中枢神经系统药物课件.ppt

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1、中枢神经系统中枢神经的血脑屏障第二章第二章 中枢神经系统药物中枢神经系统药物Central Nervous System drugs中枢神经系统药物分类中枢神经系统药物分类n n镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药n n抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药n n抗精神失常药抗精神失常药抗精神失常药抗精神失常药n n抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药n n镇痛药镇痛药镇痛药镇痛药n n中枢兴奋药中枢兴奋药中枢兴奋药中枢兴奋药正常情况下，中枢神经系统处于兴奋与抑制的平衡状态。正常情况下，中枢神经系统处于兴奋与抑制的平衡状态。太兴奋，需要抑制。根据需要抑制的程度，分为镇静催眠药、抗太兴奋，需要抑制。根

2、据需要抑制的程度，分为镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药。癫痫药、抗精神失常药、镇痛药。太抑郁，需要兴奋。抗抑郁药和中枢兴奋药。太抑郁，需要兴奋。抗抑郁药和中枢兴奋药。按治疗的疾病或药物作用分按治疗的疾病或药物作用分第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药目前，失眠发病率在日本为目前，失眠发病率在日本为1823%，在美，在美国国3235%，在我国约为，在我国约为30%左右。失眠左右。失眠症是当今社会普遍存在的病痛之一，它可能症是当今社会普遍存在的病痛之一，它可能是除疼痛以外的最常见的临床症状。是除疼痛以外的最常见的临床症状。失眠的危害：失眠的危害：u失眠导致身体免疫力下降，对各类疾病的抵抗力

3、减弱；失眠导致身体免疫力下降，对各类疾病的抵抗力减弱；u失眠引起记忆力减退，头疼，影响工作、学习和生活；失眠引起记忆力减退，头疼，影响工作、学习和生活；u失眠可导致自主神经功能紊乱；经常失眠可引起老年人痴呆症；失眠可导致自主神经功能紊乱；经常失眠可引起老年人痴呆症；u使人过早衰老，缩短寿命；使人过早衰老，缩短寿命；u儿童睡眠不足会影响身体的生长发育；等等。儿童睡眠不足会影响身体的生长发育；等等。催眠镇静药与剂量催眠镇静药与剂量催眠镇静药与剂量催眠镇静药与剂量的关系的关系的关系的关系苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法镇静镇静镇静镇静催眠催眠催眠催眠麻醉麻醉麻醉麻醉口服口服口服口服口服口服口服口服肌注肌

4、注肌注肌注0.015-0.03g0.015-0.03g0.015-0.03g0.015-0.03g0.03-0.09g0.03-0.09g0.03-0.09g0.03-0.09g0.1-0.2g0.1-0.2g0.1-0.2g0.1-0.2g一日三次一日三次一日三次一日三次睡前服睡前服睡前服睡前服术前术前术前术前1/2-11/2-11/2-11/2-1小小小小时时时时小剂量小剂量镇静镇静中等剂量中等剂量催眠催眠大剂量大剂量深度抑制深度抑制（麻醉、抗惊厥）（麻醉、抗惊厥）过量过量死亡死亡（自杀）（自杀）镇静药使服用者处于安静或思睡状态；镇静药使服用者处于安静或思睡状态；催眠药可引起类似正常的睡眠

5、；催眠药可引起类似正常的睡眠；二者并无本质的区别。二者并无本质的区别。v结构结构分类一、药物的结构类型与发展一、药物的结构类型与发展1.巴比妥类镇静催眠药巴比妥类镇静催眠药n n结构特征：n n基本母核基本母核基本母核基本母核:环丙二酰脲环丙二酰脲环丙二酰脲环丙二酰脲n nR R1,1,R,RR,R2 2=H,X=O,=H,X=O,巴比妥酸巴比妥酸巴比妥酸巴比妥酸:无生无生无生无生物活性，无催眠作用物活性，无催眠作用物活性，无催眠作用物活性，无催眠作用 n n5 5位取代基不同，构成不同种类位取代基不同，构成不同种类位取代基不同，构成不同种类位取代基不同，构成不同种类巴比妥类药物巴比妥类药物巴

6、比妥类药物巴比妥类药物v巴比妥类药物是巴比妥酸衍生物巴比妥类药物是巴比妥酸衍生物巴比妥酸巴比妥酸 巴比妥类巴比妥类巴比妥酸本身并无催眠作用，必巴比妥酸本身并无催眠作用，必须将须将5 5位碳上的两个氢均被取代才位碳上的两个氢均被取代才具有活性。具有活性。根据药物在体内作用时间分类超短时超短时超短时超短时(1h(1h内内内内)巴比妥巴比妥barbital海索巴比妥海索巴比妥苯巴比妥苯巴比妥phenobarbital中时中时(2-8h)司可巴比妥司可巴比妥Secobarbital长时长时(4-12h)异戊巴比妥异戊巴比妥Amobarbital硫喷妥钠硫喷妥钠Thiopental短时短时(1-4h)巴

