烟草依赖治疗进展课件.ppt

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1、世界卫生组织烟草或健康合作中心中国中华医学会呼吸病学分会烟草或健康学组2009国家级医学继续教育项目“临床戒烟干预”全国巡讲烟草依赖治疗进展1国家级医学继续教育项目控烟中三类关键人群 医生/医务人员 教师 政府官员医生首当其冲2国家级医学继续教育项目 三次全国吸烟流行病学调查中国医务工作者吸烟率高年份 198419962002总吸烟率 33.9%37.6%35.8%男性吸烟率61%66.9%66.0%男性医务人员吸烟率60.0%56.8%3国家级医学继续教育项目 中国男医生吸烟率中国男医生吸烟率居高不下居高不下4国家级医学继续教育项目烟草依赖是一种慢性尼古丁成瘾性疾病1.2007年版中国临床戒

2、烟指南（试行本）2.Clinical descriptions and diagnostic guidelines.The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders.World Health Organization.P3,26,65 3.Centers for Disease Control and Prevention.The health consequences of smoking:nicotine addiction;a report of the surgeon general.US Department

3、of Health and Human Services.1988 1,2,3烟草依赖表现为对烟草产生了生理和心理的依赖，具有成瘾的所有特征1998年WHO将其作为一种疾病列入国际疾病分类(ICD-10,F17.2)F：国际疾病分类编码，“精神和行为障碍”类别成瘾定义：对某一物质或行为的习惯性心理和生理依赖，超出了个体的主动控制5国家级医学继续教育项目尼古丁成瘾是吸烟难戒断的根本原因1,2,3,4 1.Wise RA.Drug-activation of brain reward pathways.Drug and Alcohol Dependence.1998;51:13-22.2.Mans

4、velder HD,McGehee DS.Long-Term Potentiation of Excitatory Inputs to Brain Reward Areas by Nicotine.Neuron.2000;27:349-3573.Jarvis MJ.Why People Smoke.British Medical Journal.2004;328:277-279.4.Picciotto.MR,Zoli.M,Changeux.JP.Use of knock-out mice to determine the molecular basis for the actions of n

5、icotine.Nicotine and Tobacco Research.1999,1:S121-S125 当尼古丁浓度降低到一定水平时，吸烟者无法继续体验愉悦感，从而引起对尼古丁的渴求6国家级医学继续教育项目尼古丁作用于中枢神经系统的机制 4 2 2 2 4 4b2Nicotinic Receptor1.尼古丁在中枢神经主要与位于中脑腹侧被盖区(VTA)的包含尼古丁乙酰胆碱受体的 4 2亚单位结合2.尼古丁在VTA与 4 2受体结合,在伏隔核(nAcc)产生多巴胺，后者与奖赏有关nAcc=Nucleus Accumbens.Adapted from Picciotto et al.Nico

6、tine Tob Res.1999;1:S121-S125.7国家级医学继续教育项目戒断综合征生理及心理的共同作用，增加了戒烟的难度1.2007年版中国临床戒烟指南（试行本）2.American Cancer Society.Guide to Quitting Smoking.20061,2坐立不安或急燥坐立不安或急燥(10周)戒断综合征戒断综合征焦虑焦虑(可能随着戒烟加重或减轻)烦躁或抑郁情绪烦躁或抑郁情绪(4周)易激惹易激惹,挫折感挫折感或愤怒或愤怒(4周)集中注意力困难集中注意力困难 (4周)失眠失眠/睡眠紊乱睡眠紊乱(13,0009,0001.74(1.482.05)1.44(1.24

7、1.67)个人咨询个人咨询2 vs最小行为干预176,0001.56(1.321.84)小组咨询小组咨询3 Vs自助 Vs无干预1674,0008152.04(1.602.60)2.17(1.373.45)主动电话咨询主动电话咨询4 Vs较少的强化干预13 16,0001.56(1.381.77)自助自助5 Vs无干预 1113,0001.24(1.071.45)*至少干预后6个月进行戒烟评估。1.Lancaster T,Stead LF.Cochrane Database Syst Rev.2004;(4):CD000165.2.Lancaster T,Stead LF.Cochrane D

