第1,2章 总论-药物代谢动力学.ppt

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1、12第一章第一章 药理学总论药理学总论 General Principlesv药物（drug）用于预防、诊断和治疗疾病的物质用于预防、诊断和治疗疾病的物质v药物与毒物（poison）3v 药理学(Pharmacology)研究药物与机体（含病原体）相互研究药物与机体（含病原体）相互作用和作用规律的学科。作用和作用规律的学科。研究内容包括研究内容包括：1、药物效应动力学2、药物代谢动力学4v 药物效应动力学 (Pharmacodynamics)研究药物对机体（包括病原体）的作用研究药物对机体（包括病原体）的作用及作用机制，阐明药物防治疾病的机理。及作用机制，阐明药物防治疾病的机理。5v 药物代谢

2、动力学 (Pharmacokinetics)研究药物在机体的影响下所发生的变化及研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律。其规律。即：机体对药物处置的过程，包括药物在机体即：机体对药物处置的过程，包括药物在机体内的内的吸收吸收、分布分布、生物转化生物转化（或称或称代谢代谢）及及排泄排泄四四个基本过程，以及血药浓度随时间变化的规律。个基本过程，以及血药浓度随时间变化的规律。6总体要求总体要求本教材分本教材分总论总论和和各论各论两大部分两大部分 总论总论：药理学的基本理论和基本概念：药理学的基本理论和基本概念 各论各论：各类具体药物：各类具体药物 重点掌握重点掌握 1、总论总论部分：药效学和药动

3、学的药效学和药动学的基本理论基本理论、基本概念基本概念2、各论各论部分：各类各类代表药代表药的药理作用、作用机制、药的药理作用、作用机制、药 动学特点、临床应用、主要不良反应动学特点、临床应用、主要不良反应第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学8第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 (Drug transport)第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 (Course of drug in body)第三节第三节 血药浓度血药浓度时间关系时间关系 (Time course of drug concentration)第四节第四节

4、药物消除动力学药物消除动力学 (Elimination Kinetics)体循环体循环 游离型药物游离型药物结合型药物结合型药物代谢物代谢物吸收吸收排泄排泄生物转化生物转化作用部位作用部位“受体受体”组织库组织库(结合结合)分布分布药物药物v弱酸性药物弱酸性药物 10pH-pKa=pH越小越小，分子型越多，越易跨过细胞膜，分子型越多，越易跨过细胞膜v弱碱性药物弱碱性药物 10pKa-pH=pH越大越大，分子型越多，越易跨过细胞膜，分子型越多，越易跨过细胞膜A-HABH+B19药物分子跨膜转运方式（小结）药物分子跨膜转运方式（小结）1、简单扩散、简单扩散（脂溶扩散）（脂溶扩散）2、滤过、滤过（水

5、溶扩散）（水溶扩散）3、主动转运、主动转运（有载体、耗能）有载体、耗能）4、易化扩散、易化扩散（有载体、不耗能）有载体、不耗能）药物自药物自用药部位用药部位进入进入血液循环血液循环的过程称为的过程称为吸收。吸收。24首过消除首过消除（first pass elimination)口服药物经过肠道吸收后，经肝门口服药物经过肠道吸收后，经肝门静脉到肝脏，然后才进入血液循环。有些静脉到肝脏，然后才进入血液循环。有些药物首次通过肝脏时就被代谢灭活，使进药物首次通过肝脏时就被代谢灭活，使进入血液循环的有效药量减少，药效降低，入血液循环的有效药量减少，药效降低，这就是这就是首过消除首过消除。如何避免如何避

6、免首过消除首过消除效应效应？改变给药途径改变给药途径 舌下给药，直肠给药舌下给药，直肠给药26 肌肉注射肌肉注射与与皮下注射皮下注射影响吸收的因素影响吸收的因素1.1.注射部位的血流量注射部位的血流量2.2.药物的剂型药物的剂型 肌肉组织的血流量比皮下组织丰富，故肌肉组织的血流量比皮下组织丰富，故肌肉肌肉注射注射比皮下注射比皮下注射吸收快吸收快；水溶液吸收迅速，油剂、；水溶液吸收迅速，油剂、混悬剂可在局部滞留，吸收慢，故作用持久。混悬剂可在局部滞留，吸收慢，故作用持久。有些缓释药物采用有些缓释药物采用皮下注射皮下注射，是通过延长吸，是通过延长吸收时间达到缓释的目的。收时间达到缓释的目的。28（