7、比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系n n巴比妥类药物属于结构非特异性药物，其作用强弱和快巴比妥类药物属于结构非特异性药物，其作用强弱和快巴比妥类药物属于结构非特异性药物，其作用强弱和快巴比妥类药物属于结构非特异性药物，其作用强弱和快慢主要取决于药物的理化性质。慢主要取决于药物的理化性质。慢主要取决于药物的理化性质。慢主要取决于药物的理化性质。n药物的酸性解离常数药物的酸性解离常数pKa越大，以分子形式存在的可能越大，以分子形式存在的可能性越大，药效也就越强。性越大，药效也就越强。5 5 5 5位上的两个取代基可以是烷位上的两个取代基可以是烷位上的两个取代基可以是烷位上的两个取代基可以是

8、烷基、烯基、炔基及卤烃等，基、烯基、炔基及卤烃等，基、烯基、炔基及卤烃等，基、烯基、炔基及卤烃等，也可为环烯基或芳基，但也可为环烯基或芳基，但也可为环烯基或芳基，但也可为环烯基或芳基，但取代基的碳原子总数为取代基的碳原子总数为取代基的碳原子总数为取代基的碳原子总数为4-84-84-84-8之间脂水分配系数合适，之间脂水分配系数合适，之间脂水分配系数合适，之间脂水分配系数合适，具有具有具有具有催眠催眠催眠催眠作用，作用，作用，作用，大于大于大于大于8 8 8 8时作时作时作时作用较强可导致化合物具有用较强可导致化合物具有用较强可导致化合物具有用较强可导致化合物具有抗惊厥作用或无效抗惊厥作用或无效

9、抗惊厥作用或无效抗惊厥作用或无效。5 5 5 5位上位上位上位上有芳基取代时（如苯巴比有芳基取代时（如苯巴比有芳基取代时（如苯巴比有芳基取代时（如苯巴比妥），还有抗癫痫作用。妥），还有抗癫痫作用。妥），还有抗癫痫作用。妥），还有抗癫痫作用。巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系5 5 5 5位上的取代基为烯基、环烯基时，在体内易被氧化代谢，位上的取代基为烯基、环烯基时，在体内易被氧化代谢，位上的取代基为烯基、环烯基时，在体内易被氧化代谢，位上的取代基为烯基、环烯基时，在体内易被氧化代谢，作用时间短；如取代基是较难被氧化的烷基或芳基时，作用时间短；如取代基是较难被氧化的烷基或芳基时，作用时

10、间短；如取代基是较难被氧化的烷基或芳基时，作用时间短；如取代基是较难被氧化的烷基或芳基时，维持作用时间较长。维持作用时间较长。维持作用时间较长。维持作用时间较长。苯巴比妥：长时麻苯巴比妥：长时麻醉药（醉药（4-12小时）小时）司可巴比妥：短时麻司可巴比妥：短时麻醉药（醉药（1-2小时）小时）n n酰亚胺酰亚胺酰亚胺酰亚胺N N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短，可作为镇静催眠药如海索比妥，临床上用作超快作用短，可作为镇静催眠药如海索比妥，临床上用作超快作用短，可

11、作为镇静催眠药如海索比妥，临床上用作超快作用短，可作为镇静催眠药如海索比妥，临床上用作超短时催眠药和静脉麻醉药；若两个酰胺短时催眠药和静脉麻醉药；若两个酰胺短时催眠药和静脉麻醉药；若两个酰胺短时催眠药和静脉麻醉药；若两个酰胺N N上均引入烷基，上均引入烷基，上均引入烷基，上均引入烷基，则转为抗惊厥作用。则转为抗惊厥作用。则转为抗惊厥作用。则转为抗惊厥作用。海索比妥海索比妥海索比妥海索比妥n n羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入中枢神经系统的速羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入中枢神经系统的速羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入中枢神经系统的速羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入中枢神经系统的速度较快，起效

12、快；同时也易于再分布到其他组织，持续度较快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续度较快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续度较快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。如硫喷妥钠，临床上多用作静脉麻醉药。作用时间短。如硫喷妥钠，临床上多用作静脉麻醉药。作用时间短。如硫喷妥钠，临床上多用作静脉麻醉药。作用时间短。如硫喷妥钠，临床上多用作静脉麻醉药。若为若为若为若为2,4-2,4-二硫或二硫或二硫或二硫或2,4,6-2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失。三硫代物，则作用降低或消失。三硫代物，则作用降低或消失。三硫代物，则作用降低或消失。巴比妥类药物的理化通性巴比妥类药物的

13、理化通性n n互变异构性互变异构性互变异构性互变异构性n n弱酸性弱酸性弱酸性弱酸性n n不稳定性（易水解）不稳定性（易水解）不稳定性（易水解）不稳定性（易水解）n n能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末，在空气中较巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末，在空气中较巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末，在空气中较巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末，在空气中较稳定，遇酸、氧化剂、还原剂通常不会开环。加热多能稳定，遇酸、氧化剂、还原剂通常不会开环。