8、atabase Syst Rev.2005;(2):CD001292.3.Stead LF,Lancaster T.Cochrane Database Syst Rev.2005;(4):CD001007.4.Stead LF et al.Cochrane Database Syst Rev.2005;(4):CD002850.5.Lancaster T,Stead LF.Cochrane Database Syst Rev.2005;(3):CD001118.10国家级医学继续教育项目J Chin Med Assoc 2007耳针戒烟的随机对照临床试验表1.耳针治疗组和对照组的试验对象数据*

9、耳针治疗组对照组男性/女性平均年龄（岁）教育程度（初中/高中/大学）职业（白领/蓝领/商人/退休人员/无业）开始吸烟的平均年龄（岁）平均烟龄平均每天吸烟量（根）以前戒烟情况（是/否）尼古丁成瘾平均分呼出二氧化碳平均浓度（ppm)*数据表示为平均值标准偏差或数11国家级医学继续教育项目Cochrane 评价（2006年）:没有一致的证据表明针疚疗法对于戒烟有效。需要更多的研究。J Chin Med Assoc 2007治疗结束后（n=118)戒烟的试验对象随访结束后（n=69）戒烟的试验对象耳针治疗组 对照组8周耳针治疗结束与随访结束时（停止治疗后6个月），耳针治疗组与对照组的治疗结果比较耳针戒

10、烟的随机对照临床试验12国家级医学继续教育项目 烟草依赖的药物治疗尼古丁乙酰胆碱受体部分激动剂2l 酒石酸伐尼克兰片(畅沛TM)1.Stead L,Lancaster T.Nicotine replacement therapy for smoking cessation:Cochrane systematic review.Int J Epidemiol.2005;34:1001-1003.2.Henningfield JE,Fant RV,Buchhalter AR,et al.Pharmacotherapy for Nicotine Dependence.CA Cancer J Clin

11、.2005;55:281-299.3.Jorenby D E,Taylor Hays J,Rigotti N A,et al.Efficacy of Varenicline,an alpha4beta2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist,vs Placebo or Sustained-Release Bupropion for Smoking Cessation:A Randomized Controlled Trial.The Journal of the American Medical Association 2006;29

12、6:56-634.Gonzales D,Rennard SI,Nides M,et al.Varenicline,an alpha4beta2 Nicotinic Acetylcholine Receptor Partial Agonist,vs Sustained-Release Bupropion and Placebo for Smoking Cessation:A Randomized Controlled Trial.The Journal of the American Medical Association 2006;296:47-55尼古丁替代疗法(NRT)1,2长效1,2 贴

13、片短效1,2 咀嚼制剂 吸入剂 鼻喷雾 舌下含片抗抑郁药物2-盐酸安非他酮 -去甲替林13国家级医学继续教育项目NRT的作用原理 首先，替代卷烟中的尼古丁，控制戒断症状，使患者逐渐放弃吸烟。接下来，当不用NRT患者的烟瘾可以控制时，逐渐停止使用所有的尼古丁。尼古丁替代疗法（NRT）14国家级医学继续教育项目不同剂型的NRT 尼古丁透皮贴片 16 h 贴片，5mg,10mg,15mg 24 h 贴片，7mg,14mg,21mg 尼古丁口香糖2mg,4mg 尼古丁舌下含片 2mg,4mg尼古丁吸入剂和烟嘴 10mg尼古丁鼻喷雾剂,一次0.5 mg 尼古丁含片 1,2mg 和 4mg15国家级医学继

14、续教育项目NRT 使用12个月后不同剂型的功效差异 00.511.522.533.5（综合）NRT口香糖贴剂鼻喷雾剂吸入剂 舌下含片OR和95%CI（与对照相比12个月后的戒断率）1.581.431.662.021.92Stead et al,The Cochrane Library,2008.16国家级医学继续教育项目吸烟与NRT的血浆尼古丁浓度对比 尼古丁浓度增加(ng/mL)分钟 510 15 20 25 30 024681012140吸烟吸烟口香糖口香糖(4 mg)口香糖口香糖(2 mg)吸入剂吸入剂鼻喷雾剂鼻喷雾剂 贴剂贴剂Balfour DJ&Fagerstrm KO.Pharma