7、3）呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药v使用吸入剂：使用吸入剂：用于治疗呼吸道疾病用于治疗呼吸道疾病v药物粒径药物粒径与到达与到达呼吸道深度呼吸道深度有关有关100m 鼻咽鼻咽10m 气管气管1m 肺泡肺泡完整皮肤吸收能力差，但完整皮肤吸收能力差，但脂溶性药物脂溶性药物可以缓慢通过。可以缓慢通过。外用药物主要发挥局部作用外用药物主要发挥局部作用 近年来出现透皮贴剂，可发挥全身疗效。近年来出现透皮贴剂，可发挥全身疗效。31药物的分布药物的分布（distribution）分布分布：药物吸收后，从药物吸收后，从血液循环血液循环到达机体到达机体各组各组 织器官织器官的过程称为的过程称为分布分布。32影响影响

8、分布分布的因素的因素1、与血浆蛋白的结合（、与血浆蛋白的结合（见图见图）2、局部器官血流量局部器官血流量早期，药物向血流丰富（肝、肾、脑）的器官早期，药物向血流丰富（肝、肾、脑）的器官分布较快分布较快3、组织的亲和力组织的亲和力 硫喷妥钠；硫喷妥钠；碘；碘；钙钙33右侧右侧：药物与血浆药物与血浆蛋白结合；蛋白结合；分布速度慢，分布速度慢，发挥药效、发挥药效、生物转化和生物转化和排泄都排泄都较慢较慢因此，药物因此，药物持续作用时持续作用时间长间长左侧左侧：药物药物未未与血与血浆蛋白结合；浆蛋白结合；分布速度快，分布速度快，发挥药效、发挥药效、生物转化和生物转化和排泄都排泄都较快较快影响影响分布分

9、布的因素的因素4、体液体液pH和药物的解离度和药物的解离度pKa（见图见图）胞内胞内pH为为7.0；胞外；胞外pH为为7.45、体内屏障体内屏障胎盘屏障：胎盘屏障：大多数药物都可进入胎盘大多数药物都可进入胎盘，只是有，只是有少量时间延搁少量时间延搁血脑屏障：血脑屏障：脑组织脑组织内的毛细血管结构特殊（内的毛细血管结构特殊（见图见图）脂溶性高的药物易通过脂溶性高的药物易通过血脑屏障血脑屏障的的通透性会随着机体生理状态改变而变化通透性会随着机体生理状态改变而变化临床上如何抢救巴比妥类药物临床上如何抢救巴比妥类药物(弱酸性弱酸性)中毒？中毒？10pH-pKa=HA H+A-pH大，大，HA小小细胞内

10、液细胞内液pH=7.0 HA H+A-pH小，小，HA大大细胞外液细胞外液pH=7.4口服口服NaHCO3可升高血液可升高血液pH值，加速弱酸性药物巴比妥类由值，加速弱酸性药物巴比妥类由胞胞内内向胞向胞外，进而向外，进而向血浆、尿液中转移，有利于其排出体外。血浆、尿液中转移，有利于其排出体外。A-HA非脑组织非脑组织毛细血管毛细血管脑组织毛细血管与非脑组织毛细血管比较脑组织毛细血管与非脑组织毛细血管比较脂溶性高的药物易通过脂溶性高的药物易通过 脑组织脑组织 毛细血管毛细血管39药物代谢药物代谢概念：概念：药物在药物在肝脏肝脏内经过内经过酶催化酶催化发生发生化学结化学结构的改变，构的改变，从而有

11、利于药物从肾脏排泄的过从而有利于药物从肾脏排泄的过程程。药物代谢药物代谢的的部位：部位：肝脏肝脏 酶催化酶催化 药物药物化学结构变化化学结构变化 肝脏肝脏40一般情况下一般情况下v水溶性水溶性药物药物在肝内不转化在肝内不转化直接以原型从肾脏直接以原型从肾脏排出体外排出体外v脂溶性脂溶性药物药物在肝内转化成水溶性在肝内转化成水溶性从肾脏排出从肾脏排出体外体外41 药物代谢步骤药物代谢步骤第一步第一步 氧化、还原或水解氧化、还原或水解机体向药物引入一些极性基团或使药物原有的机体向药物引入一些极性基团或使药物原有的极性基团暴露。极性基团暴露。第二步第二步 结合结合药物与体内亲水性物质结合，使代谢物的

12、水溶药物与体内亲水性物质结合，使代谢物的水溶性和极性进一步增加，有利于经肾脏排出体外。性和极性进一步增加，有利于经肾脏排出体外。42药物代谢酶药物代谢酶肝药酶肝药酶：肝脏微粒体细胞色素肝脏微粒体细胞色素P-450酶系酶系肝药酶肝药酶v存在于肝细胞微粒体和线粒体中存在于肝细胞微粒体和线粒体中v非特异性，能对数百种药物起作用非特异性，能对数百种药物起作用v不稳定性：易受药物诱导或抑制不稳定性：易受药物诱导或抑制肝药酶肝药酶诱导剂诱导剂：使酶活性增加，：使酶活性增加，如苯巴比妥如苯巴比妥肝药酶肝药酶抑制剂抑制剂：使酶活性降低，：使酶活性降低，如西米替丁如西米替丁思考思考题题A A药是肝药酶诱导剂药是