14、加热多能稳定，遇酸、氧化剂、还原剂通常不会开环。加热多能稳定，遇酸、氧化剂、还原剂通常不会开环。加热多能升华，不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂，含硫的巴比升华，不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂，含硫的巴比升华，不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂，含硫的巴比升华，不溶于水，易溶于乙醇及有机溶剂，含硫的巴比妥多有不适的臭味。妥多有不适的臭味。妥多有不适的臭味。妥多有不适的臭味。巴比妥类药物的使用限制巴比妥类药物的使用限制n n疗效确实，生产简便，历史悠久疗效确实，生产简便，历史悠久疗效确实，生产简便，历史悠久疗效确实，生产简便，历史悠久n n停药反跳停药反跳停药反跳停药反跳n n成瘾性成瘾性成瘾性成瘾性n

15、 n肝酶诱导活性，耐药性肝酶诱导活性，耐药性肝酶诱导活性，耐药性肝酶诱导活性，耐药性n n过量引起中毒，甚至死亡过量引起中毒，甚至死亡过量引起中毒，甚至死亡过量引起中毒，甚至死亡典型药物典型药物:异戊巴比妥异戊巴比妥化学名化学名:5-乙基乙基-5-(3-甲基丁基甲基丁基)-2,4,6(1H,3H,5H)嘧啶三酮嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione结构特点：具有丙二内酰脲母核，结构特点：具有丙二内酰脲母核，5位取代基为乙基和异戊基。位取代基为乙基和异戊基。n n互变异构性互变异构性互变异构性互变异构性n n弱

16、酸性弱酸性弱酸性弱酸性n n不稳定性（易水解）不稳定性（易水解）不稳定性（易水解）不稳定性（易水解）n n能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物能与重金属盐形成有色或不溶性的配合物其水溶液与酸性药物接触或吸收空气中其水溶液与酸性药物接触或吸收空气中其水溶液与酸性药物接触或吸收空气中其水溶液与酸性药物接触或吸收空气中COCO2 2，析出沉淀，析出沉淀，析出沉淀，析出沉淀其钠盐为异戊巴比妥钠，增加了水溶性其钠盐为异戊巴比妥钠，增加了水溶性其钠盐为异戊巴比妥钠，增加了水溶性其钠盐为异戊巴比妥钠，增加了水溶性 注射用药注射用药注射用

17、药注射用药药剂学药剂学药剂学药剂学可烯醇互变，具有弱酸性可烯醇互变，具有弱酸性:pKa为为7.9，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液内酰胺内酰胺 内酰亚胺内酰亚胺n n水解性水解性 酰脲结构易水解酰脲结构易水解n n其钠盐水溶液放置易水解而失去活性其钠盐水溶液放置易水解而失去活性n n影响水解因素：温度影响水解因素：温度 水解加快水解加快n n pH pH值值 水解加快水解加快 2-异戊基丁酰脲异戊基丁酰脲注射液注射液 粉针剂粉针剂 药剂学药剂学 现用现配现用现配n n鉴别反应鉴别反应 药物质量分析药物质量分析n n1 1）与过量的硝酸银试液作用生成白色不溶性银盐）与过量的

18、硝酸银试液作用生成白色不溶性银盐沉淀沉淀n n2 2）与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合与铜盐作用能产生类似双缩脲的紫色络合 化合物化合物含硫的巴比妥类则显绿色含硫的巴比妥类则显绿色n n代谢过程代谢过程n n（药物结构变化药物结构变化药物结构变化药物结构变化 极性增大极性增大极性增大极性增大 脑内浓度降低脑内浓度降低脑内浓度降低脑内浓度降低 药物失效）药物失效）药物失效）药物失效）n n主要代谢部位：肝脏，通过肾脏消除主要代谢部位：肝脏，通过肾脏消除n n代谢方式代谢方式:5 5位取代基的氧化位取代基的氧化位取代基的氧化位取代基的氧化/环的水解环的水解成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外成葡

19、萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外用途：镇静、催眠、抗惊厥；久用会产生依赖性；肾功能不全者慎用。用途：镇静、催眠、抗惊厥；久用会产生依赖性；肾功能不全者慎用。合成：合成：R1为异戊基，为异戊基，R2为乙基。为乙基。第一、二步为活泼亚甲基上的第一、二步为活泼亚甲基上的C-烃基化反应，若需在同一个烃基化反应，若需在同一个C原子上引入原子上引入两个不同的烃基，原则上是先引入体积大的基团，再引入体积小的基团。两个不同的烃基，原则上是先引入体积大的基团，再引入体积小的基团。第三步为胺的酰基化反应，即酯与胺缩合脱去乙醇，关环。第三步为胺的酰基化反应，即酯与胺缩合脱去乙醇，关环。丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯2.苯并