15、col Ther.1996;72:51-81.17国家级医学继续教育项目NRT的优点和缺点 优点有效安全 选择多 缺点 起效慢 如果另一选择是吸烟，NRT就没有禁忌症!18国家级医学继续教育项目盐酸安非他酮缓释片(Zyban)原先是一种抗抑郁药，后来发现它对于戒烟有效。1有两种潜在的作用机制:抑制多巴胺和去甲肾上腺素2,3的重吸收 竞争性抑制32 和42 尼古丁乙酰胆碱受体4,51.Package Insert.bupropion SR hydrocloride Zyban.GlaxoSmithKline;2.Henningfield JE et al.CA Cancer J Clin.200

16、5;55:281-299;3.Foulds J et al.Expert Opin Emerg Drugs.2004;9:39-53;4.Slemmer JE et al.J Pharmacol Exp Ther.2000;295:321-327;5.Roddy E.Br Med J.2004;328:509-511.19国家级医学继续教育项目盐酸安非他酮缓释片的给药剂量 l起始剂量为150mg，晨起服药 l到第7天，剂量增加至150mg BIDl连续治疗79周 20国家级医学继续教育项目*P0.001，与单独使用安慰剂和贴片比较。1.Jorenby DE et al.N Engl J Med

17、.1999;340:685-691;2.Talwar A et al.Med Clin North Am.2004;88:1517-1534.尼古丁替代疗法和盐酸安非他酮缓释片的戒烟效果比较1 5.69.818.4*22.5*010203040501年持续戒断率(2-52周)安慰剂(n=160)尼古丁贴片(n=244)盐酸安非他酮缓释片(n=244)盐酸安非他酮缓释片+贴片 (n=245)戒断率(%)21国家级医学继续教育项目盐酸安非他酮缓释片的禁忌症 l过敏症 l有癫痫病史或癫痫（发作）阈值低的患者 l有饮食紊乱史的患者 l曾经/正在服用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）的患者 l严重肝硬化患者

18、l双向情感障碍患者*盐酸安非他酮与许多常用药发生相互作用，其中包括一些抗抑郁病药、1c型抗心律失常药和安定药。22国家级医学继续教育项目盐酸安非他酮缓释片 优点 可口服 用药方便 比值比/优势比为2.10(95%CI,1,62-2,73).延缓体重增加 缺点 会发生药物相互作用 失眠和口干 23国家级医学继续教育项目酒石酸伐尼克兰尼古丁乙酰胆碱受体部分激动剂尼古丁类物质伐尼克兰24国家级医学继续教育项目伐尼克兰的作用机制1.Coe JW et al.Presented at the 11th Annual Meeting and 7th European Conference of the S

19、ociety for Research on Nicotine and Tobacco.2005.2.Picciotto MR et al.Nicotine Tob Res.1999与中脑腹侧背盖区 4 2尼古丁乙酰胆碱受体结合可以导致多巴胺释放 伐尼克兰是一种高选择性 4 2 受体部分激动剂，具有激动剂和拮抗剂双重活性。可缓解对尼古丁的渴望与戒断症状,并可阻断尼古丁与受体的结合，减少伏隔核(nAcc)释放多巴胺，从而降低吸烟的奖赏效应。尼古丁伐尼克兰25国家级医学继续教育项目2023/1/126国家级医学继续教育项目全新的双重作用机制戒烟药物1.Jarvis MJ.Why People Sm

20、oke.British Medical Journal.2004;328;277-2792.Coe JW et al.Presented at the 11th Annual Meeting and 7th European Conference of the Society for Research on Nicotine and Tobacco.20051,2伐尼克兰是42尼古丁乙酰胆碱受体的部分激动剂激动作用：与42 尼古丁乙酰胆碱受体高亲和力的结合，对其产生部分激动作用，刺激多巴胺的释放缓解对尼古丁的渴求与戒断症状拮抗作用：阻断尼古丁与尼古丁乙酰胆碱受体的结合减少吸烟的快感，降低对吸烟

