非临床用抗生素-课件.doc

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1、非临床用抗生素-课件 第 二 十 三 章非 临 床 用 微 生 物 药 物第 一 节 聚 醚 类 抗 生 素第 二 节 非 典 型 大 环 内 酯 类 抗 生 素第 三 节 其 他 类 别 的 非 临 床 用 微 生 物 药 物第 一 节 聚 醚 类 抗 生 素所谓聚醚类抗生素,即是指分子中含有众多环状醚键的化合物。这类抗生素在结构上的共同特征是: 在分子的一端带有一个游离的羧基、C- 甲基、C- 乙基一系列的含氧官能团 包括醚基、羧基、羟基和羰基, 以及存在有半缩醛和螺缩酮。这类抗生素的最大特点是具有抑制球虫的活性, 它们对家禽的球虫显示选择毒性, 且很少为宿主的消化道所吸收。这类抗生素的作

2、用是作为离子载体干预细胞膜离子的转运。 第 一 节 聚 醚 类 抗 生 素细胞为了正常的生长和繁殖, 就必须通过细胞质膜将各种物质摄入胞内或将无用的物质排至胞外。对各种特异地透过细胞膜的物质, 要以存在于膜上的载体作媒介进行转运。其中包括Na+-K+-ATP 酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶系统等。聚醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以及具有酯肽结构的撷氨霉素等的作用机制为充当K+ 类离子的载体。如撷氨霉素和K+ 等一价阳离子生成脂溶性的复合物, 它与K+ 形成的复合物的稳定性要比与Na+的复合物的大一万倍。撷氨霉素如同膜上的载体,与K+ 离子形成的复合物透过细胞质膜后被解离。 盐霉素H CHO3CHC

3、H 33 HHH C莫能菌素 3O O OH CO O H3HCH O3HCH3H C CH3 3HOCOOHOHOCH3OCH3O CH3HO OCHCHCH 33 3HOCHH CO 33O O OH C O HH3HOH CH3CH3O H CH CH3HO 3马杜拉霉素OHCOO NH4CH3CH3COOHHH C H H CH3 3CH3HOOH OH HOHH C3O OHCH3沙里拉霉素 CH3饲料(碳水化合物) 单糖丙酮酸盐a b 丙酸乙酸丁酸瘤 胃 中 碳 水 化 合 物 的 发 酵 降 解 途 径 聚醚抗生素对某些离子的选样结合特性 抗 生 素 名 称 离 子 选 择 性对

4、 一 价 离 子 的 选 择 性 对 二 价 离 子 的 选 择 性+ + + + +K Rb Na Ca Li盐 霉 素+ + + + +Na K Rb Li Cs莫 能 菌 素+ + + + +尼 日 利 亚 霉 素 K Rb Na Cs Li+ + + + + 2+ 2+ 2+Lasalocid A Cs Rb ,K Na Li Ba Ca Mg+ + + + 2+ 2+ 2+Lysocellin Rb K Na NH Ba Mg Ca4+ + + 2+ 2+ 2+A-23817 Li Na K Ca Mg Ba+ + + + + 2+ 2+ 2+抗 生 素6016 NH ,K Rb ,

5、Na Li Mg Ca Ba4南 昌 霉 素A 的 化 学 结 构 第 二 节非 典 型 大 环 内 酯 类 抗 生 素 非 典 型 大 环 内 酯 类 抗 虫 抗 生 素 是 一 族 亲水 化 合 物 , 具 有 广 谱 抗 线 虫 类 及 节 肢 动 物活 性 。 就 结 构 而 言 , 与 传 统 的 大 环 内 酯 类抗 生 素 相 似 , 但 由 于 没 有 抗 微 生 物 的 特 性 ,因 此 将 其 称 之 为 非 典 型 的 大 环 内 酯 类(atypical macrocyclic lactones ,AMLs )抗 虫 抗 生 素 。 主要的杀虫试剂的类别 杀 虫 剂 分