20、二氮杂卓类药物苯并二氮杂卓类药物1950195019501950 年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。因其抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。因其抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。因其抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。因其成瘾性小，安全范围大，已逐渐取代了巴比妥类成瘾性小，安全范围大，已逐渐取代了巴比妥类成瘾性小，安全范围大，已逐渐取代了巴比妥类成瘾性小，安全范围大，已逐渐取代了巴比妥类药物，成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。药物，成为镇静

21、、催眠、抗焦虑的首选药物。药物，成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。药物，成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。结构特点：具有由一个苯结构特点：具有由一个苯结构特点：具有由一个苯结构特点：具有由一个苯环和一个七元亚胺环并合环和一个七元亚胺环并合环和一个七元亚胺环并合环和一个七元亚胺环并合而成的苯并二氮卓母核。而成的苯并二氮卓母核。而成的苯并二氮卓母核。而成的苯并二氮卓母核。本类药物均为苯并二氮杂卓的衍生物，其结构通式本类药物均为苯并二氮杂卓的衍生物，其结构通式如下：如下：氯氮卓（又名利眠宁）氯氮卓（又名利眠宁）氯氮卓（又名利眠宁）氯氮卓（又名利眠宁）是本类中第一个用是本类中第一个用是本类中第一个用是

22、本类中第一个用于临床的药物（于临床的药物（于临床的药物（于临床的药物（60606060年），副作用小。年），副作用小。年），副作用小。年），副作用小。氮氧化脒基不是活性必须结构。氮氧化脒基不是活性必须结构。经构效关系研究，得到地西泮（又名安定）等一系经构效关系研究，得到地西泮（又名安定）等一系经构效关系研究，得到地西泮（又名安定）等一系经构效关系研究，得到地西泮（又名安定）等一系列同型药物列同型药物列同型药物列同型药物地西泮：地西泮：7-7-氯氯-1,3-1,3-二氢二氢-1-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-2H-1,4-2H-1,4-苯苯并二氮卓并二氮卓-2-2-酮酮氯氮卓氯氮卓氯氮卓氯氮卓

23、氯氮卓的氯氮卓的1位引入甲基，位引入甲基，2位引入羰基，位引入羰基，4位去掉氧，得到地西泮位去掉氧，得到地西泮奥沙西泮奥沙西泮去甲羟安定，舒定去甲羟安定，舒定是地西泮的是地西泮的1 1位去甲基及位去甲基及3 3位位羟基化的代谢产物。羟基化的代谢产物。n很好的催眠、镇静活性很好的催眠、镇静活性 nC-3C-3为手性中心，具旋光为手性中心，具旋光右旋体的作用右旋体的作用 左旋体左旋体半衰期短，副作用小，减轻肝脏负担。半衰期短，副作用小，减轻肝脏负担。R R1 1R R2 2R R3 3R R4 4X XNamesNamesCHCH3 3HHHHClClOO地西泮地西泮地西泮地西泮HHHHHHNON

24、O2 2OO硝西泮硝西泮硝西泮硝西泮HHHHClClNONO2 2OO氯硝西泮氯硝西泮氯硝西泮氯硝西泮(CH(CH2 2)2 2N(CN(C2 2HH5 5)2 2HHF FClClOO氟西泮氟西泮氟西泮氟西泮CHCH3 3HHF FClClOO氟地西泮氟地西泮氟地西泮氟地西泮 CH CH2 2 HHF FClClOO氟托西泮氟托西泮氟托西泮氟托西泮HHOHOHHHClClOO奥沙西泮奥沙西泮奥沙西泮奥沙西泮CHCH3 3OHOHHHClClOO替马西泮替马西泮替马西泮替马西泮HHOHOHClClClClOO劳拉西泮劳拉西泮劳拉西泮劳拉西泮CHCH2 2CFCF3 3HHF FClClS S夸

25、西泮夸西泮夸西泮夸西泮在在在在1,21,21,21,2位上并合三氮唑环，可防止位上并合三氮唑环，可防止位上并合三氮唑环，可防止位上并合三氮唑环，可防止1,21,21,21,2位水解开环，位水解开环，位水解开环，位水解开环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强R R1 1R R2 2NamesNamesHHHH艾司唑仑艾司唑仑艾司唑仑艾司唑仑CHCH3 3HH阿普唑仑阿普唑仑阿普唑仑阿普唑仑CHCH3 3ClCl三唑仑三唑仑三唑仑三唑仑在在在在1,21,21,21,2位上并合咪唑环

26、，起效快，作用短，碱性较位上并合咪唑环，起效快，作用短，碱性较位上并合咪唑环，起效快，作用短，碱性较位上并合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强强强强咪达唑仑咪达唑仑 氯普唑仑氯普唑仑 在在在在4,54,5位上拼合四氢位上拼合四氢位上拼合四氢位上拼合四氢噁噁噁噁唑环，得生物前体药物唑环，得生物前体药物唑环，得生物前体药物唑环，得生物前体药物R R1 1R R2 2R R3 3R R4 4NamesNamesCHCH3 3HHClClHH噁噁噁噁唑仑唑仑唑仑唑仑HHF FBrBrHH卤卤卤卤噁噁噁噁唑仑唑仑唑仑唑仑HHClClClClHH氯氯氯氯噁噁噁噁唑仑唑仑唑仑唑仑CHCH3 3ClClClCl

