第三章 酰化反应.pptx

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1、1Chapter 3 酰化反应酰化反应定义:在有机分子中的碳,氧,氮,硫等原子上引入酰基的反应。酰基引入方式:(1)直接2(2)间接(首先引入酰基等价体,经处理给出酰基)3酰化反应的难易由被酰化物结构和酰化剂活性决定。本章主要讨论O,N,C 上的酰化反应(活性酯和活性酰胺除外)被酰化物：4第一节 O-酰化反应一.醇的O-酰化反应 醇的O-酰化，得到酯，反应决定于醇的亲核性和酰化剂的活性。一般情况下：伯醇仲醇叔醇；叔醇：羟基易脱去，形成碳正离子，使酯化按AA11(酸催化下烷氧断裂的单分子反应)历程而难于完成。常用的酰化剂：羧酸、酸酐、酰氯、酰胺等。5反应机理1.羧酸为酰化剂 羧酸与醇形成酯的反应

2、为AAc2,反应为可逆反应，需打破平衡以提高收率。6(1)质子酸催化：H2SO4(conc)，HCl(gas)，HBF4，TsOH etc.(2)Lewis acid 催化(避免双键的分解或重排）7（3）DCC 法（dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）8在反应体系中加入对二甲氨基吡啶（DMAP）等催化，使收率提高；该试剂多用于具有敏感基团的结构复杂的酯及大环内酯类的合成，以及多肽类化合物的合成上。92.羧酸酯(ester)作为酰化剂酯交换反应醇解酸解酯交换10反应机理酸催化：硫酸、TsOH碱催化：醇钠11该反应是可逆反应，采用除去生成的醇以打破平衡；适用于活性较

3、小的羧酸以及结构复杂的醇；常用甲酯或乙酯合成高级酯。12局麻药丁卡因的合成抗胆碱药溴美喷酯的合成1314为了提高酯的酰化能力，开发了许多酰化能力比较强的活性酯，以用于合成较为复杂的化合物，如肽、大环内酯等，这里重点介绍几类活性酯。153.酸酐(anhydride)为酰化剂酸酐为强酰化剂，且酰化反应是不可逆反应；多在酸或碱催化下进行，如硫酸、氯化锌、对甲苯磺酸、吡啶、三乙胺、DMAP等；16在反应困难或位阻较大的醇羟基进行酰化，往往使用DMAP等作为催化剂Py，加热 81%DMAP 95%17（1）羧酸三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的 羧酸，但不适用于对酸敏感的化合物）混合酸酐的应用181

4、9（2）羧酸磺酸混合酸酐 羧酸和磺酰氯在吡啶催化下生成混酐，尤其适用于对酸敏感的醇如叔醇、烯丙醇等，也用于位阻较大的醇的酰化上。20(3)其他混合酸酐 羧酸与氯代甲酸酯（ClCOOR)、光气(ClCOCl)、草酰氯(COCl)2、氧氯化磷(POCl3)等可形成混合酐，从而提高酰化能力。214.酰氯（Acid chloride）为酰化剂酰氯的酰化能力强，适用于位阻大的醇的酰化。反应中有HCl生成，故需用Py,TEA,DMAP,TMEDA等有机碱或Na2CO3等无机碱来中和，其中吡碇类碱还具催化作用。2223酰氯/吡啶条件制备位阻较大的酯时，如果效果不好，可以加入AgCN，收率提高。溶剂往往采用H

5、MPA。245.乙烯酮（Ethenone）为酰化剂烯酮可看作羧酸分子内脱水的酸酐,具很强的酰化能力。但多数烯酮制备困难，应用较多的是乙烯酮，因设备要求高，且具有毒性，故只适用于工业化生产，用于制备醋酸酯。25二.酚（Phenol）的酰化1.酰氯为催化剂（碱性条件，以中和HCl）酚羟基由于受芳环的影响，使酚的亲核性降低，其酰化比醇要困难，多采用较强的酰化剂，如酰氯，酸酐以及一些特殊的试剂。26间接方法：羧酸加入POCl3、SOCl2等与酚反应272.酸酐为酰化剂28第二节 N-酰化反应一.脂肪胺N酰化胺的亲核性大于醇，故胺比醇易于酰化。反应机理分为SN1和SN2，由酰化剂决定，大多数以SN2进行