21、的期待，避免再度吸烟的机会27国家级医学继续教育项目毒理研究遗传毒性：伐尼克兰Ames试验、哺乳动物CHO/HGPRT试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：与大鼠ig伐尼克兰15mg/kg/d（根据AUC，与大鼠分别相当于人最大剂量1mg BID 剂量的67 倍和36 倍）时未见生育力损害和致畸作用。但可见子代大鼠生育力低，听觉惊吓反应增强。3mg/kg/d剂量组未见改变。致癌性 小鼠经口给予伐尼克兰剂量达20 mg/kg/天（根据AUC，约为人最大推荐剂量的47 倍）连续2 年，未见肿瘤发生率增加。28国家级医学继续教育项目伐尼克兰的药代动力学特点1主要经肾脏排

22、泄，通过肾小球滤过及肾小管有机阳离子转运蛋白OCT2主动分泌半衰期约为24h代谢率很低，92%以原形药物经尿排出不经肝脏代谢，可用于肝功能损伤的患者分布于脑和全身各组织血浆蛋白结合率低(20%)，且与年龄和肾功能无关Vd约为415L。在动物，可通过胎盘并出现与乳汁口服3-4小时后达到血浆峰浓度，4天内达到稳态血药浓度系统生物利用度高不受食物和给药时间的影响吸收分布生物转化排泄1 畅沛TM中国药品说明书29国家级医学继续教育项目期临床研究提示：伐尼克兰减少吸烟数量30国家级医学继续教育项目期临床试验伐尼克兰的持续戒烟率21/125(17%)51/125(41%)36/125(29%)27/125

23、(22%)Treatment No Treatment31国家级医学继续教育项目Weeks 4-7314112413712455110071007Weeks 9-1214*Responder%10021BID 1QD Pbo1BID 0.5BID Pbo6 weeks6 weeks12 weeksAcute Treatment Quit Rates-Studies 1002,1007,10161BID 0.5BID Pbo12周治疗的戒烟率明显高于6周治疗的戒烟率32国家级医学继续教育项目双盲治疗阶段非药物治疗的随访期伐尼克兰 1 mg BID安慰剂 筛选随机分组52首要研究终点:CO检测证实

24、的9-12周4周持续戒断率次要研究终点:CO检测证实的9-52周持续戒断率9周 0目标戒烟日1n在吸烟者每次随访时，均依据美国公共卫生署2000年版戒烟指南进行10分钟内的简单戒烟心理干预31.Gonzales D et al.JAMA.2006;296:47-55.2.Jorenby DE et al.JAMA.2006;296:56-63.3.Fiore MC et al.U.S.DHHS,U.S.Public Health Service,2000.12安非他酮缓释剂 150 mg BID畅沛(伐尼克兰)期临床有效性研究33国家级医学继续教育项目畅沛(伐尼克兰)期临床有效性研究主要研究终

25、点在治疗第9-12周，与安非他酮缓释剂及安慰剂比较伐尼克兰服用12周的戒烟疗效次要研究终点在治疗12周后随访至52周期间，比较伐尼克兰与安非他酮缓释剂及安慰剂的戒烟疗效与安慰剂相比，伐尼克兰对吸烟渴求的抑制作用获得伐尼克兰治疗12周的安全性数据1.Gonzales D et al.JAMA.2006;296:47-55.2.Jorenby DE et al.JAMA.2006;296:56-63.34国家级医学继续教育项目OR VAR vs.Pbo 3.91 P 0.0001VAR vs.BUP 1.96 P 0.0001VAR1 mg bid(n=344)44.4%BUP150 mg bid

26、(n=342)29.5%Pbo(n=341)17.7%3001020405060持续戒烟率(%)研究1VAR=伐尼克兰,Pbo=安慰剂,BUP=盐酸安非他酮缓释片;OR=比值比 1.Champix Summary of Product Characteristics.Pfizer Ltd,Sandwich,UK.2006.28.6服用伐尼克兰（1mg bid）的患者报告出现恶心。恶心导致的停药率约为2.7，严重程度通常为轻至中度。912周持续戒烟率（CA）13001020405060VAR1 mg bid(n=352)44.0%BUP150 mg bid(n=329)30.0%Pbo(n=34