27、HH美沙唑仑美沙唑仑美沙唑仑美沙唑仑HHF FClClCHCH2 2CHCH2 2OHOH氟他唑仑氟他唑仑氟他唑仑氟他唑仑R RNamesNamesC C2 2HH5 5依替唑仑依替唑仑依替唑仑依替唑仑BrBr溴替唑仑溴替唑仑溴替唑仑溴替唑仑以噻吩代替苯环，保留安定作用以噻吩代替苯环，保留安定作用苯并二氮杂卓类药物构效关系苯并二氮杂卓类药物构效关系A A环环环环n n7 7位引入吸电子取代基，活位引入吸电子取代基，活位引入吸电子取代基，活位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为性增强，顺序为性增强，顺序为性增强，顺序为NONO2 2 CFCF3 3 BrBr ClCln n在在在在6 6、8 8或

28、或或或9 9位引入这些取代位引入这些取代位引入这些取代位引入这些取代基则活性降低基则活性降低基则活性降低基则活性降低n n苯环被其他芳杂环如噻吩、苯环被其他芳杂环如噻吩、苯环被其他芳杂环如噻吩、苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，吡啶等取代，仍有较好活性，吡啶等取代，仍有较好活性，吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降。其他芳杂环活性下降。其他芳杂环活性下降。其他芳杂环活性下降。B B环（七元亚胺内酰氨环）环（七元亚胺内酰氨环）环（七元亚胺内酰氨环）环（七元亚胺内酰氨环）是活性必需结构是活性必需结构是活性必需结构是活性必需结构 1 1位位位位N N上可以引入甲基、二乙胺乙上

29、可以引入甲基、二乙胺乙上可以引入甲基、二乙胺乙上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等给电子基团，使基、环丙甲基等给电子基团，使基、环丙甲基等给电子基团，使基、环丙甲基等给电子基团，使活性增强。活性增强。活性增强。活性增强。2 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺位羰基氧以硫取代，或变为甲胺位羰基氧以硫取代，或变为甲胺位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降基，活性下降基，活性下降基，活性下降地西泮：安定地西泮：安定 3 3位引入羟基，活性稍下降，但毒性较小（如奥沙西位引入羟基，活性稍下降，但毒性较小（如奥沙西位引入羟基，活性稍下降，但毒性较小（如奥沙西位引入羟基，活性稍下降，但毒性较小（如奥沙西泮）

30、泮）泮）泮）4,5 4,5位双键饱和，活性下降位双键饱和，活性下降位双键饱和，活性下降位双键饱和，活性下降 5 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1,2 1,2位或位或位或位或4,54,5位并合杂环可提高活性位并合杂环可提高活性位并合杂环可提高活性位并合杂环可提高活性C C环环环环 是活性必需结构是活性必需结构是活性必需结构是活性必需结构 2 2位引入吸电子基，活性增位引入吸电子基，活性增位引入吸电子基，活性增位引入吸电子基，活性增强强强强 Cl Cl F F Br

31、Br NONO2 2 CFCF3 3 H H 其他取代基无论引入到其他取代基无论引入到其他取代基无论引入到其他取代基无论引入到22、33或或或或44位，均使活性降低位，均使活性降低位，均使活性降低位，均使活性降低理化通性理化通性n n空气中稳定，酸、碱中受热水解空气中稳定，酸、碱中受热水解空气中稳定，酸、碱中受热水解空气中稳定，酸、碱中受热水解代表药物代表药物地西泮地西泮化学名：化学名：7-7-氯氯-1,3-1,3-二氢二氢-1-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-2H-1,4-2H-1,4-苯并苯并二氮卓二氮卓-2-2-酮酮为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，为白

32、色或类白色的结晶性粉末，无臭，为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微苦。在空气中稳定，在丙酮、氯仿、味微苦。在空气中稳定，在丙酮、氯仿、味微苦。在空气中稳定，在丙酮、氯仿、味微苦。在空气中稳定，在丙酮、氯仿、乙醇中易溶解，在水中几乎不溶。乙醇中易溶解，在水中几乎不溶。乙醇中易溶解，在水中几乎不溶。乙醇中易溶解，在水中几乎不溶。结构特点：具有结构特点：具有1,4-苯并二氮杂卓母苯并二氮杂卓母核，核，1位甲基，位甲基，5位苯环，位苯环，7位具有吸位具有吸电子性的氯原子。电子性的氯原子。本品在酸或碱中加热水解，生成本品在酸或碱中加热水解，生成2-苯甲酰基苯甲酰基-4-氯苯胺、乙氯苯胺、乙醛酸和氨，前

