脏之间血流量达成平衡，使辅助肝脏有足够的门静脉血流量避免肝脏萎缩的发生；辅助肝脏常常发生萎缩，这与缺血再灌注损伤有关，如何减少其的缺血再灌注损伤从而使肝细胞能正常地代谢常被忽略，若从这方面着手可阐明如何预防和避免辅助肝脏萎缩；原位辅助肝移植后免疫抑制剂的如何使用目前没有形成规范化，这有时会造成免疫抑制剂使用达不到血浆检测浓度，产生急性排斥反应，若超过血浆检测浓度则可出现毒性反应，经大鼠实验从而阐明原位辅助肝移植后受体的免疫状态，从而使原位辅助肝移植为急性肝功能衰竭的治疗开辟出一种新的有效治疗途径，而这些国内、外未见有详细的报道。本课题不仅具有较高的先进性、科学性和创新性，还有重要的临床应用

6、价值和社会效益。研究方案：（1） 将猪制备成急性肝功能衰竭模型，进行原位辅助肝移植，移植肝脏的比例分为 30、60和 100。移植术后观察猪的生存情况，明确不同移植比例对急性肝功能衰竭的影响，同时测定肝功能。（2） 运用 Doppler 超声测定门静脉对原有肝脏和辅助肝脏的血流供应量，同时用同位素扫描检查术后 1 周、2 周、4 周、8 周和 12 周的原有肝脏和辅助肝脏，观察辅助肝脏在移植后萎缩情况。（3） 于移植前、移植后 1 周、2 周、4 周、8 周和 12 周测定原有肝脏和辅助肝脏血流量中的胰高血糖素、前列环素和 NO 浓度，观察这些指标的动态变化和是否与辅助肝脏的萎缩有关； （4）

7、 研究辅助肝移植缺血再灌注损伤中细胞因子（TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8和 IFN）、MDA 和与辅助肝脏存活的关系； （5） 研究热休克蛋白（HSP）的基因表达、Kupffer 细胞活性和 GAPDH 基因表达在辅助肝脏存活和功能恢复的作用； （6） 肝窦状内皮细胞（SEC）的凋亡与辅助肝脏是否发生萎缩的关系，反映 SEC凋亡可通过凋亡基因（Fas/Fas L、Ba_ 等）表达和抗凋亡基因 Bcl-2 的表达； （7） 病理和电镜观察移植后辅助肝脏和原有肝脏中排斥反应的表现。创新点：（1） 缺血再灌注损伤在辅助肝脏存活和功能中的作用； （2） SEC 在辅助肝脏细胞再生的作用； （

8、3） 辅助肝脏的再生中胰高血糖素、前列环素和 NO 浓度的作用； （4） 原位辅助肝移植中免疫因素与肝细胞再生的关系。二、研究内容和技术关键 已有的研究工作基础；所要解决的技术关键。已有的研究工作基础：（1） 已成功开展原位全肝移植和部分肝移植的大动物实验，目前成功率达 90； （2） 本项目负责人在引进入瑞金医院以前，曾在浙江医科大学附属第二医院完成 15 例原位肝移植工作，1 年生存例数达 14 例；同时 1999 年底申请到浙江省科委课题“原位辅助肝移植治疗门静脉高压症的研究”并顺利完成原位辅助肝移植的动物模型的建立，原位辅助肝移植对门静脉高压症具有良好的疗效； （3） 课题负责人曾于

9、1997 年赴美，在全美肝脏移植中心 Pittsburgh 大学 Starzl 器官移植研究所进修学习一年，了解目前肝移植领域发展的前沿； （4） 研究缺血再灌注损伤对移植肝脏的影响已有多年，目前拥有与之相关的设备和技术人员，从而课题的顺利完成； 所要解决的技术关键：（1） 急性肝功能衰竭动物模型的建立； （2） 供肝的获取及减体积缩小（或劈离）； （3） 有效地在电镜下观察 Kupffer 细胞的活性； （4） 移植术后生存情况的观察，移植肝脏再生情况和门静脉系血流分配及其与生存的关系。（5） 辅助肝脏和原位肝脏供应血量中胰高血糖素、前列环素和 NO 浓度的动态变化。（6） 如何制备 GAP