6、；胺的碱性的提高有利于加快反应，而位阻大的胺则降低反应速度。291.羧酸为酰化剂羧酸是一个弱酰化剂，与胺高温下脱水生成酰胺（注意：胺与羧酸成盐后亲核能力下降）；高温下脱水的目的是打破平衡，但对热敏感的化合物则不适用30为避免高温反应，可加入缩合剂，如DCC，机理与酯化中相似；活性磷酸酯，这里介绍其中的一个BDP。31322.羧酸酯为酰化剂没有活化的酯与胺反应需再较高的温度下进行，也可用强碱（如NaH,NaNH2,n-BuLi等）或Lewis acid来催化此反应。33343.酸酐为酰化剂反应机理催化剂：有机酸或碱；对于难酰化的氨基，常加入硫酸、磷酸或高氯酸等进行催化。35环状酸酐作酰化剂时，低

7、温常生成单酰化产物，高温加热生成酰亚胺。36为提高酰化剂的酰化能力，以使反应在温和的条件下进行，常采用混和酸酐法。(1).羧酸磺酸混合酸酐37(2).羧酸磷酸混合酸酐38(3).羧酸碳酸混合酸酐394.酰卤为酰化剂酰氯的酰化能力较强，反应常用吡啶或三乙胺做溶剂，还能中和反应过程中的HCl，还能起到催化的目的。40二.芳香胺的N酰化芳胺的亲核性比脂肪胺小，故芳胺酰化通常用酸酐，酰氯等强酰化剂；亦可加入金属钠或氨基钠等强碱使芳胺转化为芳胺氮负离子以增大其亲核性。41选择性酰化：用作保护基：42第三节 C-酰化反应一.芳烃的酰化1.Friedel-Crafts酰化反应 定义：酰氯、酸酐、羧酸等酰化剂

8、在Lewis酸或质子酸催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮反应。43机理机理44反应影响因素：(1).酰化剂 脱羰基的可能性（酰卤中酰基的a位为叔碳原子时）常用的酰化剂有酰卤、酸酐、羧酸等，酰卤中，酰氯最为常用。45 连续反应的可能性（当酰化剂分子中羰基的b,g,d位含 有卤素、羟基以及含有a,b-不饱和双键等活性基团时）46 成环难易度（六元环 五元环 七元环）47 当羧酸作为酰化剂时，可制备成混合酸酐以提高酰化能力48环状酸酐作酰化试剂时，可进一步环合得到芳香酮化合物。49(2)芳香环的结构芳核上给电子取代基可促进反应，且酰基主要进入对位，当对位已被占据则进入邻位。50若引入的酰基在烷氧基的

9、邻位，往往伴随发生脱烷基化反应。51当芳核具吸电子取代基，一般不易发生FC 酰化，因此，当芳核引入一个酰基后，一般难于引入第二个酰基。例外：如果在酰基的两侧邻位都具有给电子基，不但可抵消酰基的吸电子作用，而且由于立体原因使羰基不能于芳环共平面，由于电子轨道相互不能重叠，因而显示不出酰基的钝化作用，这样也有可能引入第二个酰基。52 同理，多p芳环如呋喃、噻吩、吡咯等易于发生环上酰化，而缺p芳杂环如吡啶、嘧啶、喹啉等则难于进行酰化。53(3).催化剂酰氯和酸酐为酰化剂:AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等Lewis酸;羧酸为酰化剂:HF、H2SO4、TFA、甲磺酸、三氟甲磺酸以及多聚磷酸等

10、质子酸;某些易于分解的芳杂环，应选用活性较小的BF3、BBr3或SnCl4。54(4).溶剂 常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯与AlCl3可形成复合物，反应为均相，但活性降低。552.Vilsmeier反应芳烃甲酰化反应定义：以N取代的甲酰胺为甲酰化试剂在氧氯化磷作用 下，在芳核（或杂环）上引入甲酰基的反应称Vilsmeier反应。56反应机理：57适用范围：该反应适用于核上电子云密度较高的芳香化合物，如二烷基胺、酚、酚醚、多环芳烃以及富电子杂环化合物如呋喃、吲哚等。58说明：(1)催化剂除POCl3外，还可用COCl2,SOCl2,(COCl)2等，其中P

11、OCl3最常用；(2)当用除DMF外的其他酰胺，则得到相应的酮；593.Reimer-Tiemann反应定义：将酚及某些杂环化合物与碱金属的氢氧化物溶液和过量的氯仿一起加热形成芳醛的反应，称为 Reimer-Tiemann Reaction。60反应机理61特点：产物为邻、对位混合物，以邻位产物为主。该反应收率普遍不高。62二.烯烃的C酰化烯烃与酰氯在三氯化铝催化下可发生C酰化反应，亦可把它看成是脂肪族碳原子的Friedel-Crafts反应。加成的方向服从马氏规则，酰基优先进攻氢原子较多的碳原子6364酸酐、羧酸也可作为酰化试剂，多用HF、硫酸或PPA催化65三.活性亚甲基化合物的C酰化66