33、者含有游离的芳伯氨基，经重氮化后与醛酸和氨，前者含有游离的芳伯氨基，经重氮化后与-萘萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物。酚偶合生成橙色的偶氮化合物。此反应用于鉴别。此反应用于鉴别。合成1.N甲基化反应，形成季铵盐；甲基化反应，形成季铵盐；2.还原反应，肟结构开环还原反应，肟结构开环后烯醇互变成酮式结构；后烯醇互变成酮式结构；3.N酰化反应；酰化反应；4.与乌洛托品与乌洛托品缩合成环。（乌洛托品是甲醛与缩合成环。（乌洛托品是甲醛与NH3的缩合物，反应时释的缩合物，反应时释放出放出NH3，与羰基缩合成环。在该反应条件下乌洛托品可，与羰基缩合成环。在该反应条件下乌洛托品可引起皮炎湿疹，并漫及全身产生奇痒感

34、。）引起皮炎湿疹，并漫及全身产生奇痒感。）代谢代谢代谢代谢N1N1N1N1去甲基，去甲基，去甲基，去甲基，C3C3C3C3羟基化，即得到代谢产物，仍有活性为奥羟基化，即得到代谢产物，仍有活性为奥羟基化，即得到代谢产物，仍有活性为奥羟基化，即得到代谢产物，仍有活性为奥沙西泮。沙西泮。沙西泮。沙西泮。口服后，在酸性胃液中口服后，在酸性胃液中口服后，在酸性胃液中口服后，在酸性胃液中4 4 4 4，5 5 5 5位水解开环；进入碱性肠道位水解开环；进入碱性肠道位水解开环；进入碱性肠道位水解开环；进入碱性肠道内又闭环成原药，所以内又闭环成原药，所以内又闭环成原药，所以内又闭环成原药，所以4 4 4 4，

35、5 5 5 5位的开环不影响口服生物利位的开环不影响口服生物利位的开环不影响口服生物利位的开环不影响口服生物利用度。用度。用度。用度。用途：与中枢苯并二氮杂卓受体结合，产生镇静、安定、催眠、肌用途：与中枢苯并二氮杂卓受体结合，产生镇静、安定、催眠、肌松和抗惊厥等作用，可用于神经官能症的治疗。松和抗惊厥等作用，可用于神经官能症的治疗。3、唑吡坦及其类似物、唑吡坦及其类似物（20世纪世纪90年代以后出现）年代以后出现）唑吡坦唑吡坦唑吡坦唑吡坦 Zolpidem Zolpidemuu第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药第一个上市的咪唑

36、并吡啶类镇静催眠药uu选择性地与苯二氮卓选择性地与苯二氮卓选择性地与苯二氮卓选择性地与苯二氮卓 1 1受体亚型结合，与受体亚型结合，与受体亚型结合，与受体亚型结合，与 2 2、3 3受体亚型受体亚型受体亚型受体亚型亲和力很差亲和力很差亲和力很差亲和力很差uu具有较强的镇静、催眠作用具有较强的镇静、催眠作用具有较强的镇静、催眠作用具有较强的镇静、催眠作用uu对呼吸系统无抑制作用对呼吸系统无抑制作用对呼吸系统无抑制作用对呼吸系统无抑制作用uu抗惊厥和肌肉松弛作用较弱抗惊厥和肌肉松弛作用较弱抗惊厥和肌肉松弛作用较弱抗惊厥和肌肉松弛作用较弱uu在正常治疗周期内，极少产生在正常治疗周期内，极少产生在正常

37、治疗周期内，极少产生在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性耐受性和身体依赖性耐受性和身体依赖性耐受性和身体依赖性代表药物：酒石酸唑吡坦代表药物：酒石酸唑吡坦化学名：化学名：2-(4-甲基苯基甲基苯基)-N,N,6-三甲基咪唑并三甲基咪唑并1,2-a吡啶吡啶-3-乙酰胺酒乙酰胺酒石酸盐石酸盐 结构特点：具有咪唑并吡啶母核结构特点：具有咪唑并吡啶母核是苯并二氮杂卓是苯并二氮杂卓1受体的完全激动剂，催眠作用强，少抗焦虑、肌松和受体的完全激动剂，催眠作用强，少抗焦虑、肌松和抗惊厥作用；使用剂量小，作用时间短；极少产生耐受性和成瘾性。在欧抗惊厥作用；使用剂量小，作用时间短；极少产生耐受性和成瘾性。

38、在欧美国家广泛使用。美国家广泛使用。固体状态对光和热均稳定固体状态对光和热均稳定水溶液在水溶液在pH 1.5-7.4pH 1.5-7.4稳定稳定口服吸收快口服吸收快在肝脏代谢在肝脏代谢代谢以代谢以氧化氧化为主为主癫痫是由于大脑局部癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的慢性、反复性和突发性电，并向周围扩散而出现的慢性、反复性和突发性大脑功能大脑功能性失调综合征性失调综合征。癫痫发作时脑电波闪电活动癫痫发作时脑电波闪电活动 第二节第二节 抗癫痫药物抗癫痫药物症状：不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍、症状：不同程度的