27、4)17.7%ORVAR vs.Pbo 3.85 P 0.0001VAR vs.BUP 1.89 P 0.0001研究 2持续戒烟率(%)35国家级医学继续教育项目952周持续戒断率综合分析 OR(95%CI)VAR 与 PBO 2.82(2.06-3.86;P0.0001)VAR 与 BUP 1.56(1.19-2.06;P0.0013)BUP 与 PBO 1.80(1.29-2.51;P0.0004)010203040伐尼克兰1 mg bid(n=692)22.5%盐酸安非他酮缓释片150 mg bid(n=669)15.7%安慰剂(n=684)9.4%持续戒断率(%)VAR=伐尼克兰,B

28、UP=盐酸安非他酮缓释片,PBO=安慰剂Gonzales DH et al.Society for Research Nicotine and Tobacco Paper sessions,PA9-2,2006.05101520253035404550持续戒断率(%)周12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52VARBUPPBO36国家级医学继续教育项目食欲增加 失眠 坐立不安 负面情绪吸烟渴求降低心理奖赏吸烟愉悦感 与安慰剂相比，伐尼克兰显著降低对尼古丁的渴求、戒断症状和强化作用1,2 与安慰剂相比评分显著降低；与安慰剂相比评分显著增加吸烟冲动 (MNWS)研究 2研究

29、1研究 2研究 1盐酸安非他酮缓释片 伐尼克兰 戒断症状 强化作用 尼古丁渴求 1.Jorenby DE et al.JAMA.2006;296:56-63.2.Gonzales D et al.JAMA.2006;296:47-55.37国家级医学继续教育项目伐尼克兰与NRT的比较H-J Aubin,A Bobak,et al.Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation:results from a randomised openlabel trial.Downloaded from on 8 Feb

30、ruary 200838国家级医学继续教育项目试验设计该试验为多中心、随机、开放标签、观察期共52周的研究，在比利时、荷兰、法国、英国、美国展开。试验比较了12周的伐尼克兰标准治疗方案和10周的尼古丁贴剂标准治疗方案的戒烟效果。治疗后随访期治疗后随访期治疗后随访期基线(Rand)W1*(TQD)W2 W3 W4 W5 W6W7 W8 W9 W10W11 W12W52开始滴定0.5 mg QD*3d0.5 mgBID*4d开始1mg BID开始21mg QD无贴片开始14mg QD尼古丁贴片10周治疗伐尼克兰12周治疗无贴片开始7mg QD*W=week 周;TQD=Target Quit Da

31、te目标戒烟日;Rand=Randomization随机治疗期治疗期伐尼克兰治疗1mg,BID,12周尼古丁贴片治疗21mg/日逐减7mg/日,10周随访治疗结束后至52周39国家级医学继续教育项目研究终点主要研究终点：开放设计比较伐尼克兰标准12周戒烟治疗和NRT透皮贴剂标准10周戒烟治疗的最后4周持续戒烟率。次要观察终点52周的持续戒烟率安全性H-J Aubin,A Bobak,et al.Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation:results from a randomised openlab

32、el trial.Downloaded from on 8 February 200840国家级医学继续教育项目01020304050607080伐尼克兰(n/N=210/378)NRT(n/N=160/379)持续戒烟率(%)OR=1.76(95%CI=1.31,2.36)p0.00155.642.201020304050607080伐尼克兰(n/N=210/376)NRT(n/N=160/370)持续戒烟率(%)OR=1.70(95%CI=1.26,2.28)p0.00143.255.9 伐尼克兰治疗 9-12周和NRT治疗 8-11周的四周持续戒烟率伐尼克兰组最后4周的戒烟率明显优于NR

33、T组H-J Aubin,A Bobak,et al.Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation:results from a randomised openlabel trial.Downloaded from on 8 February 2008初始分析人群 (所有随机并治疗的患者*)所有随机的患者*至少服过一剂实验药物的参与者OR=Odds ratio 优势比或比值比;CI=Confidence intervals 可信区间NRT：尼古丁替代疗法；持续戒烟率(CQR)：在治疗期间的某一阶段，持续不吸

34、烟的受试者比例。41国家级医学继续教育项目H-J Aubin,A Bobak,et al.Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation:results from a randomised openlabel trial.Downloaded from on 8 February 2008 伐尼克兰治疗 9-52周和NRT治疗 8-52周的持续戒烟率01020304050伐尼克兰(n/N=98/378)NRT(n/N=75/379)伐尼克兰(n/N=98/376)NRT(n/N=75/370)20.326.