10、DH、HSP 等引物； （7） 同位素扫描观察辅助肝脏和原有肝脏是否发生萎缩极其程度。三、执行年限和计划进度 按季度、年度列出的计划进度和关键的、必须实现的节点目标。20_3 年 1 月-20_3 年 3 月 急性肝功能衰竭动物模型的建立 20_3 月 4 月-20_3 年 6 月 原位辅助肝移植治疗急性肝功能衰竭的技术难点和关键所在； 20_3 年 7 月-20_4 年 9 月 不同比例的供肝量（左外侧叶、左半肝和右半肝）治疗急性肝功能衰竭的疗效观察；其中重点探讨门静脉系对已发生肝功能衰竭的肝脏和辅助移植肝脏的供血量分配及液递物质对供血量的影响（胰高血糖素、前列环素和 NO 等）、移植肝脏再

11、生情况。20_4 年 10 月-12 月 数据统计和成果鉴定 四、工作条件和环境保障 项目提出单位情况；已经具备的实验条件；项目组织机制设计；产学研结合加快工作进展的设想。上海第二医科大学附属瑞金医院是一所全国综合性医院，具有十分雄厚的临床和科研能力，该外科同时是上海消化外科研究所，具有全国第一流的大动物实验室，同时有分子生物学、免疫病理、生化和组织病理室，是上海市领先学科和上海市高教局重点学科，经过十几年的努力和发展，已形成相当规模，设备齐全，同时配备专业技术人员，并承当国家和省部级十几项科研项目，对完成本课题提供了有力的保障。由于消化外科研究所具有专职管理人员，负责课题的具体实施，确保课题

12、顺利地完成。由于原位辅助肝移植治疗急性肝功能衰竭是今后肝移植领域发展的热点，同时能解决人工肝的许多缺点，一旦该课题能给予资助并顺利完成，能有效地治疗急性肝功能衰竭，明显改善该病的预后，取得良好的经济和社会效益。五、成果形式和考核指标 具体的成果定性、定量考核指标；成果的表达形式，能否申请并获得专利。考核指标：（1） 确定原位辅助肝移植是治疗急性肝功能衰竭的有效手段；具有生物人工肝脏无法克服的缺点； （2） 明确影响原位辅助肝移植术后移植肝脏存活的因素，其中液递物质是重要的影响因素； （3） 明确缺血再灌注损伤在原位辅助肝移植中的作用； （4） 明确 SEC 和 Kupffer 细胞活性在辅助肝

13、移植中如何避免肝细胞的萎缩； （5） 为临床开展原位辅助肝移植提供可靠的理论依据。成果的表达形式：（1） 发表论文 5-8 篇（其中中华系列 4-5 篇，力争 SCI 收录 2 篇） （2） 国内、外会议交流 （3） 成果鉴定 （4） 临床应用 六、预期效果和风险分析p 项目成果对社会发展所起的作用；经济效益和产业化前景（预计年产值、年利润、年节汇、年创汇、年节能等）；对环境影响程度及资综合利用；可能的技术风险；可能的市场风险。1、 获得良好的急性肝功能衰竭的动物模型，为以后开展类似动物实验提供良好模型。原位辅助肝移植成功实施，结果显示有效地治疗急性肝功能衰竭。同时术后动物存活质量良好。2、

14、本实验对于临床原位辅助性肝移植的开展具有很大的指导意义，在此基础上能对临床急性肝功能衰竭的病人进行有效的治疗。3、 进一步开展难度更大的儿童原位辅助肝移植治疗肝脏代谢性疾病。4、 同时提高了医院总体医疗水平，取得良好的社会效益和经济效益。七、主要研究人员情况 1、 按下表列出研究人员：姓名 工作单位 性别 年龄 专业 职务 （职称） 分工 工作量（月） 签章 彭承宏 上 海 瑞金医院 男 45 外科 教授 主持负责 6 李宏为 上 海 瑞金 医院 男 62 外科 教授 主持负责 6 周光文 上 海 瑞金医院 男 33 外科 主治医师 具体实施 9 杨卫平 上 海 瑞金医院 男 43 外科 副教