39、运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍、大发作大发作大发作大发作(全身全身全身全身-阵挛性发作阵挛性发作阵挛性发作阵挛性发作)小发作小发作小发作小发作(失神发作失神发作失神发作失神发作)精神运动性发作精神运动性发作精神运动性发作精神运动性发作局部性发作局部性发作局部性发作局部性发作癫痫持续状态癫痫持续状态癫痫持续状态癫痫持续状态癫痫病有三大特点：癫痫病有三大特点：癫痫病有三大特点：癫痫病有三大特点：具有突发性，暂时性和反复发作性。具有突发性，暂时性和反复发作性。具有突发性，暂时性和反复发作性。具有突发性，暂时性和反复发作性。癫痫发作癫痫发作全世界约全世界约5000万患者万患者药品市值药品市值50

40、亿美元亿美元即使应用药物，仍有即使应用药物，仍有2530%的患者难于控制的患者难于控制抗癫痫药物主要是预防和控制发作，治疗剂量应不产生催眠或其它中抗癫痫药物主要是预防和控制发作，治疗剂量应不产生催眠或其它中枢毒性。枢毒性。理想的抗癫痫药理想的抗癫痫药理想的抗癫痫药理想的抗癫痫药uu对各种类型的癫痫发作都高度有效。对各种类型的癫痫发作都高度有效。对各种类型的癫痫发作都高度有效。对各种类型的癫痫发作都高度有效。uu用药后起效快，持效长，不复发。用药后起效快，持效长，不复发。用药后起效快，持效长，不复发。用药后起效快，持效长，不复发。uu在治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作。在治疗剂量下可以完全控制癫

41、痫的发作。在治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作。在治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作。uu不产生镇静或其他中枢神经系统的毒副作用。不产生镇静或其他中枢神经系统的毒副作用。不产生镇静或其他中枢神经系统的毒副作用。不产生镇静或其他中枢神经系统的毒副作用。抗癫痫药的作用：抗癫痫药的作用：用于防止和控制癫痫的发作用于防止和控制癫痫的发作按化学结构分为：环内酰脲类按化学结构分为：环内酰脲类 二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类 其它类其它类一、环内酰脲结构的抗癫痫药物一、环内酰脲结构的抗癫痫药物巴比妥类药物也可归于此范围。其中苯巴比妥除具有镇静催眠作用巴比妥类药物也可归于此范围。其中苯巴比妥除具有镇静催眠作用外，还

42、具有抗惊厥作用。外，还具有抗惊厥作用。在此基础上开始了抗在此基础上开始了抗癫痫药物的研究。发癫痫药物的研究。发现具有下述结构通式现具有下述结构通式的化合物一般都有抗的化合物一般都有抗癫痫作用。癫痫作用。药药物物类类型型X代表代表药药物物取代基取代基巴比妥巴比妥类类-CONH-苯巴比妥苯巴比妥R1=C2H5R2=C6H5R3=H乙内乙内酰脲类酰脲类-NH-苯妥英苯妥英R1=R2=C6H5R3=H恶唑烷酮类恶唑烷酮类-O-三甲双三甲双酮酮R1=R2=R3=CH3丁二丁二酰亚酰亚胺胺类类-CH2-乙琥胺乙琥胺R1=CH3R2=C2H5R3=H苯妥因（钠）大伦丁钠：苯妥因（钠）大伦丁钠：5,5-二苯基

43、乙内酰脲钠二苯基乙内酰脲钠白色结晶性粉末，无臭，味苦，微有吸湿性，溶于水和白色结晶性粉末，无臭，味苦，微有吸湿性，溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。结构特点：具有乙内酰脲母核，结构特点：具有乙内酰脲母核，5位为双苯环取代。位为双苯环取代。游离体游离体苯妥英苯妥英可烯醇互变，显弱酸性，其钠盐苯妥英钠可烯醇互变，显弱酸性，其钠盐苯妥英钠显碱性，露置于空气中会吸收二氧化碳析出苯妥英，呈显碱性，露置于空气中会吸收二氧化碳析出苯妥英，呈现浑浊。现浑浊。（应密闭保存，水溶液应在使用时新鲜配制。）（应密闭保存，水溶液应在使用时新鲜配制。）碱性条件下受热能开环水解释放出氨气。碱性

44、条件下受热能开环水解释放出氨气。n n乙内酰脲类乙内酰脲类乙内酰脲类乙内酰脲类鉴别方法：鉴别方法：苯妥英钠苯妥英钠水溶液与硝酸银或二氯化汞试液反应均生成白色沉淀，水溶液与硝酸银或二氯化汞试液反应均生成白色沉淀，但不溶于氨试液中（依此与巴比妥类药物相区别）。但不溶于氨试液中（依此与巴比妥类药物相区别）。苯妥英钠苯妥英钠与吡啶硫酸铜试液显蓝色。与吡啶硫酸铜试液显蓝色。19381938年上市年上市临床上主要用于治疗癫痫大发作，精神运动型发作临床上主要用于治疗癫痫大发作，精神运动型发作催眠作用微弱催眠作用微弱抗外周神经痛，抗心律失常抗外周神经痛，抗心律失常生效慢，用于维持和预防发作生效慢，用于维持和预