13、肝药酶诱导剂，B B药是药是肝药肝药酶的底物酶的底物。若。若A A、B B两药两药合用，问合用，问B B药作用维持时间是延长还是缩短？药作用维持时间是延长还是缩短？为什么？为什么？444、药物排泄药物排泄（excretion）概念：概念：药物在体内经吸收、分布、代谢药物在体内经吸收、分布、代谢后，最终以后，最终以原形原形或或代谢产物代谢产物经不同途径经不同途径排出体外排出体外，称为，称为排泄排泄。46肾脏的结构肾脏的结构肾单位：肾小肾单位：肾小体体+肾小管肾小管（见图）见图）药物在肾脏的排泄药物在肾脏的排泄1、肾小球滤过肾小球滤过2、肾小管主动分泌、肾小管主动分泌 弱酸类通道；弱酸类通道；弱碱

14、类通道弱碱类通道3、肾小管重吸收、肾小管重吸收 脂溶性大的药物脂溶性大的药物被重吸收被重吸收 只有水溶性药物才能从肾脏排泄只有水溶性药物才能从肾脏排泄（见图）（见图）肾脏排泄肾脏排泄-机体机体最最主要的排泄途径主要的排泄途径肾小体肾小体（包括肾小球和肾小囊）（包括肾小球和肾小囊）肾小管肾小管肾肾单单位位主动主动分泌分泌重吸收重吸收48水溶性药物水溶性药物脂溶性药物：脂溶性药物：经过肝脏后，经过肝脏后，未被转化未被转化脂溶性药物：脂溶性药物：经过肝脏后，经过肝脏后，部分部分转化为水转化为水溶性代谢物溶性代谢物脂溶性药物：脂溶性药物：经过肝脏经过肝脏全部全部转化为水溶性转化为水溶性代谢物代谢物49

15、肠肝循环肠肝循环：有些药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流有些药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔内又被重吸收，这种入肠腔，在肠腔内又被重吸收，这种肝脏肝脏、胆汁胆汁、小肠小肠间的循环称间的循环称肠肝循环肠肝循环。可进行可进行肠肝循环肠肝循环的药物，半衰期和作的药物，半衰期和作用维持时间用维持时间延长延长。消化道排泄消化道排泄肠道肠道胆管胆管 肝脏肝脏 52一、一、药时曲线药时曲线以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标作图，作图，即得到即得到药时曲线药时曲线。55药时曲线药时曲线的相关概念的相关概念v峰峰浓度浓度(Cmax)：一次给药一次给药后的后的最大血药浓度最大血药

16、浓度v达峰时间达峰时间(Tmax)：给药给药后后达到血药浓度峰值的时间达到血药浓度峰值的时间v药物消除半衰期药物消除半衰期(t1/2):血药浓度下降一半所需时间血药浓度下降一半所需时间，其长短可反映体内药物消除速度其长短可反映体内药物消除速度v曲线下面积曲线下面积(AUC)：反映进入体循环药物的相对量反映进入体循环药物的相对量56二、二、生物利用度生物利用度（bioavailability）指药物被机体指药物被机体吸收利用的程度吸收利用的程度。即即药物经药物经过肝脏过肝脏首过消除首过消除后，能被吸收进入后，能被吸收进入体循环体循环的的药物药物百分率百分率和速度和速度。百分率用百分率用F表示表示

17、：A F=100%D A进入体循环的药量进入体循环的药量D用药剂量用药剂量57生物利用度生物利用度的两个方面的两个方面1、数量：数量：用用曲线下面积曲线下面积(AUC)和和峰峰值值浓浓度度(Cmax)来描述来描述2、速度：速度：用达峰时间用达峰时间(Tmax)来描述来描述601、一级消除动力学一级消除动力学（大多数情况下）（大多数情况下）dC =-keC(ke-消除速率常数，消除速率常数，C-血药浓度血药浓度)dt药物消除速率药物消除速率与瞬时与瞬时血药浓度血药浓度成成正比正比。血药浓度越高，单位时间内消除的药量越多血药浓度越高，单位时间内消除的药量越多。消除半衰期：消除半衰期：不受药物药物初始浓度影响。不受药物药物初始浓度影响。0.693 t1/2=ke612、零级消除动力学零级消除动力学（体内药量过大，超出机体最大消除能力时）（体内药量过大，超出机体最大消除能力时）dC =k0 (k0-零级消除速率常数零级消除速率常数)dt 药物消除药物消除按恒定速率进行消除按恒定速率进行消除。即单位时间内消除的药量与血药浓度无关。即单位时间内消除的药量与血药浓度无关。消除半衰期：消除半衰期：与药物初始浓度影响成正比。与药物初始浓度影响成正比。C0 t1/2=0.5 k0