6、 类 例如抗 生 素 类 杀 虫 剂 Allosamidin ;ThuringiensinSprinsad大 环 内 酯 类 杀 虫 剂 Avemectin 类 Abamectin ;Doramectin Milbemycin 类 Milbemectin ;Moxidectin无 机 物 类 杀 虫 剂 copper oleate 等6 种含 砷 类 杀 虫 剂 Calcium arsenale 等5 类氨 基 甲 酸 盐 类 杀 虫 剂 苯 并 呋 喃 氨 甲 基 甲 酸 盐 等4 类氟 类 杀 虫 剂 氟 化 钠 等5 种有 机 物 类 杀 虫 试 剂 几 丁 质 合 成 抑 制 剂 等8

7、 大 类昆 虫 生 长 抑 制 剂 nitroguanidine insecticides 等3 类nicotinoid 类 杀 虫 剂 bomo-DDT 等11 种organophosphate insecticides 等7 大 类有 机 氯 类 杀 虫 剂dinex 等4 种有 机 磷 杀 虫 剂丙 烯 腈 ; 二 溴 化 物 等12 种二 硝 基 酚 类 杀 虫 剂甲 脒 类 杀 虫 剂非 典 型 大 环 内 酯 类 抗 生 素目 前 , 在 美 国 有 六 种 大 环 内 酯 类 抗 虫 生 物药 物 在 市 场 上 出 售 :Ivermectin 、Eprinnomectin 、M

8、oxidectin 、Selamectin 、Doramectin 和Milbemycin 。这 些 药 物 都 是Avermectin 家 族 成 员 , 其 或是 直 接 来 源 于 微 生 物 代 谢 产 物 , 或 是 经 过化 学 修 饰 的 结 构 类 似 物 , 市 场 前 景 被 非 常看 好 , 以 至 有 些 生 产 商 已 经 终 止 了 部 分 化学 合 成 驱 虫 药 物 的 生 产 。 二 、 非 典 型 大 环 内 酯 类 抗 虫 抗 生 素的 来 源 和 结 构 特 征 这 类 抗 虫 抗 生 素 较 细 一 点 来 分 可 分 成 为阿 维 菌 素 类 (av

9、ermectins ) 和milbemycins 类 抗 虫 抗 生 素 , 就 结 构 而 言 ,milbemycins 其 实 就 是 在C13 处 不 存 在 糖 结构 , 因 此 , 也 称 之 为 无 糖 型 阿 维 菌 素 类 。 名 称 来 源 ( 生 产 商 ) 结 构 特 征( 商 品 名 )Avermectins 由Streptomyces avermitilis 产 生 。 日 本 野 生 型 产 生 菌 产 生8 个 结 构 类 似 物 ,北 里 大 学 和 北 里 研 究 所 以 及Merck 公 其 中4 个 含 量 较 高 的 为A1a 、 A2a 、B1a 、B

10、2a ,4 个 含 量 较司 为 主 的 研 究 小 组 分 别 对 它 进 行 了 深低 的 为A1b 、 A2b 、入 的 研 究 。B1b 、B2b 。 另 外 在 发 酵 过 程 中 还 产生 微 量 的 寡 霉 素 。化 学 结 构 见 图23 -4 。Abamectin 为 从Avermectin 发 酵 液 中 分 离B1a 化 学 结 构 见 图23 -4 。 (Agri- ( 不 低 于80% ) 和B1b ( 不 高 于20% )Mek ;Avid的 混 合 物 。;Zephyr ) Novartis Ivermectin为Abamectin 的 半 合 成 衍(Cardo

11、mec ; 生 物 : 其 中 22,23-OCH3Cardotek-30 ; dihydroavermectin B1a HOOCH3Eqvalan ; 大 于80% ;22,23-OH C O CH CH3 3 3Heartgard dihydroavermectin B1b HHO O30 ;Ivomec ; 小 于20% 。H C O CH3 3HOHMectizan ; (Merck and Co. )RH C H3Stromectol ; O OZimecterin OH HComponent B R CH CH1a 2 3)Component B R CH1b 3OCH3HOHE