45、防发作消化系统、神经系统、造血系统毒性消化系统、神经系统、造血系统毒性n n噁唑烷酮类噁唑烷酮类噁唑烷酮类噁唑烷酮类三甲双酮三甲双酮 甲乙双酮甲乙双酮 19461946年年 1949 1949年年曾广泛用于治疗曾广泛用于治疗失神性小发作，对失神性小发作，对大发作无效大发作无效但对造血系统毒性大，现已少用但对造血系统毒性大，现已少用n n丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类苯琥胺苯琥胺 甲琥胺甲琥胺1953年年 1957年年乙琥胺乙琥胺 1960年年小发作首选小发作首选毒性小毒性小卡马西平卡马西平又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪又名酰胺咪嗪、卡巴咪嗪二、二苯并氮杂卓结构的抗癫痫药物：二、二苯并

46、氮杂卓结构的抗癫痫药物：稳定性稳定性稳定性稳定性n n在干燥状态及室温下较稳定在干燥状态及室温下较稳定在干燥状态及室温下较稳定在干燥状态及室温下较稳定n n片剂在潮湿环境中保存时，药效降片剂在潮湿环境中保存时，药效降片剂在潮湿环境中保存时，药效降片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的至原来的至原来的至原来的1/31/3，可能是由于生成二水，可能是由于生成二水，可能是由于生成二水，可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收合物使片剂硬化，导致溶解和吸收合物使片剂硬化，导致溶解和吸收合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致差所致差所致差所致光照长时间光照后，固体表面由白色变橙色光照长时间光照后，

47、固体表面由白色变橙色化学名化学名:5H-二苯并二苯并 b,f 氮杂卓氮杂卓-5-甲酰胺甲酰胺5H-dibenzb,fazepine-5-carboxamide结构特点结构特点结构特点结构特点:酰胺结构、酰胺结构、酰胺结构、酰胺结构、脲脲脲脲结构结构结构结构,共轭体系共轭体系共轭体系共轭体系代谢特点u水溶性差、口服吸收较慢且不规律水溶性差、口服吸收较慢且不规律u在肝脏中代谢在肝脏中代谢u能诱导肝药酶的产生能诱导肝药酶的产生临床上用于治疗癫痫大发作和中和性局灶性发作临床上用于治疗癫痫大发作和中和性局灶性发作max(EtOH)=235，285nm用于定性定量分析用于定性定量分析卤加比卤加比易水解，易

48、水解，pH 67时最稳定时最稳定对癫痫、痉挛状态和运动失调对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗作用均有良好的治疗作用在体内代谢成在体内代谢成-氨基丁酰胺氨基丁酰胺载体载体活性部分活性部分三、其他结构的抗癫痫药物三、其他结构的抗癫痫药物n n精神失常是由多种原因引精神失常是由多种原因引精神失常是由多种原因引精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类起的精神活动障碍的一类起的精神活动障碍的一类起的精神活动障碍的一类疾病。主要有精神分裂症、疾病。主要有精神分裂症、疾病。主要有精神分裂症、疾病。主要有精神分裂症、躁狂症、抑郁症、焦虑症躁狂症、抑郁症、焦虑症躁狂症、抑郁症、焦虑症躁狂症、抑郁症、焦

49、虑症等。等。等。等。第三节第三节 抗精神失常药抗精神失常药病因：病因：u精神分裂症可能与患者脑内多巴精神分裂症可能与患者脑内多巴胺过多有关。胺过多有关。u抑郁症可能与患者脑内去甲肾上抑郁症可能与患者脑内去甲肾上腺素和腺素和5-5-羟色胺浓度降低有关。羟色胺浓度降低有关。药物特点药物特点n n具有不同程度的具有不同程度的具有不同程度的具有不同程度的镇静镇静镇静镇静作用作用作用作用 n n抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，而不是通过镇抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，而不是通过镇抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，而不是通过镇抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，而不是通过镇静作用静作用

50、静作用静作用n n长期应用一般不产生成瘾性长期应用一般不产生成瘾性长期应用一般不产生成瘾性长期应用一般不产生成瘾性抗精神失常药按其主要适应症可分为抗精神失常药按其主要适应症可分为抗精神失常药按其主要适应症可分为抗精神失常药按其主要适应症可分为抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗躁狂药抗躁狂药抗躁狂药抗躁狂药抗焦虑药抗焦虑药抗焦虑药抗焦虑药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药三环类：三环类：吩噻嗪类吩噻嗪类噻吨类噻吨类二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗精神病药：三环类三环类 丁酰苯类丁酰苯类吩噻嗪类药物是一类重要的吩噻嗪类药物是一类重要的三环类三环类抗精神病药，最早用