35、125.919.8持续戒烟率(%)持续戒烟率(%)OR=1.40(95%CI=0.99,1.99)p=0.056OR=1.44(95%CI=1.02,2.03)p=0.0401020304050*至少服过一剂实验药物的参与者OR=Odds ratio 优势比或比值比;CI=Confidence intervals 可信区间NRT：尼古丁替代疗法；持续戒烟率(CQR)：在治疗期间的某一阶段，持续不吸烟的受试者比例。伐尼克兰组52周持续戒烟率效果优于NRT初始分析人群 (所有随机并治疗的患者*)所有随机的患者42国家级医学继续教育项目伐尼克伐尼克兰兰(n=376)NRT(n=370)n%n%恶恶心

36、心14037.2369.7失眠失眠8021.37119.2头头痛痛7219.1369.7睡眠障碍睡眠障碍4411.7318.4便秘便秘318.292.4头晕头晕287.4133.5注意力不集注意力不集中中246.451.4呕吐呕吐236.141.1腹泻腹泻225.9102.7肠肠胃胃胀胀气气225.951.4味味觉觉障碍障碍225.941.1鼻咽炎鼻咽炎215.641.1疲疲劳劳215.692.4使用伐尼克兰或NRT治疗常见的不良事件H-J Aubin,A Bobak,et al.Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking

37、 cessation:results from a randomised openlabel trial.Downloaded from on 8 February 2008安全性43国家级医学继续教育项目结论：疗效伐尼克兰在治疗期间的最后四周持续戒烟率优于NRT到52周时伐尼克兰组持续戒烟率仍高于NRT组安全性伐尼克兰与NRT表现出良好的耐受性和安全性与NRT治疗相比，伐尼克兰明显减轻了吸烟者的烟草渴求、戒断症状、吸烟满意度 P0.00144国家级医学继续教育项目不良事件不良事件伐尼克兰伐尼克兰0.5 mg BIDn=129伐尼克兰伐尼克兰1 mg BIDn=821安慰剂安慰剂n=805恶心

38、恶心16%30%10%便秘便秘5%8%3%胃肠胀气胃肠胀气9%6%3%呕吐呕吐1%5%2%伐尼克兰临床不良反应：12周固定剂量试验失眠失眠19%18%13%梦境异常梦境异常9%13%5%45国家级医学继续教育项目说明书中警告项：精神神经症状所有应用酒石酸伐尼克兰片治疗的患者均应观察其精神神经症状。如果患者出现激越，抑郁情绪，或非自身典型行为的行为改变，或进而出现自杀意念或自杀行为，建议患者及护理者应立即停止服用本品并联系医疗服务提供者。46国家级医学继续教育项目伐尼克兰用法用量l患者应设定目标戒烟日，并在此日期前1-2周开始服用本品l畅沛推荐疗程为12周。对于经12周治疗戒烟成功的患者，可考虑续加一个12周疗程l伐尼克兰餐前餐后均可服用47国家级医学继续教育项目伐尼克兰规格包装规格：0.5mg，1.0mg包装：戒烟启动装（铝塑包装）0.5mgx11片和1mg x14片/盒戒烟维持装（铝塑包装）1 mg x28片/盒详见：畅沛TM中国药品说明书48国家级医学继续教育项目医务工作者在烟草控制中的独特潜能 没有了医生在综合控烟行动立法上的领导作用，任何国家都不可能在控制烟草蔓延的努力中取得作有成效的进展。-美国抗癌协会YhomasGlynn49国家级医学继续教育项目拒绝烟草远离肺癌50国家级医学继续教育项目2023/1/151