12、manectin 为Avermectins 的 半 合 成 (Affirm ; 衍 生 物 : 其 中 含 有 9 :1Proclaim 的4primeprime- epi- OCH3Hmethylamino-NH C OCH3 34primeprime-OH C O CH CH33 3deoxyavermectin B1a 和HHO OH C OCH34primeprime- epi- 3H OHmethyl amino-H C R3O O4primeprime-OH Hdeoxyavermectin B1b 。Component B R CH CH1a 2 3Novartis Compon

13、ent B R CH1b 3OCH3HOHEprinomectin 为Avermectins 的 半 合 成 (Eprinex衍 生 物 : 其 中) 4primeprime R - OCH3HH C N34primeprime- epi- OCH3Acetylamino-O OH C O CH CH3 3 34primeprime-HHOOH C O CHdeoxyavermectin B1a 不3 3HOH H低 于90% ,4primeprime H C R3R -4primeprime- epi- O OAcetylamino-OH H4primeprime-Odeoxyavermec

14、tin B1b 不CH3H高 于10% 。OHcomponent B , R C H component B , R CHMerck and Co.1a 2 5 1b 3Doramectin 利 用Avermectins 产 生 菌 的 (R2 环 己 烷 阻 断 突 变 株 , 在 其 发 酵 培 养Decto ) 过 程 中 添 加 环 己 酸 , 进 行 定 H CO3OHCHO3向 生 物 合 成 得 到 。 为25-H CO CH Y CH3 3 323cyclohexylavermectin B 1 。XO22OOO H C3PfizerO R2H C3O O251OH74O5CH

15、3R1OCH3Selamectin 为 半 合 成 产 品 :5-HOCH CH(Revolution oxoimino-25-cyclohexyl 3 3HOO) avermectin B1 H C O3HOmonosaccharideH CPfizer3O OOH HOCH3HNHOMibemycins 由Streptomyces 野 生 型 菌 株 可 产 生a1 a10 和 b1 b3 等 多 个 同hygroscopicus subsp. 系 物 。 如 图23 -5 所 示aureola crimosus 直 接 产 生 。 突 变 株 可 产 生D 、E 、F 、G 、H 、J

16、、K 等Streptomyces sp E225 在 不 同 条 件 下 可 产 生 另 外或 者 由 其 突 变 株 及Streptomyces sp E225 产 生 。 14 种 新的 结 构 类 似 物 。 Milbemectin 由Streptomyces CH CH3 3 (Koromite hygroscopicus subspHO、 aureolacrimosus SANK O RMilbeknock 60576 直 接 发 酵 产 生 , H为milbemycin A3 和 A H C34 的3 :7 组 分 的 混 合 物 。O OSankyoOH HMilbemycin

17、A R CH3 3Milbemycin A R CH CH4 2 3OCH3HOHMilbemycin 为milbemycins 的 肟 半 合23Oxime成 衍 生 物 , 其 中2422CH3 ( milbemycin A4 5- 肟 不 低OInterceptor 于80% ,milbemycin A3 1713R、Milbe 5- 肟 不 高 于20% 。O12H(Ciba-Geigy19H C3OOComponentARCH CH4 2 31ComponentARCH3 3HOH285O6CH3NOHNemadectin 由Streptomyces cyaneogriseus ss

18、p. OHnoncyanogenus 和CH CH3 3HStreptomyces OCH3thermoachaensis 产 生 , 作O为 用 于 制 备Moxidectin 的 前 HH C CH CH3 3 3体 。O OOH HOCH3HOHH CO3Moxidectin 为 发 酵 产 物Nemadectin 的23-N (甲 基 肟 半 合 成 衍 生 物 。CH CH3 3Cydectin ; Am. Cyanamid HOMoxidec ;CH3OVetdectin )HH C CH CH3 3 3O OOH HOCH3HOHR1 R2 R3 R4 R5Milbemycins