15、授 具体实施 9 钧 上 海 瑞金医院 男 46 外科 主治医师 具体实施 9 沈柏用 上 海 瑞金医院 男 36 外科 主治医师 具体实施 9 陈 皓 上 海 瑞金医院 男 36 外科 主治医师 具体实施 9 邓侠兴 上 海 瑞金医院 男 31 外科 主治医师 具体实施 9 严佶祺 上 海 瑞金医院 男 31 外科 主治医师 具体实施 9 邵堂雷 上 海 瑞金医院 男 32 外科 博士 具体实施 9 2 、项目负责人和主要成员简历 （学历、工作经历、论著、近三年重要成果及获奖情况等）。彭承宏 （1）学历：访问学者：3/97 – 3/98 美国 Pittsburgh 大学多器官移植

16、中心 医学博士：9/89 - 6/93 浙江医科大学附属第二医院 （2）工作经历：教授、主任医师、 博士生导师：03/02-至今 上海第二医科大学附属瑞金医院外科 教授、主任医师、 博士生导师：11/99-2/02 浙江大学医学院附属第二医院外科 副教授、副主任医师：11/95-11/99 浙江医科大学附第二医院外科 助教、主治医师：7/93 - 11/95 浙江医科大学附第二医院外科 住院医师：5/82 -9/89 水电部第十二工程局职工医院外科 12/78 - 5/82 浙江省桐庐县富春江区中心医院外科 （3）学术兼职：中华急诊医学杂志编委、中国实用外科杂志编委、肝胆外科杂志编委、外科理论

17、与实践编委、腹部外科杂志编委、 中华肝胆外科杂志通讯编委 医药与实践杂志编委 （6） 近几年承担课题：l 人肝细胞/聚合物杂化界面和生物人工肝的研究（国家自然科学基金）主持 l 原位辅助肝移植治疗门静脉高压症的研究（省科技计划项目）主持 l 肝硬化肝切除术肝门阻断最佳时限的实验研究（省科技计划项目）主持 l 阻遏整合素诱导的 Aoikis 延长鼠胰岛移植的存活（国家自然科学基金）参与 l 调控 Ki-67 基因与胰腺癌细胞的增殖抑制及凋亡（国家自然科学基金）参与 l Ki-67 转录和翻译阻遏与胰腺癌细胞的增殖抑制凋亡（省自然科学基金）参与 l 突变 ras 多肽抗体基因导入胰腺癌的靶向抗增殖

18、 （省自然科学基金）参与 （7） 获奖情况：l 刮吸手术解剖法的建立与多功能手术解剖器的研究 20_1 国家技术发明二等奖，排名第二 l 捆绑式胰肠吻合术临床与实验研究 20_1 省政府科技进步一等奖，排名第四 l 细胞增殖相关基因 Ki-67 在胰腺癌中表达、降解的调控机制的研究 20_1 年中国高校自然科学奖二等奖，排名第五 l 非同位素原位杂交和免疫组化研究人类胰腺癌的 Ki-67 基因表达 1999 省政府科技进步奖二等奖，排名第三 （6）论著：（第一作者） 1胰腺颈部断裂伤的处理 中华创伤外科杂志 20_1,17(11): 651-652 2.刮 吸 解 剖 法 在 25 例 严 重

19、 肝 外 伤 手 术 中 的 应 用 中 华 创 伤 外 科 杂 志 20_1,17(4): 230-231 3.胰十二指肠联合门静脉切除治疗胰头癌 肝胆胰外科杂志 20_1，13(6):83-85 恶性梗阻性黄疸全身炎症反应综合征152例临床分析p 中国实用外科杂志 20_1,21:747-746 4.一氧化氮等自由基在急性胰腺炎及并发SIRS中的作用 中国实用外科杂志 20_，20；718-720 5.SIRS病人血浆自由基反应及其临床意义 中国实用外科杂志 20_，20；721-723 肝动脉门静脉双埋泵防治肝癌术后复发临床研究中国实用外科杂志，20_，20（6）：730 6.外伤性肝包膜下巨大血肿的治疗 中华肝胆外科杂志 1999；5（1）：560 7.临床肝移植实施前的猪肝移植研究 中华实验外科杂志 1999, 16pl：159 8.先天性胆总管囊肿第 8 页 共 8 页