(15.2.1)--抑癌基因生物化学与分子生物学.pdf

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1、抑癌基因抑癌基因目录CONTENT抑癌基因的概述抑癌基因的概述第一部分第一部分抑癌基因的失活抑癌基因的失活第二部分第二部分抑癌基因与肿瘤发生抑癌基因与肿瘤发生第三部分第三部分第一部分第一部分tumor suppressor gene 概念 功能抑癌基因抑癌基因 表达产物抑癌基因，也称肿瘤抑制基因，是防止癌症发生的基因。抑癌基因的部分或全部失活可显著增加癌症发生风险。概念概念抑癌基因的发现最早源于20世纪60年代H.Harris的杂合 细胞致癌性研究。发现发现抑癌基因对细胞增殖起负性调控作用，其编码产物的功能 有：抑制细胞增殖；抑制细胞周期进程；调控细胞周期检 查点；促进凋亡；参与DNA损伤修复

2、。功能功能抑癌基因的概述抑癌基因的概述常见的抑癌基因常见的抑癌基因名称名称相关肿瘤编码产物及功能相关肿瘤编码产物及功能TP53RBPTENP16P21APCDCCNF1NF2VHLWT1多种肿瘤Rb、骨肉瘤胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤前列腺癌结肠癌、胃癌等结肠癌神经纤维瘤神经鞘膜瘤、脑膜瘤小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌肾母细胞瘤转录因子p53，细胞周期负调节和DNA损伤后凋亡转录因子p105 Rb磷脂类信使的去磷酸化，抑制PI3 K-Akt通路p16蛋白，细胞周期检查点负调节抑制Cdk1、2、4和6G蛋白，细胞粘附与信号转导表面糖蛋白（细胞黏附分子）GTP

3、酶激活剂连接膜与细胞骨架的蛋白转录调节蛋白转录因子第二部分第二部分 特点 机制抑癌基因的失活抑癌基因的失活癌基因的作用是显性的，而抑癌基因则往往是隐性的。原癌基因的两个等位基因的只要激活一个就能发挥促癌作 用，而抑癌基因则往往需要两个等位基因都失活才会导致其 抑癌功能 丧失。1971年，A.Knudson提出二次打击假说（two-hit hypothesis）。单倍体不足型抑癌基因（haploinsufficient tumor suppressor gene）有些抑癌基因只失活其等位基因中的一个拷贝就会引起肿瘤 发生，即其一个正常的等位基因拷贝不足以完全发挥其抑癌 功能。显性负效突变（dom

4、inant negative mutation）有些抑癌基因，如TP53基因，当其一个等位基因突变失活 后，其表达的p53突变蛋白则能抑制另一个正常等位基因产生 的野生型即正常p53蛋白的功能。抑癌基因的作用特点抑癌基因的作用特点启动子区甲基化很多抑癌基因的启动子区CpG 岛呈高度 甲基化（hypermethylation）状态，从 而导致相应的抑癌基因不表达或低表 达。杂合性丢失杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）是指一对杂合 的等位基因变成纯合状态的现象。杂 合性丢失是肿瘤细胞中常见的异常遗 传学现象，发生杂合性丢失的区域也 往往就是抑癌基因所在的区域。基因突

5、变抑癌基因发生突变后，会造成其编码蛋 白的功能或活性的丧失或降低，进而导 致癌变。癌基因的失活机制癌基因的失活机制第三部分第三部分RBTP53抑癌基因与肿瘤发生抑癌基因与肿瘤发生PTEN 与癌基因协同作用与癌基因协同作用E2F010102020303RbRb蛋白的磷酸化状态与它的功能密切相关。去 磷酸化去 磷酸化（或低磷酸化）形式为活性型形式为活性型，能促进 细胞分化，抑制细胞增殖。Rb的磷酸化程度受受细胞周期 中增殖调控蛋白质增殖调控蛋白质的直接 控制控制。低磷酸化Rb对细胞周期的负 调节作用是通过与转录因 子E2F-1的结合而实现通过与转录因 子E2F-1的结合而实现的抑癌基因抑癌基因RB

6、RB在肿瘤发生发展中具有重要作用在肿瘤发生发展中具有重要作用目前研究最多的抑癌基因。50%60的人类肿瘤中有 TP53基因突变TP53基因与细胞生长、增 殖、凋亡、DNA修复等过程 紧密相关。抑癌基因抑癌基因TP53TP53在肿瘤发生发展中具有重要作用在肿瘤发生发展中具有重要作用正常正常p53细胞周期阻滞细胞周期阻滞DNA损伤修复损伤修复细胞周期重启细胞周期重启细胞凋亡细胞凋亡DNA损伤损伤突变突变p53DNA损伤损伤p21bax细胞继续分裂细胞继续分裂基因组不稳定基因组不稳定细胞癌变细胞癌变转录激活结构域DNA结合结构域寡聚结构域转录激活结构域DNA结合结构域寡聚结构域PTEN是迄今发现的第

7、一个编码具有双特异活 性磷酸酶双特异活 性磷酸酶的抑癌基因。其编码产物PTEN具有磷脂酰肌醇-3,4,5-三 磷酸3-磷酸酶活性，催化水解PIP水解PIP3 3 成为 PIP2。PIP3 是胰岛素、EGF等生长因子的信号转导 EGF等生长因子的信号转导 因子。因此，PTEN抑制PI3K/Akt信号通路，起到细 胞生长负性调节的作用。抑癌基因抑癌基因PTENPTEN在肿瘤发生发展中具有重要作用在肿瘤发生发展中具有重要作用正常结肠上皮细胞正常结肠上皮细胞早期腺瘤早期腺瘤中期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤（仍为良 性）晚期腺瘤（仍为良 性）腺癌（恶性）腺癌（恶性）肿瘤转移肿瘤转移APC基因双拷贝失活肿瘤的发生

8、、发展是多个原癌基因和抑癌基因突变累积的结果肿瘤的发生、发展是多个原癌基因和抑癌基因突变累积的结果K-RAS基因突变DCC基因双拷贝丢失TP53丢失其他改变原癌基因和抑癌基因还是调控 细胞凋亡的重要基因有些抑癌基因的过量表达可诱导细 胞发生凋亡，而与细胞生存相关的 癌基因的激活则可抑制凋亡。原癌基因和抑癌基因是调控细 胞周期进程的重要基因肿瘤细胞的最基本特征是细胞的失 控性增殖，而失控性增殖的根本原 因就是细胞周期调控机制的破坏。细胞周期监测机制由DNA损伤感应 机制、细胞生长停滞机制、DNA修 复机制和细胞命运决定机制等构 成。肿瘤发生发展涉及癌基因和抑癌基因的共同参与肿瘤发生发展涉及癌基因和抑癌基因的共同参与感谢您的耐心观看感谢您的耐心观看