19、OH CH CH H H?13 3OCH CH CH H H?2 3 3 3OH CH C H H H?33 2 5OCH CH C H H H?4 3 3 2 5CH3OCOCHCH CH2 3 3OH CH CH OH?5 3 3CH3OCOCHCH CH2 3 3OCH CH CH OH?63 3 3CH3OCOCHCH CH2 3 3OH CH C H OH?7 3 2 5CH3OCOCHCH CHOCH CH C H 2 3 OH 3?83 3 2 5CH OCO3OH CH H H?9 3NHCH OCO3OH C H H H?102 5NH*OCH CH CH H H?13 3

20、3*OCH CH H H?2 3 3*OH CH CH H H?33 3OH CH CHCH H HD 3 3 2OH CHCH H HF3 2CH OCO3NHOCH CH CHCH H HG 3 3 3 2O CH CH H HJ 3 3O CH C H H HK3 2 5梅 蛉 霉 素 的 化 学 结 构 第 三 节 其 他 类 别 的 非 临 床 用 抗 生 素赤 霉 素A3 的 化 学 结 构 OHOHO OHHCH COOH CH3 2赤 霉 素 (gibberellin ) , 也 称 赤 霉 酸 (gibberellin acid ,GA ) , 是 一 种 高 效能 的 植

21、物 生 长 刺 激 素 , 对 多 种 农 作 物 有 很 强 的 刺 激 作 用 。 赤 霉 素 首 先 由 日 本 东京 大 学 于1938 年 发 现 , 已 经 分 离 到 的 天 然 赤 霉 素 类 化 合 物 达130 多 种 。 目 前 工业 化 的 微 生 物 菌 种 为 赤 霉 菌 (Gibberella fujikuroi ) 。 有 效 霉 素A 的 化 学 结 构 OHHOHOHNHOOHOHOHOHHOHOOOValidamycin AOH井 冈 霉 素 (jinggangmycin ) 是 防 治 水 稻 纹 枯 病 (Rhizoctonia solani ) 的

22、高 效 、低 毒 的 农 用 抗 生 素 , 它 与 日 本 的 有 效 霉 素 (validamycin ) 同 属 吸 水 链 霉 菌 不 同 变种 产 生 的 同 一 种 物 质 , 其 主 要 有 效 组 分 为 有 效 霉 素A 除 莠 霉 素A 的 化 学 结 构OOM e ONHO M eM eO M eO C N H2 2M e OM e OM e M e I除 莠 霉 素 (herbinycin ) 是1978 年 首 先 有 日 本 学 者Satoshi Omura 等 在 定 向筛 选 除 草 剂 时 , 从 吸 水 链 霉 菌 (Streptomyces hygroco

23、picus ) 发 酵 液 中 发 现 ,因 为 它 具 有 除 草 活 性 , 所 以 称 之 为 除 莠 霉 素 , 为 安 莎 类 抗 生 素 。 除 莠 霉 素A除莠霉素A 的除草特点是它能选择性地抑制杂草而对水稻没有影响。这是因为水稻和卑草分别属于C3 和C4 植物,即C3 植物光合作用的关键酶是1,5- 二磷酸核酮糖羧化酶(RubisCO ),而C4 植物光合作用的关键酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPC )。除莠霉素的作用靶位是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶,对1,5- 二磷酸核酮糖羧化酶没有影响。除莠霉素除了正在作为除草剂开发外,目前对它的抗病毒和抗肿瘤作用的研究比拟多。已经发现,除莠

24、霉素对酪氨酸激酶和肿瘤血管生成都具有较强的抑制作用。 多 杀 菌 素 多杀菌素(spinosyns )是1985 年由美国礼来公司的Mertz 和Yao 等从刺糖多胞菌(Saccharopolyspora spinosa )发酵液中别离到的一类大环内酯化合物。在天然多杀菌素别离提取物中,两个最高活性组分多杀菌素A 和D 的混合物被称之为spinosad ,中文通用名为多杀菌素,它是目前商业化产品的主要成分。1999 年已经在24 个国家,100 多种作物上进行了注册登记,并在全世界范围内为广阔种植者所接受。 存在于发酵液中的多杀菌素类的化学结构 脱 落 酸脱 落 酸 (abscisic aci

25、d ) 与 生 长 素 、 乙 烯 、赤 霉 素 和 细 胞 分 裂 素 并 列 为 植 物 五 大 类 激素 。1963 年 , 脱 落 酸 首 次 由Addcott Ohkuma 等 从 棉 花 幼 果 中 提 取 得 到 。 大 量的 研 究 证 明 , 脱 落 酸 在 调 控 植 物 生 长 发 育 、帮 助 植 物 抵 抗 不 良 生 长 环 境 等 许 多 方 面 有着 重 要 的 生 理 活 性 和 应 用 价 值 。 存 在 于 植物 生 物 体 内 的 天 然 活 性 脱 落 酸 光 学 构 型 为S-+- 脱 落 酸 , 而 非 天 然 型 的R- 脱 落 酸仅 为 前 者

26、 的2030% 左 右 。 脱 落 酸 的 化 学 结 构 CH3H C CH3 3OHCOOHO CH3脱 落 酸 的 功 能(1 )促进种子和果实的贮藏物质,特别是蛋白和糖类物质的积累。 (2 )能够诱导植物抗寒抗冻能力的产生,被认为是抗冷基因表达的启动子。 (3 )可以提高植物的抗旱力和耐盐力。 除此之外,脱落酸还能控制化芽分化、调节花期和促进生根等,在花卉园艺上有很大的应用价值。另外,它能抑制种子在保藏期内萌发的活性,这对种子的长期保藏非常重要。 双 丙 磷OP COOHH C3HONH2玉 米 赤 霉 醇玉米赤霉醇(zeranol )是一种近年来用于牛和羊等动物快速育肥的增肉剂,其通

27、过对玉米赤霉烯酮(zearalenone )的羰基复原获得。赤霉烯酮首先从发霉的玉米中发现,目前通过Gibberella zeae Fusarium graminearum )的发酵获得,其化学结构如图23-14 所示,为非甾体激素类化合物。在美国,对这种增肉剂的使用,就如对家畜实行防疫一样普遍,其大约有70% 的牛在屠宰前100 天,用专用埋植枪将药物埋于牛耳背中线距耳根5 8cm 处的皮脂囊或皮下,经过50 90 天缓解释放,刺激脑下垂体,增加生长激素生成与分泌,促进牛体蛋白质和机体壮大育肥,从而到达增加产肉量的目的。玉 米 赤 霉 烯 酮 和 玉 米 赤 霉 醇 的 化 学 结 构玉 米

28、 赤 霉 醇但是,由于玉米赤霉醇具有雌激素效应,含有玉米赤霉醇残留的动物性产品经食用后会引起人体性激素机能紊乱及影响第二性征的正常发育,在外部条件诱导下,还可能致癌。此外,玉米赤霉醇排出动物体外后,还可对饮水和食物造成二次污染及环境污染。欧盟于1998 年明确禁止将玉米赤霉醇等激素类药物应用于畜禽养殖。2002 年,我国农业部也明确禁止将玉米赤霉醇等激素类药物用于促畜禽生长。不过,最近国内仍有厂商专门引进国外技术,制造玉米赤霉醇后出口国外,值得关注。纳 他 霉 素纳 他 霉 素 (natamycin ) , 也 称 游 链 霉 素 或匹 马 霉 素 (pimaricin ) 是 由 纳 塔 尔 链 霉 菌(Streptomyces natalensis ) 产 生 的 一 组多 烯 大 环 内 酯 类 抗 生 素 , 其 化 学 结 构 如 图23-15 。 恰 塔 努 加 链 霉 菌 (Streptomyces chattanovgensis ) 和 褐 黄 孢 链 霉 菌(Streptomyces gilvosporeus ) 也 能 够产 生 该 类 混 合 物 。纳 他 霉 素 的 化 学 结 构 OHCOOHH OHOHOOH HHO NH2OH C3O OOOHH C3